РОЛЬ ВУГЛЕВОДНЕВОЇ СТРУКТУРИ СТЕРИНІВ У РОЗВИТКУ АТЕРОСКЛЕРОЗУ ТА ІНШИХ УРАЖЕНЬ

Казимирко В.К., Демковець І.О.

Резюме. Наведена інформація свідчить, що атерогенність холестерину, холестанолу, вітаміну D і рослинних стеринів (β-ситостерину, кампестерину, стигмастерину) зумовлює їх міцна, незруйнована в лізосомах макрофагів вуглеводнева структура.

Резюме. Приведенная информация показывает, что атерогенность холестерина, холестанола, витамина D и растительных стеринов (β-ситостерина, кампестерина, стигмастерина) обусловливает их прочная, неразрушимая в лизосомах макрофагов углеводородная структура.

Стерины (или стеролы) представляют собой одноатомные вторичные спирты, производные циклопентанпергидрофенантрена (ЦППГФ) [4, 6, 8]. ЦППГФ еще называют «стеран», поэтому его многочисленные производные называются стероидами. Стерины широко распространены в живой природе и делятся на животные (зоостерины) и растительные (фитостерины). В составе тканей стерины находятся чаще в виде свободных соединений или их сложных эфиров, то есть стеридов. Наибольшее значение в организме человека и животных играет холестерин (ХС). В некоторых тканях, кроме ХС, содержатся в небольших количествах 7-оксихолестерин, дигидрохолестерин (холестанол — ХСТ) и 7-дегидрохолестерин (7-ДГХС). Последний при действии ультрафиолетового облучения (УФО) в коже превращается в витамин D3. Отдельную группу составляют стерины грибов — микостерины, представителем которых является эргостерин, из которого под влиянием УФО образуется витамин D2. Кроме грибов, эргостерин содержится в дрожжах, спорынье, ростках пшеницы, а также в яичном желтке. В дрожжах на долю эргостерина приходится 98–99% всех стеринов.

I. Холестерин

1.1. Свойства его молекулы

ХС нерастворим в воде, твердый при обычной температуре, скелет молекулы включает 27 атомов углерода и состоит из 4 конденсированных колец. Четвертое кольцо имеет длинную боковую цепь [4, 6, 8]. ХС является спиртом, поэтому более правильно его называть «холестерол», в организме он находится в свободной форме или в форме эфира. Является обязательным структурным компонентом всех клеток, предшественником желчных кислот, кортикостероидов, половых гормонов, витамина D3. Особенно высоко содержание ХС в плазматических мембранах и в мембранах митохондрий. Для ядерных мембран характерно высокое содержание эфиров ХС (ЭХС). Молекула ХС отличается уникальным сочетанием ряда структурных особенностей: 1) имеет жесткий углеводородный скелет, который не разрушается ферментными системами организма, в том числе гидролитическими ферментами лизосом макрофагов; 2) в структуре в целом гидрофобной молекулы имеется гидроксильная спиртовая группа, благодаря чему молекула ХС очень легко проникает в мембраны; 3) обладает способностью образовывать многочисленные молекулярные соединения с белками, аминами, глюкозой, другими углеводами, желчными и жирными кислотами, неорганическими солями — CaCl2, MgCl2, ZnCl2 и др. [3–6, 8]. ХС является общим предшественником стероидных гормонов (СГ) и для их синтеза поступает из разных источников в гормонсинтезирующие клетки желез в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Избыток ХС откладывается в жировых каплях в виде эфиров жирных кислот и при необходимости вновь быстро мобилизуется за счет гидролиза. Отдельные стадии биосинтеза СГ катализируются высокоспецифичными ферментами. Биосинтез каждого гормона состоит из множества последовательных ферментативных реакций. Процесс ферментативной инактивации СГ происходит в печени [8].

