Номер№82 (4) 2020

Вивчення ефективності селективних нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на остеоартроз

Шуба Н.М.1, Воронков Л.Г. 2, Воронова Т.Д.1, Пилипенко А.В.1, Гуленко О.І.1, Литвиненко С.В.1

Резюме. У статті представлена порівняльна характеристика найпоширеніших лікарських засобів групи селективних нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема німесуліду та мелоксикаму. Результати дослідження продемонстрували переваги німесуліду, які про­явились у швидкому клінічному, протизапальному ефекті, і на відміну від мелоксикаму, у зниженні рівня оксиду азоту, що може свідчити про зменшення запального процесу та деградації хрящової тканини, а також про сприятливий профіль безпеки протягом 2 тиж, що дозволяє рекомендувати його як препарат вибору в купіруванні больового синдрому при остеоартрозі.

Резюме. В статье представлена сравнительная характеристика наиболее распространенных лекарственных средств группы селективных нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности нимесулида и мелоксикама. Результаты исследования показали преимущество нимесулида, которые проявились в быстром клиническом, противовоспалительном эффекте, и в отличие от мелоксикама, в снижении уровня оксида азота, что может свидетельствовать об уменьшении воспалительного процесса и деградации хрящевой ткани, а также достаточный профиль безопасности в течении 2 нед, что позволяет рекомендовать нимесулид как препарат выбора в купировании болевого синдрома при остеоартрозе.

Остеоартроз (ОА) — хроническое прогрессирующее заболевание суставов с поражением прежде всего гиалинового хряща и субхондральной кости в результате сложного комплекса биомеханических, биохимических и/или генетических факторов. ОА вовлекает в орбиту патологического процесса прежде всего нагрузочные (коленные и тазобедренные) суставы и этим значительно ухудшает качество жизни больных, приводя к инвалидизации (Bruyere O. et al., 2014).

В настоящее время предложено большое количество международных и национальных рекомендаций по лечению пациентов с ОА. Наибольший интерес представляют рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (Тhe European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO), предложенные в 2014 г. В каждом конкретном клиническом случае выбор рациональной терапии при ОА определяется различными показателями, в частности эффективностью и безопасностью лекарственных препаратов, коморбидным фоном пациента, предикторами ответа на проводимую терапию, темпами рентгенологического прогрессирования, параметрами, влияющими на основные патогенетические аспекты заболевания.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее назначаемых и важных «симптоматических» лекарственных средств. Это определяется оригинальным сочетанием противовоспалительных, анальгезивных, жаропонижающих свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для воспалительных заболеваний (Martiel-Pelletier J. et al., 2003). В последних рекомендациях Международного общества по изучению ОА (The Osteoarthritis Research Society International — OARSI) 2016 г. применение селективных НПВП при ОА более эффективно в сравнении с неселективными НПВП.

Нимесулид является препаратом с мультифакторным механизмом действия, которое не ограничивается только ингибирующим влиянием на синтез циклооксигеназы (ЦОГ)-2. ЦОГ-независимые эффекты нимесулида прежде всего заключаются в ингибировании активности NO-синтазы и, соответственно, образовании оксида азота (NO) и пер­оксинитрита (ОNOO), которые являются ключевыми медиаторами в процессе разрушения клеток организма и элементами воспалительного ответа. По последним данным установлено, что нимесулид угнетает in vivo высвобождение фактор некроза опухоли (TNF) и продукцию активного кислорода — два эффекта, которые вносят существенный вклад в противовоспалительное и анальгезивное действие препарата (Bennet A., Villa G., 2000). Поскольку ОА возникает у лиц с сопутствующей кардиоваскулярной патологией, и такие особенности нимесулида, как активация синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена, блокирование синтеза тромбоцит­активирующего фактора, являются чрезвычайно важными в предупреждении тромбоэмболических осложнений (Lane N.E. et al., 2011). Нимесулид подавляет активность 5-­липоксигеназы, таким образом снижая риск возникновения воспаления, язвообразования в желудочно-кишечном тракте, препятствует бронхоконстрикции, что делает данный препарат более безопасным в отношении гастроинтестинальных осложнений и препаратом выбора у пациентов с бронхообструктивным синдромом (Laporte J.R. et al., 2004).

