МЕТАБОЛІЧНИЙ ФЕНОТИП ОСТЕОАРТРИТУ. СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПАТОГЕНЕЗ, МЕХАНІЗМИ ПРОГРЕСУВАННЯ ТА ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ

Головач І.Ю.

Резюме. В останні роки спостерігається зростання інтересу до метаболічних змін при остео­артриті (ОА). В оглядовій статті підсумовані дані щодо метаболічного фенотипу ОА, про роль ожиріння, дисліпідемії, діабету в розвитку метаболічного фенотипу. Поточні проспективні епідеміологічні дослідження демонструють наявність чітких асоціацій між ОА і компонентами метаболічного синдрому. Деякі дослідники схильні розглядати метаболічний ОА лише як наслідок надмірного навантаження на опорні суглоби в результаті ожиріння. Однак численні недавні дослідження продемонстрували, що адипокіни і цитокіни, які продукуються жировою тканиною, гіперглікемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія здатні порушувати метаболізм суглобових тканин. Віс­церальне ожиріння, дисліпідемія та інсулінорезистентність формують особливий вид запалення — низькорівневе, хронічне, пов’язане з метаболічними розладами, що отримало назву «метазапалення». Саме цей вид запалення відіграє вирішальну роль у патогенезі ожиріння, діабету II типу та його ускладнень, а множинні сигнальні шляхи пов’язують інсулінорезистентність та імунну відповідь. Ожиріння здійснює двояку дію на перебіг ОА: механічний вплив на опорні суглоби, а також генерацію метазапалення, що порушує метаболізм суглобових тканин неопірних суглобів. Таким чином, ожиріння може впливати на патогенез і прогресування ОА за допомогою біомеханічних ефектів, а також при збільшенні метастимулювального запалення.

Резюме. В последние годы наблюдается рост интереса к метаболическим изменениям при остеоартрите (ОА). В обзорной статье суммированы данные о метаболическом фенотипе ОА, роли ожирения, дислипидемии, диабета в развитии метаболического фенотипа. Текущие проспективные эпидемиологические исследования демонстрируют наличие четких ассоциаций между ОА и компонентами метаболического синдрома. Некоторые исследователи склонны рассматривать метаболический ОА только как следствие избыточной нагрузки на опорные суставы вследствие ожирения. Однако многие недавние исследования продемонстрировали, что адипокины и цитокины, продуцируемые жировой тканью, гипергликемия, инсулинорезистентность и дислипидемия могут нарушать метаболизм суставных тканей. Висцеральное ожирение, дислипидемия и инсулинорезистентность формируют особое воспаление — низкоуровневое хроническое, связанное с метаболическими расстройствами и получившее название «метавоспаление». Именно этот вид воспаления играет решающую роль в патогенезе ожирения, диабета II типа и его осложнений, а множественные сигнальные пути связывают инсулинорезистентность и иммунный ответ. Ожирение оказывает двоякое воздействие на течение ОА, а именно: механическое влияние на опорные суставы, а также генерацию метавоспаления, что нарушает метаболизм суставных тканей неопорных суставов. Таким образом, ожирение может влиять на патогенез и прогрессирование ОА посредством биомеханических эффектов, а также при увеличении метастимулирующего воспаления.

Еще десятилетие назад остеоартрит (ОА) однозначно воспринимался как болезнь «tear and wear», что является единственным следствием деградации хряща без какого-либо участия других суставных клеток и тканей. Эта гипотеза базировалась на известных на то время факторах риска ОА, все из которых содержали механический аспект: травма, деформация суставов, нестабильность, длительно повторяющиеся механические воздействия на суставы, ожирение (для опорных суставов), старение. Эта гипотеза, без сомнения, является действующей, поскольку чрезмерное механическое напряжение любого сустава приводит к потере хряща, росту остеофитов, призванных стабилизировать и защитить измененный сустав [16]. Эта первоначальная парадигма медленно меняется, благодаря важнейшим открытиям за последние 20 лет [8].

