ЕХОКАРДІОГРАФІЧНІ ОЗНАКИ ПОРУШЕННЯ ГЕОМЕТРІЇ МІОКАРДА ТА ЕКСПРЕСІЯ ДЕЯКИХ ГУМОРАЛЬНИХ ІМУННИХ ФАКТОРІВ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ
Резюме. (РА) і 32 практично здорових осіб контрольної групи виявлено особливості змін ехографіч-них показників структури та функції міокарда лівого шлуночка і порушень серцевого ритму при РА. Встановлено взаємозв'язок між формуванням характерної для хворих на РА ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка і підвищенням у крові концентрації кріоглобулінів і титрів антитіл до кардіоліпіну і білка теплового шоку, асоційованого з бактеріальним ендотоксином, а також продемонстрована можливість зниження продукції цих імунних факторів при включенні до комплексу терапії хворих на РА гідроксихлорохіну в добовій дозі 400 мг.
В последние годы внимание ревматологов привлечено к проблеме поражения сердечнососудистой системы при ревматоидном артрите (РА), что обусловлено превалированием в структуре смертности больных РА причин, связанных с нежелательными кардиоваскулярными событиями, а также сниженной продолжительностью жизни больных РА, которая в среднем оценивается на 10-15 лет ниже ожидаемой (Boers M. et al., 2004; Krishnan E. et al., 2004). Среди основных процессов, лежащих в основе поражения сердечно-сосудистой системы при РА, рассматриваются ускорение ате-росклеротического процесса и прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) в условиях значительно выраженного системного воспалительного процесса (Del Rincon I.D. et al., 2001; Nicola P.J. et al., 2005).
Поражение миокарда развивается у многих больных РА, иногда сопровождается минимально и умеренно выраженными повреждениями клапанного аппарата, протекает латентно на фоне сниженной физической активности пациентов, маскируется клинически более явными проявлениями суставного процесса и обычно клинически манифестируется в позднем периоде заболевания в виде явлений застойной сердечной недостаточности и нарушений ритма. Как отмечают некоторые исследователи, этот процесс слабо контролируется небиологическими базисными препаратами, а при применении блокаторов факторов некроза опухоли-альфа существует определенный риск обострения симптомов хронической сердечной недостаточности
(ХСН) (Wolfe F., Michaud K., 2004; Nicola P.J. et al., 2005; Jacobsson L.T. et al., 2007). В настоящее время не идентифицированы патогенетические иммунные механизмы поражения миокарда при РА, также остается неясным вопрос о возможности прогноза и предупреждения развития ХСН у больных РА.
В настоящей работе проведена оценка ранних проявлений структурно-функциональных нарушений миокарда у больных РА в сопоставлении с выраженностью экспрессии некоторых гуморальных иммунных факторов, обладающих определенным тропизмом к миокарду, в частности криоглобули-нов (КГ), антикардиолипиновых антител (анти-КЛ) и антител к белкам теплового шока.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В основу работы положены результаты обследования 129 больных с диагнозом РА, установленным согласно классификационных критериев Американской коллегии ревматологов (Arnett F.C. et al., 1987) и 32 практически здоровых лиц, которые не имели какой-либо клинически значимой патологии опорно-двигательного аппарата, острых и хронических органических заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, органов дыхания и были сопоставимы по полу и возрасту с наблюдаемыми больными РА. Среди наблюдаемых больных РА женщины составляли 89,2%, мужчины — 10,8%. В исследование были включены пациенты в возрасте от 19 до 70 лет (средний возраст — 46,28 года). По длительности заболевания все обследованные разделились на три группы: с продолжительностью заболевания от 6 мес до 5 лет — 42 (32,6%), с длительностью заболевания от 5 лет до 10 лет — 42 (32,6%), с длительностью заболевания более 10 лет — 45 (34,9%) пациентов. Все больные принимали стандартизированную терапию РА, включавшую метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг/нед в комбинации с фолиевой кислотой в еженедельной дозе от 5 до 20 мг (на протяжении 4 дней в неделю, кроме дней приема метотрексата), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) по мере потребности в средних и низких суточных дозировках, часть больных принимали перораль-ные глюкокортикоиды (ГК) в дозах от 2,5 до 10 мг в сутки (в пересчете на преднизолон). Активность воспалительного процесса у наблюдаемых пациентов соответствовала низкой и средней степени активности (индекс DAS28 не превышал 4). У большинства (71,3%) больных отмечали I степень активности, клинико-лабораторные показатели остальных (28,7%) участников исследования укладывались в рамки II степени активности воспалительного процесса. Большинство (80,6%) больных имели позитивный РФ и лишь у 19,4% наблюдался серонега-тивный вариант РА. Системные проявления РА отмечались у 63 (48,8%) пациентов в виде синдрома Рейно (36,4%), анемии (34,9%), миопатии (24,8%), лимфоаденопатии (18,6%), ревматоидных узелков (11,6%), нейропатии, включая туннельные синдромы (9,3%), перикардит (6,2%), синдром Шегрена (1,6%). Следует отметить, что перикардит, выявленный у 8 больных, являлся исключительно инструментальной находкой при проведении эхоКГ и не имел клинической симптоматики.