Мелоксикам характеризуется противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, которое связано с селективным ингибированием изофермента ЦОГ-2. При этом он структурно отличается от других ЦОГ-2-ингибиторов, вследствие чего связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента (Чичасова Н.В., 2011). Мелоксикам легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45–57% концентрации в плазме крови, обладает выгодными фармакокинетическими свойствами. Длительный период полувыведения (Т½=20 ч) позволяет назначать препарат 1 раз в сутки, что делает его удобным в применении и способствует строгому соблюдению пациентами режима лечения (Warksman J.C., 2007).

В настоящее время остается актуальным вопрос о дифференцированном подходе в купировании болевого синдрома у больных ОА с учетом как клинической эффективности препарата, так и его безопасности и переносимости.

Цель исследования изучение эффективности и безопасности применения нимесулида и мелоксикама у больных ОА.

Объект и методы исследования

Ранее на базе терапевтического отделения Центральной городской клинической больницы (ЦГКБ) № 7 проведено исследование по изучению эффективности и безопасности нимесулида у больных ОА. При анализе данных, в частности показателей воспалительного процесса, получены интересные результаты в отношении уровня NO с 5,33±0,72 до 3,19±0,34 через 2 нед применения нимесулида, TNF-α с начального уровня до лечения 45,6±14,08 до 16,26±1,6 через 14 дней применения препарата (р<0,05) (Шуба Н.М. и соавт., 2016). Это стало основанием для проведения сравнительного анализа клинической эффективности, безопасности и переносимости таких препаратов, как нимесулид и мелоксикам, одних из наиболее назначаемых и применяемых лекарственных препаратов у больных ОА.

На базе терапевтического отделения ЦГКБ № 7 обследовано 40 больных с подтвержденным ОА клинически (критерии Американского колледжа ревматологов (ACR), 1990) и рентгенологически (I–III рентгенологическая стадия по Kellgren — Lawrence).

Пациентов распределили на две группы. В 1-й группе (n=20) пациентам назначен гранулированный нимесулид в саше по 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. Во 2-й группе (n=20) пациенты принимали мелоксикам в таблетках в дозе 15 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед.

Для оценки выраженности болевого синдрома использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), оценивали альгофункциональный индекс Lequesne, индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index). Лабораторное обследование 1-й и 2-й группы пациентов включало: общеклинический анализ крови и мочи, из биохимических показателей выполнены: глюкоза крови, билирубин, трансаминазы (аланин­аминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ)), креатинин, С-реактивный белок (CRP); иммунологические методы исследования крови включали: исследование уровня NO, интерлейкина (IL)-1B, инсулиноподобного фактора роста (IGF)-1. Рентгенографию коленных суставов проводили по стандартной методике в переднезадней и боковой проекциях. Рентгенологическую стадию устанавливали согласно классификации Kellgren — Lawrence.

При анализе применяли методы описательной статистики (вычисляли такие показатели: среднее арифметическое значение (M), ошибка среднего (m), стандартное отклонение (SD), минимум, максимум), определяли достоверность различий по t-критерию Стьюдента.

Для статистической обработки данных использовали программно-математический комплекс «Microsoft Exel» и компьютерные программы для статистического анализа «Биостатистика», «SPSS Statistics», в частности непараметрический тест: критерий знаковых рангов — критерий Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне проводимой терапии отмечено достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома по ВАШ в обеих группах, в 1-й группе — на 35,6%, во 2-й группе — на 13,34%. При оценке альгофункционального индекса Lequesne выявлено статистически достоверное уменьшение выраженности боли в 1-й группе на 30,3% через 2 нед приема нимесулида, а во 2-й группе, принимавшей мелоксикам, — на 25,7% через 2 нед лечения (табл. 1).