Роль воспаления в развитии и прогрессировании ОА долгое время отрицалась, поскольку суставной хрящ является неваскуляризованной тканью. Создание клеточной культуры хондроцитов в 70-х годах ХХ столетия явилось революционным открытием, поскольку позволило рассматривать ОА как следствие клеточных событий [13]. Благодаря фантастическим достижениям молекулярной биологии установлена роль хондроцитов в поддержании гомеостаза хрящевой ткани, которые при определенных обстоятельствах способны выделять многочисленные растворимые медиаторы — простагландины, цитокины, хемокины [24]. Одновременно эти медиаторы способны увеличивать продукцию матриксных металлопротеиназ (ММП) хондроцитами. Эти открытия обусловили первые шаги в создании «воспалительной» парадигмы ОА [17]. Примечательно, что источник и тип медиаторов воспаления могут отличаться при различных фенотипах ОА. Синовит долгое время считался патогномоничным симп­томом ревматоидного артрита, однако многие исследовательские группы продемонстрировали, что синовит различной степени выраженности (от легкой до тяжелой) присутствует при ОА, кроме того, его интенсивность коррелирует с прогнозом заболевания [5]. Помимо этого, представление об ОА как патологии только хрящевой ткани претерпело существенные изменения. Стало очевидным, что в патологический процесс при ОА вовлекаются все структуры сустава, в том числе субхондральная кость [22].

Спор о возможном только механическом повреждении суставного хряща был фактически прекращен после открытия внутриклеточного механосигналинга [18]. Оказалось, что любое ненормальное механическое напряжение — растяжение, сжатие, компрессия, напряжение сдвига, гидростатическое давление — может быть преобразовано во внутриклеточные сигналы посредством возбуждения механорецепторов, расположенных на поверхности клеток сустава. Эти сигналы могут привести к избыточной экспрессии провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, цитокины, хемокины, в хондроцитах и клетках субхондральной кости [28]. Преобразование механического сигналинга в синтез медиаторов воспаления опосредуется активацией внутриклеточных сигнальных путей, прежде всего, через NF-kВ и МАРК.

На современном этапе ОА рассматривается как анормальное ремоделирование суставных тканей, управляемое множеством провоспалительных факторов, продуцируемых, прежде всего, субхондральной костью и синовией [7]. Анормальное/патологическое ремоделирование впоследствии формирует метаболическую, а позже и функциональную дисфункцию всех суставных структур [22] с развитием типичной клинической картины и однотипных патобиохимических изменений.

В то же время ОА не является уникальным заболеванием, но представляет собой гетерогенную группу с различными клинико-патогенетическими фенотипами, которые постоянно изменяются, гетерогенно и независимо прогрессируют, что в конечном итоге приводит к общим клиническим проявлениям [9]. Сегодня четко определяется ведущая роль системного воспаления в прогрессировании ОА и дифференциации клинических фенотипов на основании факторов риска: старение (возраст-зависимый фенотип), травма (посттравматический ОА), наследственность (генетически детерминированный ОА), ожирение и метаболический синдром (МС) (метаболический фенотип) [1, 14].

ОА, ассоциированный с МС, возникает в результате сочетания метаболических нарушений — ожирения, сахарного диабета, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперурикемии, артериальной гипертензии. В его основе лежит концепция нарушения системной регуляции суставных тканей. Некоторые исследователи склонны рассматривать ОА, ассоциированный с МС, только как следствие избыточной нагрузки на опорные суставы вследствие ожирения [19]. Однако многие недавние исследования продемонстрировали, что адипокины, продуцируемые жировой тканью, гипергликемия, инсулинорезистентность и дислипидемия могут нарушать метаболизм суставных тканей, впрочем как и других органов [1, 4, 8, 10, 21]. В последние годы также установлены новые механизмы, связывающие ОА с метаболическими заболеваниями: прямая взаимосвязь инсулинорезистентности и синовиального воспаления; роль окисленных липопротеидов низкой плотности в формировании очагов жирового повреждения кости и поддержания воспаления синовиальной оболочки; потенциальное вовлечение кишечной микрофлоры и наличие циркадных ритмов [14]. Кроме того, более высокая смертность пациентов с ОА и МС от сердечно-сосудистых событий может быть объяснена не только низкой физической активностью, но и низкоуровневым хроническим воспалением, связанным с ОА [8].

Понимание роли ожирения в патогенезе ОА сместилось от восприятия, что оно оказывает исключительно механическое воздействие на хрящ опорных суставов, до признания роли ожирения в прогрессировании ОА кистей (неопорных суставов). Действительно, эпидемиологические исследования показали, что у пациентов с ожирением в 2 раза повышена частота ОА кистей по сравнению с общей популяцией [31]. Сегодня жировая ткань рассматривается не только как пассивный аккумулятор жирных кислот, но и как мощный эндокринный орган, а также продуцент провоспалительных сигнальных молекул, наличие которых знаменует хроническое низкоуровневое иммунное воспаление [1, 26]. Жировая ткань является эндокринным органом, способным производить субстанции с локальным (автокринним) и системным (эндокринным) эффектами [10].