В исследование не включались пациенты, имеющие следующие состояния (заболевания): системные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты, онкологические и лимфо-пролиферативные процессы, сахарный диабет I и II типа (за исключением нарушенной толерантности к глюкозе при нормальной глюкозе крови натощак), высокую степень активности воспалительного процесса и активные системные проявления, требующие назначения или повышения доз ГК или изменения базисной терапии РА, тяжелые сопутствующие заболевания с клинически значимой функциональной недостаточностью внутренних органов, ХСН II функционального класса и более по NYHA, клинически манифестную ишемиче-скую болезнь сердца, постоянный эктопический (несинусовый) ритм сердца по данным электрокардиограммы (ЭКГ), неконтролируемую артериальную гипертензию (АГ) и гемодинамически значимые пороки сердца.
Кроме общепринятого клинического и лабораторного исследований, у всех больных проводили эхокардиографию (эхоКГ) и холтеровское мо-ниторирование электрокардиографии (ХМЭКГ) и артериального давления (АД). Также определяли концентрации КГ в сыворотке крови по методике A.E. Kalavidourius и R.L. Jonson в модификации Н.А. Константиновой (Kalovidouris A.E., Johnson R.L., 1978; Константинова Н.А., 1998), концентрации IgG- и IgM-анти-КЛ и IgG-, IgM- и IgA-антител к относящемуся к семейству белков теплового шока hsp60 эндотоксин-ассоциированному протеину клеточной стенки E.coli (анти-ЭП) имму-ноферментным методом (Khalili A., Cooper R.C., 1991; Гордиенко А.И., 2000).
В исследовании применяли методы вариационной статистики, корреляционного анализа, для оценки достоверности различий между сравниваемыми средними значениями величин применяли непараметрический критерий х.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При проведении эхоКГ у 70,2% больных РА выявлены различные структурные патологические изменения, среди которых наиболее часто наблюдались: гемодинамически незначимые повреждения клапанного аппарата (в 45,7% случаев) в виде уплотнения, фиброза, пролапса створок митрального и аортального клапанов с явлениями подклапан-ной регургитации; дополнительные хорды в левом желудочке (11,6%); субклинический перикардит в виде накопления свободной жидкости в полости перикарда (7,8%); уплотнение стенок восходящей части аорты (20,2%) и легочная гипертензия (2,3%). Как следует из данных, представленных в табл. 1. у больных РА по сравнению с контрольной группой определялось (p
Среди наблюдавшихся больных РА ГЛЖ была диагностирована у 64,3% пациентов. При этом определялись следующие типы нарушения геометрии миокарда: эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (ЭГЛЖ) — у 47 (36,4%), концентрическая гипертрофия левого желудочка (КГЛЖ) — у 29 (22,5%), концентрическое ремоделирование левого желудочка (КРЛЖ) — у 4 (3,1%) пациентов.
Учитывая то, что среди наблюдавшихся больных РА у достаточно большей части пациентов отмечали повышение АД, было проведено изучение частоты типов нарушения геометрии миокарда левого желудочка в двух когортах пациентов: у 41 больного РА без сопутствующей АГ и 33 больных РА — с сопутствующей АГ. У больных РА без сопутствующей АГ в 58,5% случаев наблюдалась нормальная геометрия миокарда, частота ГЛЖ составила 41,5%, среди которой преобладал вариант ЭГЛЖ (у 34,2% больных), а КГЛЖ и КРЛЖ определялись в небольшом количестве случаев (4,9 и 2,4% соответственно). У 81,8% больных РА с сопутствующей АГ наблюдалась ГЛЖ. В этой категории пациентов чаще отмечалась КГЛЖ (54,55%), а ЭГЛЖ — у 24,2% пациентов. Полученные данные указывают на то, что
эксцентрический тип ГЛЖ, который наблюдался примерно у !! больных РА в сочетании с АГ и У — без сопутствующей АГ, является наиболее характерным для РА по сравнению с другими типами нарушения геометрии левого желудочка и, вероятно, связан с активным иммуновоспалительным процессом, не завися от наличия или отсутствия АГ.
При проведении анализа изменений эхоКГ-показателей в зависимости от длительности РА установлено (табл. 2), что признаки ЭГЛЖ у больных РА во все периоды заболевания выявлялись достоверно чаще по сравнению с контрольной группой. Частота этого вида ГЛЖ была примерно одинаковой как в ранних, так и в поздних стадиях заболевания, в то время как распространенность концентрических типов ремоделирования миокарда левого желудочка росла по мере увеличения длительности заболевания.
Развитие ГЛЖ как по эксцентрическому, так и по концентрическому типу сопровождалось у больных РА достоверным повышением частоты выявления большинства видов нарушения сердечного ритма и проводимости при проведении ХМЭКГ (табл. 3). В то же время при ЭГЛЖ достоверно чаще наблюдались ранние желудочковые экстрасистолы (43,5% против 20,7% при КГЛЖ; рР-0 (43,5% против 20,7% при КГЛЖ; р
При изучении содержания в крови изучаемых гуморальных факторов иммунитета у больных РА установлено повышение концентрации КГ в сыворотке крови (98,78±5,81 мкг/мл против 48,72±2,09 в контрольной группе; р
При определении зависимости между степенью изменений гуморальных факторов иммунитета и морфофункциональными показателями миокарда у больных РА были применены два подхода: изучение корреляционной связи между изменением отдельных показателей с помощью многофакторного регрессионного анализа и сравнение иммунных показателей среди групп пациентов с различными типами нарушения геометрии левого желудочка.
При проведении многофакторного анализа корреляционные связи с абсолютными значениями силы г>5 выявлены между величиной ОТС и уровнем КГ (г=0,718854; р=0,003767); величиной ЕА и сывороточными концентрациями !дй-анти-ЭП (г=-0,6575; р=0,011), !дМ- анти-КЛ (г=-0,5786; р=0,030) и КГ (г=-0,5544; р=0,040); удлинением периода изоволюмической релаксации и сывороточным уровнем КГ (г=0,68579; р=0,006778); удлинением времени раннедиастолического потока и концентрацией КГ (г=0,6644; р=0,010); концентрацией !дМ- анти-КЛ и суправентрикулярной одиночной экстрасистолией (ЭС, г=0,50; р=0,000456), ранними желудочковыми ЭС (г=0,525240; р=0,000178) и удлинением интервала Р-0 (г=0,519647; р=0,030353);
Таблица 1
ЭхоКГ-показатели у больных РА
| Показатель | Больные РА(n=129) | Контрольная группа n=32) |
| Конечно-диастолический размер левого желудочка, см | 4,92±0,03 | 4,82±0,06 |
| Конечно-диастолический объем левого желудочка, см | 114±1,84* | 109,21±3,08* |
| Конечно-систолический размер левого желудочка, мл | 3,24±0,04* | 3,09±0,07* |
| Конечно-систолический объем левого желудочка, мл | 43,03±1,11* | 38,45±2,0* |
| Ударный объем, мл | 71,72±1,10 | 70,75±2,00 |
| Толщина задней стенки левого желудочка, см | 0,98±0,01** | 0,87±0,02** |
| Толщина межжелудочковой перегородки, см | 1,01±0,01** | 0,88±0,02** |
| Масса миокарда левого желудочка, г | 209,30±4,82** | 167,55±7,14** |
| ИММ ЛЖ | 119,94±2,50** | 94,41±3,40** |
| ОТС ЛЖ | 0,41±0,01** | 0,36±0,01** |
| Фракция выброса,% | 63,64±0,53* | 66,56±0,78* |
| Диаметр аорты, см | 3,07±0,03* | 2,93±0,04* |
| Диаметр левого предсердия, см | 3,70±0,03* | 3,55±0,03* |
| Диаметр правого желудочка, см | 2,27±0,03** | 2,03±0,05** |
| Пиковая скорость трансмитрального потока Е, м/с | 0,74±0,01** | 0,83±0,01** |
| Пиковая скорость трансмитрального потока А, м/с | 0,72±0,01** | 0,57±0,01** |
| Е/А | 1,06±0,03** | 1,45±0,01** |
| Время изоволюмического расслабления, мс | 91,16±1,91** | 77,86±0,87** |
| Время замедления пика Е, мс | 165,03±2,08** | 144,42±1,05** |
Достоверность различий в значении показателя между группами: *p<0,05 и **p<0,01.