Таблица 1
Динамика суставного синдрома и иммунологических показателей у больных ОА 1-й и 2-й групп
в результате лечения нимесулидом и мелоксикамом
Показатель Нимесулид Мелоксикам
До лечения Через 2 нед До лечения Через 2 нед
Me IQR Me IQR Me IQR Me IQR
ВАШ, мм 57,5 53,5–65,5 35* 31,25–42,25 60,00 57,00–67,00 55,00* 45,00–60,00
WOMAC, мм:
Боль 193,00 117,5–340,25 91,00* 48,75–160,75 342,50 51,75–434,75 197,00* 26,25–261,50
Скованность 100,00 76,75–111,00 68,5* 48,00–88,00 93,00 14,00–107,50 64,00* 11,25–87,75
Функциональная недостаточность 725,00 332,25–1167,75 414,00* 166,25–734,00 646,00 64,00 436,50* 44,25–577,00
Индекс Lequesne, баллов 9,5 8,00–12,75 6,5* 5,25–9,00 11,00 8,00–14,00 8,00* 6,00–11,00
Показатели воспалительного процесса:
NO, мкмоль/л 4,81 3,19–7,27 3,05* 2,5–4,68 3,10 0,43–6,97 2,98 0,40–6,60
CRP, мг/л 5,59 2,7–14,03 2,66* 1,04–7,55 7,81 4,49–17,36 3,80* 1,86–11,36
IL-1B, пг/мл 22,63 12,75–34,15 17,06* 11,08–29,84 23,95 17,43–32,43 23,54 17,32–32,58
IGF-1, нг/мл 9,4 2,71–47,01 9,6 2,85–50,25 18,77 1,69–85,69 21,00 2,07–91,00

*р<0,001 при использовании критерия Уилкоксона.

Таблица 2
Динамика суставного синдрома и иммунологических показателей у больных на фоне лечения нимесулидом и мелоксикамом
Показатель Нимесулид Мелоксикам
До лечения Через 2 нед До лечения Через 2 нед
Динамика болевого синдрома по ВАШ, мм 57,1±3,16 36,8±1,56*
–35,6%
62,2±2,39 53,9±2,44*
–13,4%
WOMAC, мм:
Боль 222,15±26,65 102,35±14,07*
–53,9%
278,4±40,6 174,55±27,19*
–37,3%
Скованность 100,5±7,92 70,7±7,68*
–29,7%
74,5±11,05 59,65±9,43*
–20%
Функциональная недостаточность 732±104,5 427,8±65,3*
–1,6%
515±79,0 377,9±62,3*
–26,6%
Индекс Lequesne, баллов 10,55±0,75 7,35±0,59*
–30,3%
11,67±1,1 8,67±0,86*
25,7%
Показатели воспалительного процесса:
NO, мкмоль/л 6,26±0,98 3,58±0,44*
–42,8%
4,26±0,94 4,09±0,91
CRP, мг/л 12,99±4,12 4,75±1,2*
–63,4%
12,72±2,94 6,3±1,28*
–50,48%
IL-1B, пг/мл 24,59±2,88 21,15+2,78*
14%
25,39±2,9 25,05±2,86
IGF-1, нг/мл 23,53±6,36 25,6±6,42 44,65±11,47 46,26±11,73

*р<0,05 при использовании t-критерия Стьюдента.

Боль, скованность, функциональные нарушения оценены также с помощью анкеты WOMAC (см. табл. 1). На фоне лечения пациенты 1-й группы отметили повышение физической активности и значительное улучшение двигательного режима, что находит отражение в достоверном уменьшении выраженности боли на 53,9%, скованности — на 29,7% и функциональных нарушений — на 41,6%. У пациентов 2-й группы интенсивность уменьшения выраженности боли, скованности и функциональных нарушений была менее выраженной: боль — на 37,3%, скованность — на 20%, функциональные нарушения — на 26,6% через 2 нед лечения.

Учитывая весомый вклад в развитие воспалительного процесса при ОА таких мощных индукторов воспаления, как IL-1B и NO, представлялось важным провести сравнительную характеристику данных показателей в обеих группах. Получены следующие результаты: в 1-й группе статистически достоверное снижение уровня IL-1B на 14% (рис. 1), а также NO — с 6,26±0,98 до 3,58±0,44 (42,8%) (рис. 2) через 14 дней приема нимесулида, в то время как во 2-й группе, принимавшей мелоксикам, не выявлено статистически достоверного снижения уровня NO и IL-1B, что может указывать на ингибирующее влияние нимесулида на NO, IL-1B и более выраженную противовоспалительную активность в сравнении со 2-й группой, где уровень данных показателей практически не изменялся на фоне лечения мелоксикамом, но в то же время и не повышалась их концентрация в крови.