1.2. ХС как структурный компонент мембран

Существует пространственное соответствие между жестким циклическим скелетом ХС и углеводородной частью ненасыщенных жирных кислот [5, 8, 14, 15]. ХС, включаясь в мембраны, стабилизирует их, уменьшая подвижность жирнокислотных остатков фосфолипидов (ФЛ). В присутствии ХС снижается проницаемость ФЛ-мембран для воды, катионов, глицерина, глюкозы, мочевины. ХС оказывает влияние на форму клеток. Добавление его к мембранным препаратам, выделенным из клеток, вызывает торможение активности мембраносвязанных ферментов, прежде всего Na, K-АТФазы, Mg-АТФазы, а также аденилатциклазы и ацетилхолинэстеразы, что объясняется как присутствием стерина, так и изменением микровязкости мембраны. ХС подав­ляет активирующий эффект ФЛ на препараты Na, K-АТФазы, из которых удалены липиды, а сам реактивирует его. Угнетающее влияние ХС на мембранный транспорт и подавление мембраносвязанных ферментов могут быть одним из механизмов такого клинического проявления атеросклероза (АТ), как энцефалопатия. При гиперхолестеринемии (ГХС) активность АТФазы, связанной с мембранами эритроцитов, снижается, а ацетилхолинэстеразы — повышается. При этом уменьшается транспортирование аминокислот и глюкозы. Избыток ХС меняет свойства мембраны, что приводит к затруднению работы Са-насосов, росту концентрации свободного цитоплазматического Са, что опасно для клетки. При перегрузке плазматической мембраны ХС клетка вступает в деление, чтобы увеличить площадь мембран и нормализовать содержание мембранного ХС [5]. Этот механизм, возможно, играет роль при стимуляции пролиферативного ответа ряда клеток на накопление ХС-содержащего материала при АТ и ксантоматозе.

1.3. Триггерная роль ХС в развитии воспаления

1.3.1. Воспаление при АТ

Доминирующее значение ХС в развитии АТ объясняется особенностями молекулярной структуры и его обмена в организме. Как отмечают А. Поликар и М. Бесси [11]: «Роль ХС в патологии определяется его стойкостью, неспособностью разрушаться и тенденцией к накоплению в клетке». Следует еще раз подчеркнуть, что ЦППГФ-ядро, являющееся основой молекулы ХС, устойчиво к действию ферментов и в организме человека почти не расщепляется: главные превращения ХС связаны преимущественно с окислением боковой цепи. Развитие АТ определяет нарушение баланса между синтезом ХС в печени и его поступлением с пищей — с одной стороны, и выведением печенью в кишечник — с другой. Печень — единственный орган, осуществляющий выведение ХС из организма (выделение его сальными железами и стенкой кишечника незначительно). Превышение количества ХС, необходимого для синтеза мембран, СГ, витамина D3, желчных кислот, будет сопровождаться его усиленным поступлением в интиму артерий (и в другие ткани), отложением там депозитов внеклеточного ХС с развитием вокруг них продуктивного гранулематозного воспаления. (Накапливающиеся в интиме в результате распада частиц ЛПНП и пенистых клеток депозиты внеклеточного ХС представляют собой инородные тела для этой ткани). Весьма затруднительно говорить о нормальном уровне ХС в организме вообще [5], ибо любое превышение необходимого для индивидуального организма его количества может иметь патологические последствия в виде АТ, поскольку не подвергающийся разрушению, утилизации в организме ХС будет накапливаться в гемодинамически уязвимых местах интимы сосудов. Меньшее биологическое значение имеет снижение уровня ХС при ряде заболеваний и состояний: гипертиреозе, кахексии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), острых инфекционных заболеваниях, острых заболеваниях печени, остром панкреатите, легочном туберкулезе, пернициозной анемии, гемолитической желтухе. Мнение, что гипохолестеринемия приводит к развитию злокачественных опухолей, убедительных подтверждений не получило. Плохим прогностическим знаком служит быстрое падение концентрации эфиросвязанного ХС при острой патологии печени.

