Клінічний випадок моногенного системного червоного вовчака, зумовленого патогенними мутаціями у гені DNASE1L3

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.21036
УДК 616.572-03-053.2

Системний червоний вовчак (СЧВ) — це мульти­системне аутоімунне захворювання, при якому зазвичай уражуються шкіра, опорно-рухова система, нирки та інші органи. Це захворювання розвивається внаслідок складного етіопатогенезу, коли фактори навколишнього середовища та генетична схильність відіграють важливу роль і спричиняють втрату імунологічної толерантності до власних антигенів, а також запускають імунологічну відповідь з ураженням тканин власного організму [4, 9]. На сьогодні описані асоціації СЧВ зі 100 генами, тоді як лише понад 30 генів були описані як причина розвитку моногенного вовчака [9]. Моногенний СЧВ, спричинений мутаціями в одному гені, зазвичай виникає у дітей віком до 5 років та характеризується раннім початком з клінічною картиною, подібною до СЧВ.

Найвідоміший моногенний вовчак спричинений спадковими ранніми дефіцитами комплементу та інтерферонопатіями I типу. Дефіцит позаклітинних ДНКаз (зокрема DNASE1 та DNASE1L3) призводить до накопичення позаклітинних нуклеїнових кислот. Надалі їх розпізнають Toll-подібні рецептори, що стимулює вироблення інтерферонів I типу, а також спричиняє утворення аутоантитіл та ураження тканин імунними комплексами [3, 6, 9]. Дефіцит DNASE1L3 викликає рідкісне захворювання. На сьогодні у світі зареєстровано лише кілька таких випадків [2, 6, 8, 9]. Ми переконані, що обмін досвідом щодо рідкісних захворювань покращить обізнаність спільноти та, як наслідок, оптимізує їхню діагностику й лікування.

Мета: представити клінічний випадок рідкісної моногенної форми СЧВ, зумовленої патогенним варіантом у гені DNASE1L3, що імітує класичний СЧВ, з метою покращення ранньої діагностики моногенних форм захворювання.

Тому представляємо історію дівчинки з мута­цією у гені DNASE1L3, у якої діагностовано цей рідкісний варіант моногенного вовчака.

Клінічний випадок

Перші прояви хвороби з’явилися у пацієнтки у віці 3 років та 5 міс. Це були генералізований несверблячий макулопапулярний висип у вигляді кропив’янки та біль у суглобах (рис. 1).

Рис. 1. Генералізована кропив’янка на шкірі пацієнтки

Через 2 міс після появи перших симптомів приєдналася фебрильна лихоманка. Дитина була госпіталізована у стаціонар однієї з обласних лікарень з лихоманкою, кропив’янкою та болем у суглобах. В обстеженнях виявлено підвищені рівні швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) до 89 мм/год і С-реактивного білка (СРБ) (15 мг/дл), анемію (до 99 г/л), аланінамінотрасферази (АлАТ) (153 МО/л) і аспартатамінотрансферази (АсАТ) (196 МО/л), антинуклеарні антитіла (АНА) були відсутні, антитіла до двоспіральної ДНК не виявлялися, антитіла міозинового профілю знаходилися у межах норми, антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (АНЦА) були відсутні, феритин становив 59 нг/мл, маркери вірусних гепатитів А, В, С були відсутні. Через 4 міс після появи перших симптомів виникла протеїнурія з добовим рівнем білка у сечі 1 г/л. Дитині було призначено симптоматичну терапію глюкокортикостероїдами, на тлі якої швидко настало покращення стану. При зниженні дози метилпреднізолону до 10 мг знову з’явився висип без лихоманки, а через 3 дні після повної відміни глюкокортикостероїду відновилися фебрильна лихоманка, набряки суглобів кистей рук із обмеженням рухів у них (рис. 2).