Все эти доказательства роли воспаления в развитии и прогрессировании ОА открыли дверь в новую и захватывающую область исследований молекулярных взаимодействий между суставными тканями/клетками и отдаленными органами/тканями и влиянием нарушений метаболических процессов на ОА.

Эпидемиологические исследования подтвердили более высокую частоту МС при ОА (59% против 23% без ОА) [25]. Одновременно по результатам нескольких исследований отмечали повышенный риск развития ОА (независимо от локализации) у пациентов с МС [29]. Исследование A.W. Visser и соавторов (The NEO study, 2015) [29] продемонстрировало также ведущую и двоякую роль ожирения в развитии ОА. При ОА коленных суставов, безусловно, ожирение оказывают механическое воздействие на суставы в первую очередь, тогда как при ОА внимание акцентируется на хроническом вялотекущем воспалении, связанном с ожирением. Недавно опубликованные результаты нескольких проспективных когортных исследований четко указали, что у пациентов с наличием ожирения с МС повышенный риск ОА коленных суставов и кистей рук [23, 27, 30]. На основании выборки, включавшей 482 женщины с ОА коленных суставов и ожирением, установлено, что при наличии <2 дополнительных кардиометаболических факторов (низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, артериального давления, С-реактивного белка, соотношения окружностей талии/бедра или глюкозы, или наличие сахарного диабета) частота выявления ОА составила 12,8% по сравнению с женщинами, имевшими ≥2 кардиометаболических параметров — 23,3% [27]. В крупном австралийском когортном исследовании (The Melbourne Collaborative Cohort Study), продолжавшемся в течение 2003–2007 гг., проанализированы кардиометаболические факторы у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование (ТЭП) коленных суставов. Установлено, что компоненты МС были напрямую связаны с ТЭП коленных суставов, независимо от индекса массы тела. Так, для двух компонентов МС риск проведения ТЭП составил 2,92 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,60–5,33) и 3,09 (95% ДИ 1,68–5,69) при наличии трех составляющих МС [23]. Ряд исследований также продемонстрировал повышенный риск ОА коленного сустава и/или суставов кистей у пациентов с артериальной гипертензией и/или атеросклерозом, тем самым поддерживая гипотезу о нарушении перфузии субхондральной кости вследствие распространенного атеросклероза [12, 23]. Данная гипотеза подтверждается результатами исследований, установившими ассоциацию между повышенными уровнями холестерина и триглицеридов с распространенностью поражений костного мозга (участки жировой дегенерации) при магнитно-резонансной томографии коленных суставов [15].

Таким образом, все проведенные эпидемиологические исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи между ОА и различными компонентами МС, причем некоторые из них явно исключают эффект механической перегрузки суставов. Схематически ассоциация между ОА и МС представлена на рис. 1. Висцеральное ожирение, дислипидемия и инсулинорезистентность формируют особое воспаление — низкоуровневое, хроническое, связанное с метаболическими расстройствами и получившее название «метавоспаление» (metaflammation) [11]. Вялотекущий воспалительный процесс и МС образуют некий замкнутый круг, взаимно потенцируя друг друга. Для обозначения таких состояний микробиолог из Гарварда G.S. Hotamisligil в середине 90-х годов прошлого столетия предложил термин «metaflammation» — «метавоспаление». G.S. Hotamisligil и соавторы [20] выявили факт высвобождения фактора некроза опухоли (ФНО)-α адипоцитами мышей и людей с ожирением, в отличие от тех, кто не имел ожирения. Именно этот вид воспаления — метавоспаление — играет решающую роль в патогенезе ожирения, диабета II типа и его осложнений, а множественные сигнальные пути связывают инсулинорезистентность и иммунный ответ [2].

Рис. 1.
Механизмы и компоненты МС, участвующие в формировании метаболического фенотипа ОА. ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

Механическая нагрузка на опорные суставы вследствие ожирения в совокупности с системным низкоуровневым воспалением (метавоспаление) с участием адипокинов и цитокинов нарушает гомеостаз суставных тканей. Накопление конечных продуктов гликирования (AGE) и стойко высокие уровни глюкозы инициируют окислительный стресс, а также высвобождение цитокинов и протеолитических ферментов, поддерживая таким образом синовиальное воспаление. Гипергликемия и глюкозотоксичность являются основными триггерами повреждений при ОА [6]. Изменения функции переносчиков глюкозы на поверхности хондроцитов участвуют в поддержании воспалительного и дегенеративного процесса. Кроме того, гипергликемия индуцирует низкоинтенсивное сис­темное воспаление. Наконец, нейротоксичность вследствие гипергликемии приводит к нервно-­мышечным повреждениям, что ухудшает течение ОА и дестабилизирует сустав. Дислипидемия связана с накоплением окисленных липопротеидов, которые увеличивают эктопическое образование кости за счет активации трансформирующего фактора роста (TGF)-β и способствуют воспалению синовиальной оболочки из-за активации макрофагов. Наконец, артериальная гипертензия может вызывать сосудистую ишемию субхондральной кости, однако эти сведения являются на сегодня дискутабельными.

Концепция метавоспаления глубоко изучена. Чрезмерное поступление нутриентов приводит к ожирению, повышенной метаболической активности жировых клеток, продуцирующих адипокины и цитокины, и к низкоуровневому («холодному») системному воспалению. В свою очередь, вялотекущий системный воспалительный процесс запускает каскад метаболических нарушений, состав которых в каждом отдельном случае определяется индивидуальными особенностями конкретного индивида (коморбидностью, наследственностью, образом жизни и др.), — формируется МС. На рис. 2 представлены отличия метавоспаления, которое является системным низкоуровневым воспалительным процессом, от классического локального воспаления, вызванного патогенной микрофлорой.

Рис. 2.
Сигнальные пути классического воспаления и метавоспаления. Адаптировано нами по: E.S. Calay, G.S. Hotamisligil (2013) [11]

При ОА, протекающего на фоне ожирения и МС, именно метавоспаление лежит в основе поражения неопорных суставов, субклинического синовита и прогрессирующей потери хряща. Одновременно травма сустава и длительное механическое воздействие на сустав (при ожирении) вызывают локальную воспалительную реакцию — механовоспаление (mechaflammation). Классическое воспаление — естественная реакция организма — из-за большой площади воспаления неизбежно переходит в патологическую реакцию — вялотекущий сис­темный воспалительный процесс. Последний, в свою очередь, становится причиной МС. Оба процесса, взаимно потенцируя друг друга, в зависимости от исходного набора факторов риска, вызывают то или иное хроническое неинфекционное заболевание, а чаще — их сочетание [3]. Именно поэтому ОА считается заболеванием с высоким индексом коморбидности.

Ожирение играет двоякую роль при ОА в зависимости от того, какие суставы поражены — опорные или неопорные (рис. 3). При поражении суставов кистей в патогенезе болезни ведущую роль играют системные процессы и метавоспаление, в случае с коленным суставов — механическая нагрузка является наиболее важным компонентом, однако системные метавоспалительные процессы также участвуют в прогрессировании ОА коленных суставов [29]. Таким образом, ожирение может влиять на патогенез и прогрессирование ОА посредством биомеханических эффектов, а также при увеличении выраженности метастимулирующего воспаления. Ожирение связано с более высокими уровнями нагрузки на сустав и снижением уровня физической активности, что, в свою очередь, уменьшает мышечную силу. В сочетании эти эффекты могут привести к структурным изменениям ОА. Именно они становятся источником боли, которая ограничивает физическую активность, что еще больше снижает затраты энергии и приводит к уменьшению мышечной и увеличению жировой массы. Таким образом, эти факторы могут обусловливать порочный цикл ожирения и ОА. Демонстрация метаболических воздействий ожирения на синовиальный сустав, помимо прямого механического эффекта, является одним из наиболее важных достижений в этой области. Таким образом, полученные и накопленные на сегодняшний день данные литературы позволяют рассматривать ОА как проб­лему собственно системной метаболической болезни по сути, но в то же время как проблему полиморбидности, приобретающей уже и прогностический характер [4].

Рис. 3.
Двойная роль ожирения в патогенезе ОА различных локализаций

Несмотря на то что уровень доказательств связи МС и ОА постоянно растет, точные механизмы, связывающие эти два заболевания, полностью не расшифрованы. Долгое время считалось, что МС и ОА связаны одним общим патофизиологическим процессом, однако он так и не был установлен. Однако клинические и экспериментальные данные укрепили гипотезу о самостоятельной роли системного низкоуровневого воспаления вследствие ожирения и развития МС независимо от уровня избыточной массы тела. Несмотря на то что рекомендации по ведению пациентов с ОА, ассоциированным с МС, не разработаны, менеджмент ОА должен включать коррекцию всех составляющих МС: уменьшение массы тела, контроль гликемии, липидов и артериального давления, адекватную физическую активность.

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
03420, Киев, ул. Академика Заболотного, 21
Клиническая больница «Феофания» ГУС,
центр ревматологии
E-mail: golovachirina@gmail.com

No Comments » Додати свій
Leave a comment