Подчеркнем, что наиболее важной относительно патологии является триггерная роль ХС в развитии АТ. Инициация АТ начинается с «повреждения» эндотелия — его повышенной проницаемости в гемодинамически уязвимых участках артериального русла. В таких местах интиму инфильтрируют компоненты плазмы крови, в том числе белки, углеводы, липиды. И все они, за исключением ХС (проникающего в интиму артерии преимущественно в составе ЛПНП), подвергаются гидролитическому действию ферментов, резорбции. Незавершенный фагоцитоз внеклеточного ХС макрофагов приводит к активации этих клеток и инициации продуктивного воспаления в стенках сосудов в виде гранулематоза вокруг депозитов ХС как эндогенных инородных тел [12, 16, 21].

1.4. Индукция ХС межуточного продуктивного и полипоидного воспаления в различных органах

ХС, кроме гранулематоза вокруг его депозитов в интиме сосудов, вызывает и два других вида продуктивного (пролиферативного) воспаления — межуточного (интерстициального) и полипозного. Межуточное продуктивное воспаление развивается в строме различных внутренних органов при экспериментальном АТ в случае высокой пищевой нагрузки животных ХС и в меньшей степени — при выраженном АТ у людей. Отложение ХС в строме легких, печени, селезенки, почек, надпочечников, эндокринных органов экспериментальных животных приводит к развитию в ней соединительной ткани [13]. Воспаление с образованием полипов развивается в желчном пузыре при холестерозе. В стенках желчного пузыря, общего желчного протока (в эпителиальных клетках, макрофагах собственной оболочки) откладываются ЭХС. На поверхности слизистой оболочки образуются пятна и желтоватые комочки. При больших скоп­лениях ХС на слизистой оболочке желчного пузыря нередко формируются холестериновые полипы. При холестерозе в порции В желчи выявляют кристаллы ХС. По секционным данным холестероз желчного пузыря определяют в 2,5–38,5% случаев. Он имеется у 9–20% лиц с операцией на желчном пузыре.

1.5. Изменения, вызываемые стеринами при различной генетической патологии

При этой патологии ХС, ЭХС имеют отношение к воспалению не только в сосудистой стенке, но и к патологическим изменениям в других тканях [3, 6, 9]. Так, при первичной (генетически обусловленной) недостаточности лизосомальной кислой липазы (эстеразы) в тканях повышается концентрация ЭХС с их максимумом в печени, селезенке, лимфатических узлах, развитием обызвествления надпочечников. В костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, вилочковой железе, надпочечниках определяют пенистые клетки, перегруженные ЭХС и триглицеридами. Избыточное содержание ЭХС в ткани печени (их количество достигает 18% массы печени) приводит к развитию продуктивного воспаления, формированию цирроза печени. Подобные процессы наблюдаются и при болезни накопления ЭХС: развивается фиброз и цирроз печени с явлениями портальной гипертензии, ранний АТ и ишемическая болезнь сердца (ИБС). В крови отмечается повышение содержания липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПНП, снижение — липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Результаты исследования ферментов свидетельствуют о почти полном отсутствии лизосомной холестеринэстеразы [3, 6, 9]. ГХС, отложение липоидов в фасциях, серозных оболочках с развитием продуктивного воспаления, грануляционной ткани наблюдается при синдроме Тойчлендера. В сумках суставов, мышцах образуются очаги кальциноза; развивается остеопороз, мышечная дистрофия. Отложение ХС, ЭХС в клетках и тканях внутренних и других органов, развитие продуктивного воспаления, грануляционной ткани наблюдается при синдроме Хенда — Шюллера — Крисчена. При этой патологии ХС откладывается в печени, селезенке, легких, плевре, лимфоузлах, мозге, мозговых оболочках, в железах внутренней секреции. Наблюдается поражение костно-суставной системы: разрастание в костях грануляционной ткани, появление очагов деструкции в костях черепа, бедренных костях, позвонках, задержка роста выпадение зубов.