Рис. 2. Висип та набряк кистей рук у пацієнтки

Дитину було госпіталізовано у Клінічний центр дитячої медицини м. Львів. У лікарні в дівчинки продовжували відмічати лихоманку на фебрильному рівні, кропив’янку, набряк кистей рук з болючим обмеженням рухів у них. У лабораторних обстеженнях виявляли ШОЕ 23–49 мм/год, анемію 94–84 г/л, рівень лейкоцитів становив 6,74·10⁹/л, тромбоцитів — 573·10⁹/л. Біохімічні параметри крові знаходилися у межах норми, СРБ — 10 мг/дл, феритин — 59,83 нг/мл, прокальцитонін — 0,04 нг/мл, коагулограма — в ме­жах норми. Рівні С3 та С4 — у нормі. Білок у загальних аналізах сечі становив 0,33–0,66 г/л з добовим рівнем білка у сечі 1 г/л. За даними біопсії нирки: у клубочках відзначається незначне потовщення базальних мембран капілярних петель. При оцінці спецзабарвлення MS в базальних мембранах капілярних петель клубочків наявні ділянки з подвоєнням, вакуолізацією та формуванням «дірок» та поодиноких «шипиків». Ознак екстракапілярної та ендокапілярної гіперклітинності не визначено. В поодиноких клубочках виявили «гіалінові краплі». Ниркові канальці та інтерстицій: тубулярна атрофія та інтерстиційний фіброз (IFTA) не визначалися.

Таким чином, враховуючи гістологічні зміни у стінці капілярних петель клубочків, наявність периферичної гранулярної реакції з IgG, ІgA та IgM, зафіксовано ранній мембранозний люпус-нефрит (без «full-house» реакції при імунофлуоресцентному дослідженні). Кількість клубочків у зрізах для імуно­флуоресценції — 11. Імуноглобуліни А (IgA) та G (IgG) (DAKO, поліклональні) — позитивна гранулярна периферична реакція помірної інтенсивності у клубочках. Імуноглобулін М (IgM) (DAKO, поліклональні) — позитивна гранулярна периферична та мезангіальна реакція високої інтенсивності у клубочках. Комплемент С1q (FITC-кон’юговані) (Diagnostic Biosystems, поліклональні) — негативна реакція у клубочках (імунофлуоресцентна реакція проводилася двічі); комплемент С3с (FITC-кон’юговані) (Diagnostic Biosystems, поліклональні) — фокальна позитивна мезангіальна реакція помірної інтенсивності у клубочках. Легкі ланцюги імуноглобулінів каппа (FITC-кон’юговані) (DAKO, полі­клональні) — позитивна гранулярна периферична та мезангіальна реакція помірної інтенсивності у клубочках; ознак рестрикції не виявлено. Легкі ланцюги імуноглобулінів лямбда (FITC-кон’юговані) (DAKO, поліклональні) — позитивна гранулярна периферична та мезангіальна реакція помірної інтенсивності у клубочках; ознак рестрикції не виявлено.

У висновку: гістологічна картина та результати імунофлуоресцентного дослідження можуть відповідати V класу люпус-нефриту за класифікацією Міжнародного товариства нефрологів (International Society of Nephrology  — ISN) / Товариства ниркової патології (Renal Pathology Society — RPS) (Медична лабораторія CSD). Проведено генетичні обстеження, за даними яких виявлено дві патогенні мутації, c.290_291del (p.Thr97Ilefs*2) (гомозиготні) в гені DNASE1L3 (лабораторія Invitae, США).

Таким чином, діагностовано один із варіантів моно­генного вовчака, причиною якого стали дві патогенні мутації у гені DNASE1L3. Призначено лікування мофетилу мікофенолатом, метилпреднізолоном та гідроксихлорохіном.