Рис. 1.
Динамика уровня IL-1B в плазме крови
Рис. 2.
Динамика уровня NO в плазме крови

С учетом существенного влияния CRP на течение ОА, одного из основных показателей тяжести воспалительного процесса, нами отмечено статистически достоверное снижение уровней CRP в плазме крови в обеих группах (в 1-й группе на 64,4%, во 2-й группе — на 50,48%) что может указывать на снижение воспалительного ответа в обеих группах.

Рис. 3.
Динамика уровня CRP в плазме крови

При анализе результатов в обеих группах не выявлено статистически достоверного повышения уровней IGF-1, обладающего анаболическим действием, что диктует необходимость как на фоне применения нимесулида, так и мелоксикама добавлять к лечению структурно-модифицирующие препараты для достижения стойкой клинической ремиссии, а также замедления дальнейшего прогрессирования деструкции хрящевой ткани.

Результаты анализа данных биохимических показателей крови (билирубин, АлАТ, АсАТ, глюкоза, креатинин) свидетельствуют о том, что ни в 1-й, ни во 2-й группе статистически достоверного изменения данных не выявлено (табл. 3).

Таблица 3
Динамика биохимических показателей крови у больных ОА в результате лечения нимесулидом и мелоксикамом
Показатель 1-я группа 2-я группа
До лечения Через 2 нед До лечения Через 2 нед
Билирубин, мкмоль/л 17,59±0,55 17,59±0,55 17,01±0,9 16,81±0,89
АлАТ, мккат/л 0,12±0,007 0,13±0,009 0,19±0,02 0,19±0,02
АсАТ, мккат/л 0,17±0,05 0,17±0,05 0,18±0,022 0,21±0,026
Глюкоза, ммоль/л 5,1±0,16 5,05±0,12 5,03±0,22 5,14±0,23
Креатинин, мкмоль/л 92,6±3,24 92,2±2,74 90,9±1,94 91,1±2,13

Необходимо отметить, что в 1-й группе на фоне применения нимесулида в течение 14 дней побочных явлений не выявлено, в то время как во 2-й группе в начале терапии мелоксикамом (от 3 до 5 дней) у 5 пациентов отмечены такие побочные реакции, как постоянная тошнота, однократная рвота, болевой синдром и ощущение дискомфорта в животе, в связи с чем они прекратили свое участие в данном исследовании и, соответственно, были из него исключены.

ВЫВОДЫ

Результаты анализа применения селективных НПВП свидетельствуют о достоверном клиническом эффекте в обеих группах, однако нимесулид, в отличие от мелоксикама, оказывает более выраженный клинический эффект, а именно: уменьшение выраженности болевого синдрома, скованности и функциональных нарушений, что, возможно, связано с его коротким механизмом действия (Т½  — 3,2–6 ч), в то время как мелоксикам обладает более пролонгированным механизмом действия (Т½ — 15–20 ч).

Нимесулид и мелоксикам показали выраженный противовоспалительный эффект по данным CRP, одного из основных показателей тяжести течения воспалительного процесса.

В группе нимесулида и мелоксикама отмечена тенденция к повышению уровня IGF-1, обладающего анаболическим эффектом, что может указывать на возможный хондропротекторный эффект данных препаратов.

Изучение эффективности нимесулида и его влияния на отдельные медиаторы воспаления, а именно достоверное снижение уровня TNF, NO, IL-1B, и биохимические данные, свидетельствуют о его высокой эффективности и безопасности.

При применении нимесулида, в отличие от применения мелоксикама, выявлено снижение NO, основного индуктора воспаления и деградации хрящевой ткани при ОА.

Нимесулид показал достаточный профиль безопасности и переносимости по сравнению с мелоксикамом, при применении которого выявлены гастроинтестинальные побочные эффекты у 5 пациентов.

Учитывая вышеизложенное, при выборе селективного НПВП для быстрого купирования болевого синдрома у пациентов с ОА предпочтение можно отдавать нимесулиду.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

 

 

Адрес для переписки:
Шуба Неонила Михайловна
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская академия
последипломного образования им. П.Л. Шупика

No Comments » Додати свій
Leave a comment