Частота различных типов геометрии миокарда у больных РА с различной длительностью заболевания
Таблица 2
| Тип нарушения геометрии | Больные с длительностью РА | Больные с длительностью РА 5-10 лет (п=42) | Больные с длительностью РА >10 лет (п=45) | Контрольная группа (п=32) |
| ЭГЛЖ,% | 38,1* | 40,5* | 33,2* | 12,5 |
| КГЛЖ,% | 9,5* | 19,1* | 37,8** | 0,0 |
| КРЛЖ,% | 0,0 | 1,8 | 6,7* | 0,0 |
| Нормальная геометрия,% | 52,4 | 38,1* | 24,4* | 87,5 |
Достоверность различий в значении показателя в группе по сравнению с контрольной группой: *р
Таблица 3
Нарушения сердечного ритма и проводимости у больных РА
| Вид аритмии | Больные с нормальной геометрией миокарда левого желудочка (п=50) | Больные с КГЛЖ (п=29) | Больные с ЭГЛЖ (п=46) | Контрольная группа (п=32) |
| Суправентрикулярная экстрасистолия (ЭС-единичная), % | 54,0 | 69,0 | 89,1 | 56,3 |
| Суправентрикулярная ЭС (частая — 100-1000/24 ч) | 12,0* | 20,7* | 30,4**” | 6,3 |
| Наджелудочковая тахиаритмия, % | 0,0 | 3,5 | 6,5*” | 0,0 |
| Желудочковая ЭС (единичная), % | 62,0* | 82,8* | 91,3* | 25,0 |
| Желудочковая ЭС (частая — свыше 30/ч), % | 4,0 | 17,2*” | 17,4*” | 0,0 |
| Желудочковая ЭС — бигеминия, % | 4,0 | 10,3*” | 8,7*” | 0,0 |
| Желудочковая ЭС — тригеминия, % | 0,0 | 13,8*” | 10,9*” | 0,0 |
| Политропная желудочковая ЭС,% | 0,0 | 6,9″ | 2,2 | 3,1 |
| Групповая желудочковая ЭС, % | 0,0 | 17,3**”” | 17,4**”” | 0,0 |
| Парная желудочковая ЭС, % | 6,0* | 20,7**” | 21,7**” | 0,0 |
| Желудочковая ЭС типа П оп Т, % | 6,0* | 20,7**” | 43,5**”” | 0,0 |
| Пароксизм желудочковой тахикардии, % | 0,0 | 6,9*” | 2,2 | 0,0 |
| Блокада правой ножки пучка Гиса, % | 0,0 | 0,0 | 4,4 | 0,0 |
| Блокада левой ножки передней ветви пучка Гиса, % | 2,0 | 0,0 | 4,4 | 0,0 |
| ДУ-блокада ІР степени,% | 2,0 | 3,5 | 8,7*” | 0,0 |
Достоверность различий в значении показателя в группе по сравнению с контрольной: *р
шению систолической и диастолической функций миокарда.
концентрацией !дй- анти-КЛ и ранними желудочковыми ЭС (г=0,607806; р=0,00007); уровнем КГ и ранними желудочковыми ЭС (г=0,778046; р=0,000). Затем был проведен сравнительный анализ сывороточных концентраций изучаемых гуморальных иммунных факторов у больных с ЭГЛЖ, КГЛЖ и нормальной геометрией миокарда левого желудочка, который показал, что в наибольшей степени уровень продукции большинства гуморальных факторов иммунитета был повышен у больных РА с ЭГЛЖ (табл. 4). У больных РА с ЭГЛЖ было достоверно (р
Таким образом, при РА повышение сывороточных уровней целого ряда гуморальных иммунных факторов (антикардиолипиновых антител, крио-глобулинов, антител к белкам теплового шока) ассоциируется с развитием ЭГЛЖ, которая не зависит от сопутствующей АГ и связана с иммуно-воспалительным процессом и сопровождается патологическими изменениями целого ряда эхоКГ-морфофункциональных показателей и нарушений ритма, что свидетельствует о патогенетической роли этих гуморальных факторов в формировании ревматоидной кардиопатии, прогрессировании дезадаптивного типа нарушения геометрии сердца с тенденцией к расширению его камер и нару-
С целью изучения возможности коррекции продукции указанных гуморальных иммунных факторов было проведено изучение влияния гидроксихлоро-хина (ГХ) на показатели гуморального иммунитета и динамику морфофункциональных показателей миокарда у больных РА. Для этого из числа обследованных нами была отобрана группа больных, состоящая из 42 пациентов, имеющих высокие титры анти-КЛ и КГ, а также признаки ЭГЛЖ, которые были разделены на две группы. В лечение 1-й группы больных (23 пациента) был включен ГХ в суточной дозе 400 мг при сохранении неизменной схемы применения метотрексата, фолиевой кислоты, НПВП и ГК в низких дозах. Результаты лечения 1-й группы больных сравнивались со 2-й группой, состоявшей из 19 пациентов, которые не имели достоверных различий в уровне изучаемых гуморальных факторов иммунитета, СРБ, РФ, а также были сопоставимы по основным морфофункциональным показателям миокарда. Всем больным РА спустя 12 мес наблюдения повторно проводили исследование РФ, СРБ, КГ, анти-КЛ и анти-АП, эхоКГ и ХМЭКГ.
Как видно из данных, представленных в табл. 5, в результате применения ГХ у больных 1-й группы отмечалось статистически достоверное (р
Применение ГХ в комбинации с метотрек-сатом у пациентов 1-й клинической группы не привело к значимой достоверной динамике структурно-функциональных величин миокарда, за исключением некоторых положительных изменений параметров диастолической функции миокарда: увеличение скорости ранне-диастолического наполнения левого желудочка — 0,84±0,02 м/с (по сравнению с 0,80±0,02 м/с до лечения; р
Таблица 4
Зависимость сывороточных концентраций гуморальных факторов иммунитета у больных с различными типами нарушения геометрии миокарда левого желудочка
| Иммунные показатели | Больные с ЭГЛЖ (п=46) | Больные с КГЛЖ (п=29) | Больные с нормальной геометрией миокарда левого желудочка (п=50) | Контрольная группа (п=32) |
| ІдМ-анти-КЛ, ЕД/мл | 7,05±0,81**”# | 5,19±0,57** | 4,89±0,68* | 2,17±0,19 |
| 1дЭ-анти-КЛ, ЕД/мл | 7,34±1,19**”* | 5,3±0,59** | 5,21±0,59* | 2,44±0,22 |
| КГ, мкг/мл | 111,63±9,86*” | 101,26±12,29* | 84,74±8,98* | 48,72±2,09 |
| 1дД-анти-ЭП, ед. опт. пл. | 0,286±0,022 | 0,295±0,023 | 0,284±0,022 | 0,235±0,026 |
| 1дМ-анти-ЭП, ед. опт. пл. | 0,320±0,031*”* | 0,251±0,03* | 0,284±0,024* | 0,215±0,02 |
| 1дЭ-анти-ЭП, ед. опт. пл. | 0,710±0,055** | 0,592±0,056** | 0,677±0,055* | 0,364±0,031 |
| РФ, ЕД/мл | 138,4±28,9** | 94,5±22,5** | 94,2±15,1** | 9,0±0,7 |
| СРБ, мг/л | 32,3±4,2** | 28,5± 2,8** | 28,1±3,3** | 3,8±0,5 |
Табица 5
Динамика содержания гуморальных иммунных факторов в течение 12-месячной терапии ГХ больных РА
| Иммунный показатель | 1-я группа (n=23) | 2-я группа (n=19) | ||
| До лечения ГХ | После лечения ГХ | В начале наблюдения | Через 12 мес | |
| IgM-анти-КЛ, ЕД/мл | 8,5±1,3 | 6,4±0,8* | 5,8±0,9 | 7,6±0,5** |
| IgG-анти-КЛ, ЕД/мл. | 9,8±2,2 | 7,7±1,2 | 5,2±0,8 | 6,3±0,9 |
| КГ, мкг/мл. 113,4±13,5 | 79,4±8,7* | 113,5±15,7 | 98,4±8,4 | |
| IgA-анти-ЭП, ед. опт. пл. | 0,31±0,01 | 0,24±0,02* | 0,24±0,03 | 0,31±0,02** |
| IgM-анти-ЭП, ед. опт. пл. | ,37±0,04 | 0,34±0,03 | 0,26±0,04 | 0,24±0,03 |
| IgG-анти-ЭП, ед. опт. пл. | 0,67±0,05 | 0,60±0,04* | 0,79±0,10 | 0,68±0,06 |
| РФ, ЕД/мл | 114,1±254,0 | 108,1±18,9 | 82,5±17,3 | 76,1±13,7 |
| СРБ, мг/л | 35,1±7,2 | 30,3±3,8 | 29,5±4,1 | 28,0±4,7 |
Полученные данные демонстрируют возможность коррекции выявленных нарушений гуморального звена иммунной системы у больных РА. Добавление ГХ к базисной терапии метотрексатом способствовало снижению продукции изучаемых гуморальных иммунных факторов и сопровождалось замедлением эхоКГ-оцениваемых признаков прогрессирования ЭГЛЖ.