1.6. Роль стеринов в развитии ксантоматоза

Ксантомы — одно из основных и характерных проявлений гиперлипопротеинемии (ГЛП). Они рассматриваются как аналоги внутреннего отложения ХС при АТ [3, 9]. Предполагается, что клетки кожи и сухожилий поглощают ЛПНП и ЛПОНП так же, как они поглощаются из плазмы крови, образуя АТ-бляшку. Появление и выраженность ксантом непосредственно связаны с продолжительностью и интенсивностью ГХС. Поражения интимы сосудов и ксантоматоз сопутствуют друг другу. Поэтому при наличии ксантом (ксантелазм) следует учитывать возможность у пациента латентного АТ. Ксантоматозные поражения являются результатом инфильтрации кожи и сухожилий частицами ЛПНП с высоким содержанием ХС, ЭХС. В коже откладываются липоиды, в основном ХС в виде узелков-гранулем и желтоватых так называемых бляшек (ксантелазм). Как и в сосудистой стенке, отложения липидов (ХС) вызывают в ксантомах развитие продуктивного гранулематозного воспаления с накоплением соединительной ткани, коллагена. Подобно АТ-бляшкам ксантомы состоят в основном из пенистых клеток, переполненных ЭХС. Но в отличие от бляшек/гранулем, в стенках сосудов в воспалительной грануляционной ткани ксантом присутствуют гигантские клетки [3, 9]. Часто воспаление развивается в пораженных сухожилиях пяточной кости с появлением боли и болезненности при надавливании. У больных с ксантоматозом в крови повышено содержание ХС ЛПНП и ЛПОНП (оно может быть слегка повышено). Сухожильные и бугорчатые ксантомы представляют собой отложения стеринов в виде эфиров [3], а в высыпаниях на коже присутствуют также триглицериды из хиломикронов. Такие ксантоматозные высыпания отмечают при выраженной гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом. У гомозиготных носителей семейной ГХС ксантомы появляются в первые годы жизни, но могут присутствовать и при рождении. Ксантоматоз наблюдается не только при ГЛП, АТ, он имеет место при церебросухожильном ксантоматозе и β-ситостеринемии. При этих заболеваниях развитию ксантом, особенно сухожильных, способствуют соответственно ХСТ и растительные стерины (РС). Ксантомы служат диагностическим признаком. Так, ксантомные высыпания указывают на ГЛП I или V типа с высоким содержанием хиломикронов в плазме крови; бугорчатые ксантомы — на семейную ГХС II типа или ГЛП III типа. Ксантелазмы чаще сочетаются с ГХС. Проявлением семейной ГХС может быть роговичная дуга, развивающаяся в возрасте до 35 лет. У пациентов с семейной ГХС нередко развиваются ксантоматозные поражения аортального и митрального клапанов, может развиться стеноз аорты и недостаточность митрального клапана. Все ксантомы потенциально обратимы при снижении концентрации липидов в плазме крови. Ксантомные высыпания могут исчезнуть через несколько месяцев, ксантелазмы и бугорчатые ксантомы требуют снижения уровня липидов в течение нескольких лет. С наибольшим трудом поддаются обратному развитию сухожильные ксантомы [3].

II. Атерогенность производных ХС

Имеется большое количество производных ХС, выделенных из биологических объектов и полученных путем модификации молекулы ХС. Но с точки зрения практической медицины имеет смысл рассматривать только основные его производные.

2.1. ХСТ (или ДГХС)

Он образуется в реакциях гидрирования 5,6 двойной связи ХС микросомальными НАДН-зависимыми ферментами, которые имеются в надпочечниках, семенниках, крови, кишечнике, печени [6, 8, 9]. В норме ХСТ присутствует в тканях и плазме крови в небольшом количестве и определяется как в свободной форме, так и в виде эфиров. Он выводится с желчью в следовых количествах. Обладая неразрушимым макрофагами ядром ЦППГФ, ХСТ вызывает те же биологические эффекты, что и ХС, в том числе развитие АТ. При нормальном содержании ХСТ в организме эти эффекты отсутствуют, но они ярко представлены у больных с церебросухожильным ксантоматозом (болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу), когда уровень ХС в плазме крови находится в пределах нормы, а ХСТ повышается до 4% (в норме — 0,6%). ХСТ накапливается в крови и тканях (в том числе белом веществе головного мозга, мозжечка, в ксантомах). К клиническим проявлениям относятся двухсторонняя ювенильная катаракта, прогрессирующая мозжечковая атаксия, снижение интеллекта, деменция, спинномозговые парезы. У пациентов возникает гипогенитализм; отмечается раннее развитие ИБС, инфаркта миокарда (ИМ), несмотря на нормальные или низкие показатели ХС. Развиваются ксантелазмы, ксантомы на коже, ксантомы сухожилий, легких и мозга, остео­пороз, кифосколиоз, выпадение зубов. Часто образуются ксантомы пяточного сухожилия, сухожилий трехглавой мышцы плеча, разгибателей пальцев рук, на буграх большеберцовой кости. Эти ксантомы подобны таковым при семейной ГХС. Определяются также бугорчатые ксантомы и ксантелазмы. Значительные количества ХСТ могут быть выявлены в любой ткани, включая кожу, легкие, печень, селезенку, жировую ткань, мышцы. Крупные ксантомы, развивающиеся во внутренних органах (чаще в легких и головном мозге), богаты ХСТ. Экскреция его с желчью резко увеличивается: ХСТ составляет 4–11% всех стеринов. Увеличивается секреция аллохоловой кислоты, которая образуется из ХСТ. Нарушается синтез хенодезоксихолевой кислоты. Поражается сердечно-сосудистая система: развивается АТ, 40% пациентов умирают от острого ИМ в возрасте 40–60 лет (хотя у большинства больных уровень ХС в крови нормальный). Возникают ксантомы в пяточных сухожилиях, сухожилиях трехглавой мышцы плеча, разгибателей пальцев рук, на буграх большеберцовой кости. В сухожильных ксантомах содержание ХСТ достигает 11% (их основным компонентом остается ХС). Наблюдаются ксантелазмы век, крупные ксантомы в легких и в других внутренних органах, они богаты ХСТ. Поражается нервная система: ХСТ накапливается в миелине мозга в виде ксантом, в белом веществе мозга и мозжечка. Его доля в тканях нервной системы составляет до 25% всех стеринов. Развивается мозжечковая атаксия, снижение психического развития, деменция, затрудненная речь, сис­темное поражение спинного мозга, теряется болевая и вибрационная чувствительность, возникает псевдобульбарный паралич. Страдают дистальные мышцы, нарастает их спастичность, атрофия. Может развиться двусторонний симптом Бабинского. Заболевание прогрессирует, причиной смерти становится ИМ, неврологические нарушения, в частности псевдобульбарный паралич.

2.2. Копростерин

Это производное ХС находится в составе кала: гидрогеназная система микробной флоры кишечника превращает ХС в копростерин [8]. Является пространственным изомером ХСТ, оба они образуются при гидрировании ХС. Копростерин отличается от ХСТ тем, что водород в положении 5 имеет не 5α-, а 5β-ориентацию, а сочленение колец А/В имеет не транс-, а цис-конфигурацию. Этот метаболит существенной роли в атерогенезе не играет, поскольку плохо всасывается и в тканях человека определяется в следовых количествах.

2.3. 7-ДГХС и витамин D

7-ДГХС является биологическим предшественником витамина D3 и образуется в результате реакции дегидрирования ХС в положениях 7, 8 [4, 6, 8]. Соответствующая ферментная система имеется в печени, коже и слизистой оболочке кишечника. В коже под действием УФО происходит фотохимическая активация 7-ДГХС, сопровождающаяся разрывом кольца В, образованием витамина D3 (холекальциферола). Витамин D — групповое обозначение нескольких веществ, относящихся по своей химической природе к стеринам. Среди нескольких витаминов D наиболее активны эргокальциферол (D2), холекальциферол и дигидроэргокальциферол (D4). В природных продуктах (сливочном масле, желтке яиц, печени, жирах, рыбьем жире) содержатся преимущественно провитамины D2 и D3: соответственно эргостерин и ХС. Витамин D2 образуется в результате разрыва связи между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В под действием УФ-лучей. В целом действие витамина D выражается в повышении содержания ионов Са и фосфатов в крови. Он участвует в регуляции: 1) транспорта ионов Са и фосфата через эпителий слизистой оболочки тонкого кишечника при их всасывании; 2) мобилизации Са из костной ткани; 3) реабсорбции Са и фосфора в почечных канальцах. При введении витамина D2 в высоких дозах в мышечной оболочке сосудов могут развиваться некрозы, подобные тем, которые возникают при впрыскивании адреналина в высоких дозах [1, 7]. Эти изменения прямого отношения к АТ не имеют, но витамин D2 может стимулировать развитие экспериментального холестеринового АТ. Он «сильнейшим образом» (по выражению А.Л. Мясникова [7]) увеличивает АТ-изменения в аорте. Витамин D2 оказывает проатерогенное действие: как в клинике, так и эксперименте он становится причиной выраженной тенденции к развитию ГХС. В эксперименте витамин D2 увеличивает атеросклеротические изменения в аорте и других сосудах. Витамин в высоких дозах вызывает некрозы в мышечной оболочке аорты, сосудов с последующим развитием соединительной ткани и отложением извести. Это расценивалось как артериосклероз, а не АТ. Гипервитаминоз D, перенесенный в детстве, является фактором риска развития АТ в последующие годы [2]. При тяжелом отравлении у детей грудного возраста отмечен артериосклероз, надклапанный стеноз аорты. Витамин D вызывает кальциноз в печени, легких, сердце. Витамин D в высоких дозах тератогенный. А тяжелый острый гипервитаминоз D может привести к смертельному исходу в результате почечной недостаточности, сдавления мозга, ацидоза, гиперкальциемической аритмии. При избытке витамина D увеличивается отложение гидроксиапатита в костях и некоторых внутренних органах. Эти симптомы исчезают после прекращения приема витамина. Следует отметить, что активированные макрофаги синтезируют кальцитриол. Поэтому при саркоидозе и некоторых других гранулематозах наблюдается усиленная конверсия витамина D в его активную форму, поскольку макрофаги продуцируют ее в каждой гранулеме.

При недостатке витамина D наступают изменения фосфорно-кальциевого обмена, нарушается отложение в костной ткани фосфата Са, нормальный процесс остеогенеза, развивается остеомаляция, искривление костей [6, 8, 15]. На костно-­хрящевой границе ребер возникают утолщения — рахитические «четки», нарушается развитие зубов, формирование дентина. Наступает деформация конечностей, черепа, грудной клетки. У взрослых при авитаминозе D развивается остеопороз, кости становятся хрупкими, часто происходят переломы. Относительная недостаточность витамина D проявляется при заболеваниях печени и почек — органов, участвующих в образовании активных форм витамина.

III. Растительные стерины

По химической структуре РС отличаются от ХС только некоторыми особенностями боковых цепей (в них имеется один или несколько дополнительных атомов углерода и двойная связь). Обладая неразрушимой в организме человека циклической углеводородной структурой молекулы, в случае поступления в организм в повышенных количествах они вызывают проявления, подобные тем, которые вызывает ХС. Полагают, что биосинтез РС идет не через стадию образования ХС, а через циклоартенол, который является аналогом ланостерола животных тканей [3, 5, 8]. К наиболее распространенным стероидам растительного происхождения относятся β-ситостерин, кампестерин, стигмастерин. Эти три стерина определяются в липидах растений — в растительных маслах, орехах, богатых жиром овощах и фруктах. И.В. Давыдовский [1] считал, что вегетарианское питание в результате потребления фитостеринов может вызывать развитие АТ. Однако в норме у здорового человека РС всасываются в минимальных количествах, их концентрация в плазме крови низкая (3–17,3 мг/л) и поэтому вызвать развитие АТ они не могут. В настоящее время типичная диета жителей США содержит до 250 мг РС в сутки, 75% которых составляет β-ситостерин. В кишечнике человека в норме всасывается не более 5% присутствующих в диете РС. В детстве в период вскармливания овощными смесями, богатыми маслом, содержание β-ситостерина в крови может составлять до 90 мг/л. 20% всосавшегося β-ситостерина превращается в желчные кислоты, остальное количество выводится в виде свободного стерина. Совершенно другая ситуация наблюдается при семейной β-ситостеринемии, которая сопровождается резким увеличением всасывания пищевого β-ситостерина и других РС в кишечнике, накоплением их в крови и тканях, возникновением патологических поражений [3]. У таких пациентов концентрация в плазме крови β-ситостерина достигает 12–27 мг%, кампестерина — 6–10 мг%, стигмастерина — 1 мг%. 60% β-ситостерина и кампестерина содержится в виде эфиров, которые распределяются между ЛПНП (70% общего содержания) и ЛПВП. В ЛПОНП содержатся их следы. Неэстерифицированные РС определяются в эритроцитах. Отношение ХС/β-ситостерин в них сходно с таковым в плазме крови и отражает свободный обмен обоих стеринов между двумя пространствами. У этих пациентов в детстве развиваются ксантомы, они располагаются на сухожилиях разгибателей рук, в области коленного сустава, стоп, пяточного сухожилия. В ксантомах содержатся как фитостерины (12–27%), так и ХС (73–88%). Гистологически такие ксантомы не отличаются от ксантом при ГХС и церебросухожильном ксантоматозе. РС накапливаются в тканях других органов (прежде всего они выявлены в подкожной жировой ткани и коже), особенно β-ситостерин. Несмотря на высокую концентрацию β-ситостерина в ксантомах, большее значение имеет накопление ХС. Предположительно включение РС в ЛП плазмы крови может изменять стабильность ЛП-комплексов и способствовать отложению всех стеринов в тканях. В результате они способствуют отложению ХС в стенках сосудов и развитию АТ-повреждений. Подтверждением этому служит то, что у пациентов молодого возраста с этим заболеванием появляется шум над аортой. Случаи появления в детстве ксантом подозрительны на наличие у таких пациентов семейной ГХС или β-ситостеринемии. В подобных случаях проводят анализ стеринов плазмы крови с помощью газожидкостной хроматографии. Лечение при этой патологии требует длительного использования диеты с низким содержанием или отсутствием РС. Исключают растительные жиры (семечки, шоколад, оливы, авокадо).

В 60–80 годах XX века РС уже использовали как препараты, усиливающие выведение ХС. Так, применяли β-ситостерин, который препятствует всасыванию эндогенного ХС в кишечнике, задерживает реабсорбцию эндогенного ХС, поступающего в кишечник с желчью [7]. Прием 5–6 г ситостерина в сутки в течение 22 нед приводил к снижению уровня ХС на 6–20%. Он оказывал гипохолестеринемическое действие при экспериментальной ГХС у кроликов. В последние годы с целью коррекции ГХС, профилактики АТ и ИБС начали использовать «функциональные продукты», обогащенные эфирами РС [10]. Как отмечено выше, обычно РС плохо всасываются в кишечнике: если абсорбция ХС составляет 20–80%, то ситостерина — 1,5–5% [27]. В норме при концентрации ХС в сыворотке крови около 200 мг/дл уровень β-ситостерина составляет 0,3–1,7 мг/дл. Потребление повышенных количеств РС приводит к снижению уровня алиментарной ГХС и проявлений экспериментального АТ [7, 32]. Было продемонстрировано ХС-снижающее действие РС в клиническом исследовании людей с ГХС [29], выявлено, что прием β-ситостерина в количестве 3 г/сут снижает уровень ХС на 10% [23, 24]. Уточнено, что РС конкурируют с ХС за «место» в мицеллах. Содержащие стерины мицеллы транспортируются из просвета кишечника внутрь клетки, где при участии ацетил-холестерин-ацилтрансферазы ХС эстерифицируется и включается в формирование хиломикронов с дальнейшей их секрецией в лимфу и кровь [25]. Абсорбция ХС и РС происходит с участием белка — Niemann-Pick CI Like 1 Protein (NPCIL1) [17]. Не вошедшие в состав мицелл молекулы ЭХС и РС транспортируются обратно в просвет кишечника с участием «стеринового насоса», содержащего белки ABCG5 и ABCG8, и выводятся с кишечным содержимым [35]. Ингибируя всасывание экзогенного и эндогенного ХС, РС уменьшают его поступ­ление в гепатоциты. Несмотря на ответное увеличение синтеза ХС и захвата частиц ЛПНП, в итоге общее содержание ХС и ХС ЛПНП снижается на 10–15%, что приводит к снижению риска возникновения ИБС на 20–50% [28]. Риск при использовании «функциональных продуктов» заключается в том, что среди их потребителей могут быть лица с семейной β-ситостеринемией, то есть с генетическим дефектом белков — транспортеров стеринов ABCG5 и ABCG8 [20], повышенной абсорбцией РС в кишечнике, их накоплением в крови и тканях и риском преждевременного развития АТ [33, 34]. При β-ситостеринемии угнетена активность изоформы CYP 7A цитохрома Р450, ряда печеночных ферментов, что приводит к снижению синтеза желчных кислот из ХС и повышению уровня ХС в крови. Гиперабсорбция РС у гомозиготов может способствовать развитию АТ, ИБС, но у гетерозиготов такой опасности нет. Считают [19], что подозрение на генетически обусловленную фитостеринемию должно возникать в тех случаях, когда при лечении колестирамином уровень ХС снижается в меньшей степени, чем обычно. Отмечается ассоциация повышенного уровня суммарных стеринов (ХС + РС) с клиническими проявлениями ИБС [22]. У пациентов с семейным анамнезом по ИБС, перенесенным аортокоронарным шунтированием выявлено [31] повышенное содержание в крови кампестерина и ситостерина, что авторы объясняли повышенной абсорбцией в кишечнике всех стеринов. Показано, что повышение уровня β-ситостерина в плазме крови удваивает риск возникновения эпизодов ИБС [18]. РС определяют в атероматозных бляшках, что свидетельствует об их участии в атерогенезе [30], а также в сухожильных ксантомах, хотя там, как мы отметили, преобладает ХС [33, 34]. То, что РС обладают атерогенным потенциалом, не удивительно, поскольку они имеют прочную углеводородную молекулярную структуру ХС. Но реальную опасность они представляют только при высоком уровне всасывания в кишечнике, отложении в тканях, то есть при наличии семейной β-ситостеринемии. У пациентов с наследственной β-ситостеринемией рекомендуется проводить раннюю агрессивную профилактику и лечение АТ с помощью ионообменных смол, эзетимиба (он ингибирует абсорбцию в кишечнике всех стеринов, в том числе РС), плазменного и ЛПНП-афереза, хирургического анастомоза тонкого кишечника. При отсутствии наследственной β-ситостеринемии потребление продуктов, обогащенных эфирами РС, безопасно относительно развития АТ-повреждений [26]. Считается [23], что для адекватного снижения абсорбции ХС в кишечнике и уровня ХС в сыворотке крови доза РС должна составлять в среднем 2 г/сут.

Выводы

Определяющее значение для развития воспаления — гранулематоза вокруг депозитов ХС как эндогенных инородных тел, имеет присущая ХС, ХСТ, витамину D, РС (β-ситостерину, кампестерину, стигмастерину) прочная циклическая углеводородная структура ЦППГФ, не расщепляющаяся в лизосомах макрофагов. РС у здорового человека не вызывают АТ, поскольку всасываются в минимальных количествах, но они проявляют свою атерогенность у пациентов с семейной β-ситостеринемией, когда всасываются и откладываются в тканях в повышенных количествах. Если среди людей, получающих «функциональное питание», включающее эфиры РС, окажутся пациенты с этой генетической патологией, у них будет ускоренно прогрессировать АТ. Атерогенное действие оказывают витамины D2 и D3 — производные соответственно эргостерина и 7-ДГХС. Кроме этого действия, они вызывают некрозы мышц сосудистой стенки, ее кальциноз. Выраженное воздействие на сосудистую стенку оказывает эргостерин.

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
Казимирко Виталий Казимирович
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская
академия последипломного образования
им. П.Л. Шупика

No Comments » Додати свій
Leave a comment