Обговорення

Протягом останнього десятиліття досягнуто значного прогресу у генетичних дослідженнях, що мало вирішальну роль для діагностики моногенного вовчака при виявленні мутацій гена DNASE1L3 [5, 7–13, 15, 16]. Проведені дослідження пов’язували наявність мутації у гені DNASE1L3 зі спектром ауто­імунних проявів, починаючи від ураження шкіри до системних проявів [9]. Отримані нами результати узгоджуються з даними літератури про те, що у більшості пацієнтів першим проявом хвороби є шкірний васкуліт, який описують у 88% випадків [1]. У нашої пацієнтки кропив’янка була першою клінічною ознакою та передувала розвитку інших клінічних проявів. У дівчинки висип на шкіри тіла та обличчі з’явився ще за 2 міс до появи системних проявів, зокрема, лихоманки, та за 4 міс до розвитку нефриту. Дані літератури свідчать, що цей проміжок часу від появи висипу до органних уражень може становити навіть 9 міс [1]. Ця хронологія підтверджує попередні дані про те, що шкірні симптоми часто слугують ранніми проявами захворювання у пацієнтів з дефіцитом DNASE1L3. Тому такою важливою є рання дерматологічна оцінка для цих пацієнтів [2].

Що стосується ураження органів, то у середньому в 60% випадків у хворих відзначають вовчаковий нефрит [5, 7–10, 12, 13, 15, 16]. У нашої хворої виявлено ураження нирок, яке відповідало люпус-нефриту V класу за ISN/RPS. Серед інших клінічних проявів моногенного вовчака з мутацією у гені DNASE1L3 у 15% випадків описують ураження легень, іноді з легеневою кровотечею, у 60% — артрит, у 36% — кон’юнктивіт, у 36%  — біль у животі [1]. У лабораторних обстеженнях пацієнтів із мутацією в гені DNASE1L3 виявляють лейкопенію, тромбоцитопенію, позитивну пряму пробу Кумбса, позитивні антитіла до двоспіральної ДНК та зниження рівня комплементу. Проте у нашої пацієнтки таких змін не виявлено.

Щодо демографічних закономірностей, дослідження мутацій гена DNASE1L3 виявили випадки захворювання переважно в популяціях Близького Сходу, Туреччини та Італії, що свідчить про можливу генетичну або екологічну схильність у цих регіонах [2, 12, 14]. Високий рівень кровного споріднення у країнах Близького Сходу, де було зосереджено більшість описаних випадків, ймовірно, зумовлює цю закономірність. Цей висновок узгоджується з демографічним розподілом в інших регіонах із високою частотою близькоспоріднених шлюбів, підтверджуючи гіпотезу про те, що моногенний вовчак, асоційований із мутаціями в гені DNASE1L3, частіше виникає в генетично однорідних популяціях.

Цікаво, що пацієнти з моногенним вовчаком на тлі мутацій у гені DNASE1L3 продовжували демонструвати стійкі симптоми кропив’янки, кон’юнктивіту та болю у животі, асоційовані з підвищеними маркерами запалення та стійкою гіпокомплементемією, незважаючи на призначення імуносупресивного лікування [1].

Це спостереження підкреслює необхідність проведення генетичних обстежень пацієнтів, у яких розвивається клінічна картина СЧВ у ранньому дитячому віці, для вчасної діагностики моногенних форм вовчака.

Висновки

1. У разі розвитку СЧВ у дітей раннього віку доцільно проводити молекулярно-генетичне дослідження для виключення або підтвердження моногенних форм захворювання, зокрема пов’язаних із патогенними варіантами в гені DNASE1L3.

2. За наявності ураження нирок у пацієнтів із моно­генним СЧВ рекомендовано виконання біо­псії нирки для гістологічної верифікації характеру ураження, визначення активності процесу та оптимізації тактики лікування.

3. Включення пацієнтів із моногенними формами СЧВ до міжнародних реєстрів, зокрема EUROFEVER, є важливим для накопичення клінічних, генетичних та терапевтичних даних, що сприятиме кращому розумінню перебігу захворювання, оцінці ефективності лікування та вдосконаленню підходів до ведення таких пацієнтів.