ВЫВОДЫ
Системные проявления РА в настоящее время рассматриваются как патогенетически гетерогенные синдромы, течение и прогноз которых не всег-
да зависит от степени остроты воспалительного процесса в суставах (Коваленко В.Н. и соавт., 2001). В самом деле, если развитие ревматоидного полиартрита связывается с преимущественной активацией Т-клеточно-макрофагального звена иммунитета, то круг иммунопатогологических механизмов при системных проявлениях РА гораздо шире (Оогпвг Т., 2006; ТоИ М.1_., Мювввс Р., 2007). В настоящем исследовании продемонстрировано, что ассоциированное с РА поражение миокарда сопровождается более выраженной активацией отдельных компонентов В-клеточного звена. Характерный для всех временных периодов РА и не зависящий от факта наличия сопутствующей АГ, эксцентрический тип ГЛЖ ассоциируется с повышенной экспрессией некоторых потенциально агрессивных для сосудистой стенки и миокарда аутоиммунных агентов: КГ, анти-КЛ и антител к белку теплового шока Ивр60. Между тем, как оказалось, корреляционная связь между эхоКГ-показателями, характеризующими состояние миокарда левого желудочка, и такими общепринятыми маркерами ревматоидного воспаления и сосудистого риска, как РФ и СРБ, не является статистически значимой.
Другой стороной проблемы поражения сердца при РА является отсутствие патогенетически обоснованных подходов к лечению ревматоидной кардиопатии и профилактики формирования ХСН, связанных с воздействием на лежащий в ее основе иммуновоспалительный процесс. В этой связи определенный интерес представляют данные настоящего исследования, в котором применение ГХ в течение 12 мес привело к ограничению продукции КГ, антикардиолипиновых антител и антител к белку теплового шока. Подобное воздействие на гуморальный иммунитет сопровождалось тенденцией к замедлению прогрессирования ЭГЛЖ у больных РА, что требует подтверждения в дальнейших более масштабных исследованиях.
ЛИТЕРАТУРА
Гордиенко А.И., Белоглазов В.А., Гордиенко А.И. (2000) Микротурбидиметрический метод определения IgG, IgM, IgA человека. !мунолопя та алергологія, 1: 12-15.
Коваленко В.Н., Шуба Н.М., Шолохова Л.Б., Бортке-вич О.П. (2001) Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение. МОРИОН, йіев, 272 с.
Константинова Н.А. (1999). Kриoглoбулины и патология. Медицина, Москва, 176 с.
Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. (1998) The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 31: 315-324.
Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. (2004) Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis: targeting cardiovascular comorbidity. Arthritis Rheum., 50: 1734-1739.
Del Rincon I.D., Williams K., Stern M.P. et al. (2001) High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum., 44:2737-2745.
Dorner T. (2006) Crossroads of B cell activation in autoimmunity: rationale of targeting B cells. J. Rheumatol. Suppl., 77: 3-11.
Jacobsson L.T. et al. (2007) Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis.,66: 670-675.
Kalovidouris A.E., Johnson R.L. (1978) Rapid cryoglobulin screening an aid to the clinician. Ann. Rheum. Dis., 37 (5): 444-448.
Khalili A., Cooper R.C. (1991) A study of immune responses to Myelin and Cardiolipin in patients with Systemic Lupus Erythemato-sus. Clin. Exp. Immunol., 85: 365-372.
Krishnan E., Lingala V.B., Singh G. (2004) Declines in mortality from acute myocardial infarction in successive incidence and birth cohorts of patients with rheumatoid arthritis. Circulation., 110: 1774-1779.
Nicola P.J., Maradit-Kremers H., Roger V.L. et al. (2005) The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a population-based study over 46 years. Arthritis Rheum., 52: 412-420.
Toh M.L., Miossec P. (2007) The role of T cells in rheumatoid arthritis: new subsets and new targets. Curr. Opin. Rheumatol., 19: 284-288.
Wolfe F., Michaud K. (2004) Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy. Am. J. Med.
Leave a comment