Список використаної літератури

• 1. Abdwani R., Mal M.J., Masroori E.A. et al. (2025) A deep dive into monogenic lupus: insights on DNASE1L3 mutation. Rheumatology, 64: 4331–4334. doi: 10.1093/rheumatology/keae679.
• 2. Al-Mayouf S.M., Sunker A., Abdwani R. et al. (2011) Loss-of-function variant in DNASE1L3 causes a familial form of systemic lupus erythematosus. Nat. Genet., 43(12): 1186–1188.doi: 10.1038/ng.975.
• 3. Alperin J.M., Ortiz-Fernández L., Sawalha A.H. (2018) Monogenic lupus: a developing paradigm of disease. Front. Immunol., 9: 2496. doi: 10.3389/fimmu.2018.02496.
• 4. Balci S., Ekinci R.M.K., Bayazit A.K. et al. (2019) Juvenile systemic lupus erythematosus: a single-center experience from southern Turkey. Clin. Rheumatol., 38(5): 1459–1468. doi: 10.1007/s10067-019-04433-4.
• 5. Batu E.D., Koşukcu C., Taşkıran E. et al. (2018) Whole exome sequencing in early-onset systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 45: 1671–1679. doi: 10.3899/jrheum.171358.
• 6. Batu E.D. (2018) Monogenic systemic lupus erythematosus: insights in pathophysiology. Rheumatol. Int., 38(10): 1763–1775. doi: 10.1007/s00296-018-4048-7.
• 7. Bruschi M., Bonanni A., Petretto A. et al. (2020) Neutrophil extracellular traps (NETs) profiles in patients with incident SLE and lupus nephritis. J. Rheumatol., 47: 377–386. doi: 10.3899/jrheum.181232.
• 8. Carbonella A., Mancano G., Gremese E. et al. (2017) An autosomal recessive DNASE1L3-related autoimmune disease with unusual clinical presentation mimicking systemic lupus erythematosus. Lupus, 26(7): 768–772. doi: 10.1177/0961203316676382.
• 9. Ekinci R.M.K., Balci S., Ozcan D. et al. (2021) Monogenic lupus due to DNASE1L3 deficiency in a pediatric patient with urticarial rash, hypocomplementemia, pulmonary hemorrhage, and immune-complex glomerulonephritis. Eur. J. Med. Genet., 64(9): 104262. doi: 10.1016/j.ejmg.2021.104262.
• 10. Kisaarslan A.P., Witzel M., Unal E. et al. (2021) Refractory and fatal presentation of severe autoimmune hemolytic anemia in a child with the DNASE1L3 mutation complicated with an additional DOCK8 variant. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 43: e452–456. doi: 10.1097/MPH.0000000000001780.
• 11. Mathapathi S., Chu C.Q. (2022) Contribution of impaired DNASE1L3 activity to anti-DNA autoantibody production in systemic lupus erythematosus. Rheumatol. Immunol. Res., 3: 17–22. doi: 10.2478/rir-2022-0003.
• 12. Ozçakar Z.B., Foster J., Diaz-Horta O. et al. (2013) DNASE1L3 mutations in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Arthritis Rheum., 65: 2183–2189. doi: 10.1002/art.38010.
• 13. Ranalli M., Passarelli C., Messia V. et al. (2019) FRI0554 DNASE1L3 variant in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome identifies a different clinical phenotype. Ann. Rheum. Dis., 78: 972–973.
• 14. Tusseau M., Lovšin E., Samaille C. et al. (2022) DNASE1L3 deficiency, new phenotypes, and evidence for a transient type I IFN signaling. J. Clin. Immunol., 42: 1310–1320. doi: 10.1007/s10875-022-01287-5.
• 15. Wang W., Li X.L., Li W.D. et al. (2022) [A monogenic lupus family caused by homozygous deletions of DNASE1L3 gene and literature review]. Zhonghua Er Ke Za Zhi, 60: 1276–1281. doi: 10.3760/cma.j.cn112140-20220926-00839.
• 16. Yıldırım D.G., Bakkaloğlu S.A. (2022) Monogenic lupus caused by mutations in DNASE1L3: a rare cause of systemic lupus erythematosus in children. Scand. J. Immunol., 95: e13162. doi: 10.1111/sji.13162.

Надійшла до редакції/Received: 29.07.2026
Прийнято до друку/Accepted: 20.08.2026

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *