Завантаження почнеться через 5 секунди. Якщо завантаження не розпочинається натисніть посилання нижче.
Рівні С-реактивного білка та ФНП-α у пацієнтів із антифосфоліпідним синдромом, зв’язок з ураженням серцево-судинної системиРезюме. Мета дослідження — вивчення в сироватці крові маркерів запального процесу (С-реактивного білка (СРБ) та фактора некрозу пухлин (ФНП)-α) та оцінка їх зв’язку з ураженням серцево-судинної системи у пацієнтів із антифосфоліпідним синдромом (АФС). У дослідженні взяв участь 131 хворий, включаючи 34 (26%) пацієнти із первинним АФС, 48 (36,6%) — зі вторинним АФС та 49 (37,4%) — із системним червоним вовчаком без АФС. Встановлено суттєве зростання концентрації СРБ та ФНП-α у пацієнтів із АФС порівняно із групою контролю. Виявлено достовірні відмінності за середніми концентраціями СРБ та ФНП-α між хворими без клінічних проявів ураження серцево-судинної системи та з ураженнями судин. Встановлено асоціативні взаємозв’язки між гіперпродукцією різного класу антифосфоліпідних антитіл та підвищенням рівнів маркерів запального процесу (СРБ, ФНП-α) у сироватці крові та зростанням тяжкості органних уражень. Проведений аналіз дозволяє припустити, що підвищення концентрації СРБ та ФНП-α може слугувати предикторами раннього розвитку серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із АФС та мати суттєве прогностичне значення у прогресуванні атеросклеротичного процесу. ВступВідповідно до сучасних даних основним пусковим фактором розвитку атеросклерозу є запальний процес, первинно локалізований у судинній стінці (Vorchheimer D.A., Fuster V., 2001; Asanuma Y. et al., 2006; McMahona M., Hahna B.H., 2007 ). Локальне запалення в інтимі судин, яке виникає у відповідь на пошкодження ендотелію різноманітними факторами, призводить до генерації цілого каскаду запальних реакцій, результатом яких є системний запальний процес в організмі. У пацієнтів із аутоімунною патологією серцево-судинні ускладнення також асоціюються із системним запальним процесом (Abou-Raya A., Abou-Raya S., 2006). Вважається, що маркери запалення можуть виступати у ролі предиктора майбутніх судинних ускладнень і у пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом (АФС) (Miesbach W. et al., 2005). Однак патогенетичні механізми атеросклеротичного ураження судин за участю С-реактивного білка (СРБ) та інших маркерів запалення при АФС до кінця не вивчені. Є повідомлення про тісний взаємозв’язок між антифосфоліпідними антитілами (АФЛ-АТ) і підвищеними маркерами запального процесу у пацієнтів із АФС (Miesbach W. et al., 2005; Sidelmann J.J. et al., 2007), причому саме АФЛ-АТ стимулюють синтез прозапальних цитокінів (Visvanathan S., McNeil H.P., 1999; Karakantza M. et al., 2004). У літературі наявні повідомлення, що підвищений рівень СРБ є незалежним предиктором інсульту і транзиторної ішемічної атаки (ТІА) у АФЛ-АТ-позитивних пацієнтів із неврологічною патологією (Miesbach W. et al., 2005). Водночас деякі автори (Sailer T. et al., 2005) не підтверджують взаємозв’язків між запальним процесом та розвитком судинних ускладнень у цих хворих. Тому дослідження ролі маркерів запалення як предикторів виникнення серцево-судинних уражень у пацієнтів із АФС є особливо актуальним. Виходячи з вищезазначеного мета виконаної роботи — дослідити рівні маркерів запального процесу — СРБ та фактора некрозу пухлин (ФНП)-α у пацієнтів із АФС, зіставити їх з ураженнями серцево-судинної системи (ССС) та перебігом захворювання.
Об’єкт і методи дослідження
|
Група | СРБ | |||
---|---|---|---|---|
Абсолютна величина | Нормальний рівень | Помірно високий (75–90-та перцентиль) | Високий (>90-та перцентиль) | |
M±m | <5,9 мг/л | 5,9–7,0 мг/л | >7,0 мг/л | |
Здорові дорослі особи (n=37) | 5,04±0,23 | 26 (70,3) | 7 (18,9) | 4 (10,8) |
Пацієнти з ПАФС (n=34) | 5,79±0,32 | 20 (58,8) | 3 (8,8) | 11 (32,4) |
Пацієнти з ВАФС (n=48) | 7,31±0,38 | 16 (33,3) | 9 (18,7) | 23 (47,9) |
Пацієнти із СЧВ без АФС (n=49) | 6,67±0,19 | 15 (30,6) | 19(38,8) | 15(30,6) |
Група | ФНП-α | |||
---|---|---|---|---|
Абсолютна величина | Нормальний рівень | Помірно високий (75–90-та перцентиль) | Високий (>90-та перцентиль) | |
M±m | <95,2 мг/л | 95,2–119,2 мг/л | >119,2мг/л | |
Здорові дорослі особи (n=37) | 78,0±5,18 | 27 (73,0) | 6 (16,2) | 4 (10,8) |
Пацієнти з ПАФС (n=34) | 99,4±7,30 | 20 (58,8) | 5 (14,7) | 9 (26,5) |
Пацієнти з ВАФС (n=48) | 159,5±11,3 | 13 (27,1) | 8 (16,7) | 27 (56,2) |
Пацієнти із СЧВ без АФС (n=49) | 149,92±10,66 | 14 (28,6) | 6 (12,2) | 29 (59,2) |
Подібну тенденцію простежували і при аналізі рівня ФНП-α у досліджуваних групах (див. табл. 2). Встановлено, що у пацієнтів із ПАФС, а особливо з ВАФС, має місце значне підвищення середньої концентрації ФНП-α (на 27,4 та 200% відповідно) порівняно з контролем. Так, середній рівень досліджуваного маркера серед здорових осіб був майже у 2 рази нижчий, ніж у пацієнтів із ВАФС та СЧВ без АФС, причому високі рівні ФНП-α за перцентильним розподілом спостерігали у понад половини пацієнтів із ВАФС та СЧВ без АФС (56,2 та 59,2% відповідно) та у кожного четвертого пацієнта із ПАФС. Кількість осіб із нормальним рівнем ФНП-α серед здорових учасників дослідження становила 73%, в той час як серед пацієнтів із ПАФС — 58%, а серед осіб із ВАФС та СЧВ без АФС — 27 та 28,6% пацієнтів відповідно.
Результати порівняльного аналізу рівня СРБ та ФНП-α серед груп пацієнтів із ПАФС та ВАФС свідчать про достовірне зростання середньої концентрації досліджуваних маркерів у групі пацієнтів із ВАФС порівняно із ПАФС (на 20,8 та 37,7% відповідно), що може вказувати на мультиплікативний ефект запального процесу, характерного для СЧВ.
Оскільки тривалий хронічний запальний процес, характерний при автоімунних захворюваннях, в тому числі при АФС, супроводжується зростанням продукції численних медіаторів запалення і є фактором ризику уражень судинної системи, нами оцінено можливість асоціації між вмістом прозапальних цитокінів та СРБ у сироватці крові та ураженнями серця і судин. Для цього усіх пацієнтів із АФС було розподілено на дві групи — хворі без ураження ССС (n=17) та з ураженням ССС (n=65). Окремим блоком проаналізовано пацієнтів із більш тяжкими ураженням ССС — із наявністю ішемічного інсульту та ІМ в анамнезі (n=21) порівняно з пацієнтами зі стенокардією і ТІА (n= 30).
У пацієнтів із АФС з ураженням ССС виявляли вищі середні показники концентрації СРБ, ніж у пацієнтів без серцево-судинних ускладнень (рис. 1).
Серед пацієнтів з АФС з ураженням ССС лише у 36,9% осіб вміст СРБ становив <5,9 мг/л, а у 50,6% пацієнтів >7,0 мг/л, тоді як серед хворих без клінічних проявів атеросклеротичного ураження судин нормальний рівень СРБ був у 70,6%, а високий — у 29,4% осіб (табл. 3). Результати детального аналізу даних свідчать, що у пацієнтів з ішемічним інсультом та ІМ середній рівень СРБ був достовірно вищим на 21%, ніж у хворих з ТІА та стенокардією. Серед пацієнтів з інсультом та ІМ частка осіб з нормальним рівнем СРБ була на 29% меншою, ніж серед осіб із ТІА та стенокардією, а частка хворих із високим рівнем цього показника — на 32,9% більшою. Виявлені відмінності є достовірними.
Нами не встановлено достовірних відмінностей за середнім рівнем ФНП-α та при його ранжируванні між хворими без клінічних проявів ураження ССС та пацієнтами з ураженнями судин (рис. 2), хоча кількість осіб з помірно високими та високими значеннями цього показника серед останніх була дещо більшою (табл. 4).
Група | СРБ | |||
---|---|---|---|---|
Абсолютна величина | Нормальний рівень | Помірно високий (75–90-та перцентиль) | Високий (>90-та перцентиль) | |
M±m | <5,9 мг/л | 5,9–7,0 мг/л | >7,0 мг/л | |
Усі пацієнти з АФС без ураження ССС (n=17) | 5,56±0,48 | 12 (70,6) | 0 | 5 (29,4) |
Усі пацієнти з АФС з ураженнями ССС (n=65) | 6,97±0,31 | 24 (36,9) | 8 (12,3) | 33 (50,7) |
У тому числі: | ||||
Пацієнти з ТІА та стенокардією (n=30) | 6,69±0,46 | 13 (43,3) | 4 (13,4) | 13 (43,3) |
Пацієнти з ішемічним інсультом та ІМ (n=21) | 8,10±0,48 | 3 (14,3) | 2 (9,5) | 16 (76,2) |
Група | ФНП-α | |||
---|---|---|---|---|
Абсолютна величина | Нормальний рівень | Помірно високий (75–90-та перцентиль) | Високий (>90-та перцентиль) | |
M±m | <95,2 мг/л | 95,2–119,2 мг/л | >119,2 мг/л | |
Усі пацієнти з АФС без ураження ССС (n=17) | 126,9±16,9 | 8 (47,1) | 3 (17,4) | 6 (35,3) |
Усі пацієнти з АФС з ураженнями ССС (n=65) | 136,6±9,1 | 25 (38,5) | 12 (18,5) | 28 (43,0) |
У тому числі: | ||||
Пацієнти з ТІА та стенокардією (n=30) | 122,7±11,9 | 14 (46,7) | 5 (16,7) | 11 (36,6) |
Пацієнти з ішемічним інсультом та ІМ (n=21) | 165,5±17,2 | 5 (23,8) | 3 (14,3) | 13 (61,9) |
Однак у пацієнтів з ІМ та ішемічним інсультом вміст ФНП-α в сироватці крові був достовірно вищим (на 34,8%), ніж в осіб з ТІА та стенокардією. Підвищені рівні ФНП-α в останній групі виявлялись у 36,6% і були достовірно нижчими, ніж у групі з ІМ та ішемічним інсультом, де частка пацієнтів із високими рівнями ФНП-α сягала 61%.
Гіперпродукція різного класу АФЛ-АТ у пацієнтів із АФС також асоціювалася з підвищенням рівнів маркерів запального процесу в сироватці крові (СРБ, ФНП-α) та зростанням тяжкості органних уражень (табл. 5–6). Зокрема, у пацієнтів із позитивними АФЛ-АТ рівні СРБ та ФНП-α були зіставними з такими в осіб із відсутністю АФЛ-АТ, в той час як у хворих із сильно позитивними АФЛ-АТ мало місце вірогідне зростання рівня цих медіаторів. Так, у групі пацієнтів із ВАФС у носіїв (сильно позитивні результати тестування) цих антитіл, порівняно із хворими з їх відсутністю, вміст СРБ та ФНП-α був відповідно на 32 та 44% вищим, а сумарний показник активності SLEDAI — на 33% вищим (див. табл. 5). Додатковим підтвердженням цих взаємозв’язків було існування вірогідних кореляційних асоціацій між рівнями СРБ, ШОЕ, ФНП-α, SLEDAI та індексу ушкодження з титром аКЛ та аβ2-ГП-1 (r=0,29–0,58).
Показник | Розподіл хворих залежно від рівнів аКЛ класу IgG | ||||
---|---|---|---|---|---|
Відсутні (n=15) | Позитивні (n=11) | Сильно позитивні (n=22) | Кореляція | ||
СРБ, мг/л | 6,33±0,67 | 5,91±0,90 | 8,38±0,52 | 0,29 | |
ФНП-α, нг/л | 122,5±20,4 | 151,5±22,9 | 175,9±14,5 | 0,30 | |
ШОЕ, мм/год | 26,7±2,94 | 23,1±3,03 | 35,2±2,05 | 0,39 | |
SLEDAI, балів | 18,07±1,76 | 18,82±1,90 | 24,0±1,47 | 0,26 | |
Індекс ушкодження, балів | 6,93±0,43 | 6,91±0,61 | 7,77±0,42 | 0,05 | |
Розподіл хворих залежно від рівнів аβ2-ГП-1 | |||||
Відсутні (n=8) | Позитивні (n=16) | Сильно позитивні (n=24) | Кореляція | ||
СРБ, мг/л | 6,10±1,18 | 5,02±0,38 | 8,97±0,42 | 0,58 | |
ФНП-α, нг/л | 118,2±19,1 | 130,2±13,9 | 181,0±18,2 | 0,35 | |
ШОЕ, мм/год | 23,3±3,27 | 23,8±3,10 | 36,0±1,55 | 0,58 | |
SLEDAI, балів | 21,0±3,36 | 16,8±1,35 | 23,8±1,27 | 0,37 | |
Індекс ушкодження, балів | 6,25±0,56 | 6,25±0,27 | 8,38±0,38 | 0,42 |
Показник | Розподіл хворих залежно від рівнів аКЛ класу IgG | |||
---|---|---|---|---|
Відсутні (n=8) | Позитивні (n=8) | Сильно позитивні (n=18) | Кореляція | |
ШОЕ, мм/год | 15,6±1,84 | 16,6±2,55 | 20,4±1,70 | 0,30 |
СРБ, мг/л | 4,74±0,59 | 5,69±0,59 | 6,71±0,46* | 0,43 |
ФНП-α, нг/л | 79,2±11,3 | 94,6±9,08 | 98,1±7,32 | 0,18 |
Розподіл хворих залежно від рівнів аβ2-ГП-1 | ||||
Відсутні (n=5) | Позитивні (n=10) | Сильно позитивні (n=19) | Кореляція | |
ШОЕ, мм/год | 17,2±2,97 | 15,3±2,08 | 20,1±1,61 | 0,29 |
СРБ, мг/л | 3,88±0,77 | 6,02±0,70* | 6,45±0,35* | 0,36 |
ФНП-α, нг/л | 75,2±19,0 | 78,3±9,17 | 104,1±5,29 | 0,22 |
Водночас при ПАФС отриманий зв’язок між рівнями аКЛ та аβ2-ГП-1 із запальним процесом був значно меншої сили (див. табл. 6). Так, ШОЕ та рівень ФНП-α у хворих із сильно позитивними рівнями аКЛ та аβ2-ГП-1 практично не відрізнялися від таких у осіб з їх відсутністю. Лише вміст СРБ мав тісну асоціацію з антитільним навантаженням (r=0,36–0,43).
Таким чином, результати аналізу маркерів запального процесу сироватки крові пацієнтів із АФС свідчать, що високі рівні СРП та ФНП-α реєстрували у 59,2 та 30,6% пацієнтів із ВАФС та у 56,2 і 47,9% відповідно — з ПАФС. Дані літератури також свідчать про високу частоту лабораторних показників активності у цих хворих, і за різними джерелами (Berman J. et al., 2005; Александрова Е.Н. и соавт., 2009) вона становить від 22,8 до 76% пацієнтів. Існують дослідження, які свідчать, що частота високих рівнів у контексті з іншими традиційними факторами ризику у пацієнтів із АФС не відрізняється від загальної популяції (Sailer T. et al., 2005).
Отримані нами дані дозволяють вважати, що підвищення концентрації в сироватці крові СРБ та ФНП-α є несприятливими чинниками прогресування структурно-функціональних змін в судинах у хворих з АФС. У пацієнтів з ПАФС та ВАФС з високими рівнями СРБ та ФНП-α (≥90-та перцентиль) частіше реєстрували серцево-судинні ураження порівняно з такими у хворих з оптимальним рівнем. Встановлено також, що у хворих з ішемічним інсультом та ІМ середні рівні СРБ та ФНП-α були достовірно вищими, ніж у хворих з ТІА та стенокардією. На нашу думку, тісний зв’язок між запальним процесом та ураженням судин у пацієнтів із АФС не є випадковим. При цьому можна стверджувати, що несприятлива дія системного запального процесу при АФС реалізується як через ініціювання та акселерацію атеросклеротичного процесу в судинах, так і через пряму негативну дію медіаторів запалення на ендотелій судин та функцію ССС в цілому.
Високі рівні ФНП-α в гострий період (інфаркт та інсульт) відображають більш активну запальну реакцію, яка виникає у пацієнтів у відповідь на тяжке пошкодження серця та мозку, якими є інфаркт та інсульт. Дані літератури також стверджують, що протягом перших днів, тижнів після гострих серцево-судинних катастроф реєструють значне підвищення вмісту цитокінів, фібриногену, гаптоглобіну та інших маркерів запалення в сироватці крові (Waje-Andreassen U. et al., 2005). Крім того, відомо, що прозапальні цитокіни в надмірних кількостях здатні ініціювати апоптичну загибель клітинних елементів ендотелію судин (van der Poll T., van Deventer J.H., 1999; Polavarapu R. et al., 2005). Тому цілком переконливими виглядають дані M.A. Gonzalez-Gay та співавторів (2006), в яких продемостровано, що застосування протизапальної терапії, спрямованої на зниження концентрації ФНП-α, сприяє не лише зниженню активності запального процесу, але й суттєвому покращенню функції ендотелію (Gonzalez-Gay M.A. et al., 2006).
Вплив запалення на ураження серця та судин при АФС продемонстрований і в інших дослідженнях (Miesbach W. et al., 2005; Ames P.R.J. et al., 2007). При дослідженні рівнів СРБ у 20 пацієнтів із ПАФС порівняно із 24 пацієнтами зі спадковою тромбофілією та 30 особами контрольної групи встановлено, що у пацієнтів із ПАФС середнє значення СРБ було вищим, ніж в інших двох групах, причому вищі показники цього маркера активності виявлено у пацієнтів з артеріальними тромбозами і ще вищі — в осіб із багаторазовими епізодами тромбозу, ніж з поодинокими (Ames P.R.J. et al., 2008). За іншими даними підвищений рівень СРБ у пацієнтів з АФС не асоціювався з атеросклеротичним ураженням судин (Sailer T. et al., 2005).
Нами встановлено, що підвищення активності запального процесу асоціюється з антитільним навантаженням. Зокрема, у хворих із сильно позитивними результатами тесту на наявність аКЛ та аβ2-ГП-1 реєстрували вірогідно вищі рівні СРБ та ФНП-α. Результати кореляційного аналізу свідчили, що концентрація ФНП-α та СРБ у сироватці крові пацієнтів із ПАФС та ВАФС прямо корелювала з аКЛ класу IgG та аβ2-ГП-1 (r=0,30 та 0,43).
Можливість асоціативних взаємозв’язків між синтезом АФЛ-АТ та активацією системного запального процесу підтверджують дані багатьох дослідників (Farzaneh-Far A. et al., 2006; Sidelmann J.J. et al., 2007). Вважається, що СРБ може слугувати предиктором персистенції АФЛ-АТ (Twito O. et al., 2006), а також виступати у ролі предиктора майбутніх судинних ускладнень у пацієнтів з АФС (Miesbach W. et al., 2005). Гіперпродукцію маркерів запалення при АФС підтверджують також A. Farzaneh-Far та співавтори (2006), які показали, що у пацієнтів із АФС, а також носіїв АФЛ-АТ рівень ФНП-α та його розчинних рецепторів (рФНП-Р1 та рФНП-Р2) значно вищий порівняно з концентрацією цих маркерів у здорових осіб (Farzaneh-Far A. et al., 2006). Заслуговують на увагу експериментальні дані J. Berman та співавторів (2005), які свідчать, що введення щурам аКЛ класу ІgG супроводжувалося пропорційним підвищенням рівнів ФНП-α, причому передчасна втрата плода виникала саме у ФНП-α-позитивних тварин, які отримали ін’єкцію АФЛ-АТ (Berman J. et al., 2005).
Вважаємо, що саме запальний процес при АФС і є тим тригерним патогенетичним механізмом, який запускає множинні механізми ураження судин та підвищує ризик розвитку судинних катастроф у хворих, і саме він, очевидно, має бути ключовою мішенню для фармакотерапевтичного впливу, що зазвичай не виключає доцільність призначення засобів, що виявляють вазодилативні та вазопротекторні властивості.
1. Високі рівні СРБ та ФНП-α виявляють у 34,4 і 26,2% відповідно пацієнтів із ПАФС та 47,9 і 56,2% — зі ВАФС і лише у 10,8% осіб контрольної групи.
2. Серед пацієнтів з ураженнями (ІМ, стенокардія, ішемічний інсульт, ТІА) ССС порівняно з особами без уражень в 1,2–1,7 раза частіше виявляють пацієнтів з високими рівнями СРБ та ФНП-α. У осіб із АФС з ішемічним інсультом та ІМ середні рівні СРБ та ФНП-α є достовірно вищими на 21 та 34,8% відповідно, ніж у хворих з ТІА та стенокардією.
3. Гіперпродукція різного класу АФЛ-АТ у пацієнтів із АФС асоціювалася з підвищенням рівнів маркерів запального процесу (СРБ, ФНП-α) у сироватці крові та зростанням тяжкості органних уражень. Так, у групі осіб із ВАФС у носіїв (сильно позитивні результати тестування) цих антитіл вміст СРБ та ФНП-α був відповідно на 32 та 44% вищим, а сумарний показник активності SLEDAI — на 33% вищим, ніж у серонегативних пацієнтів.
Резюме. Цель исследования — изучение в сыворотке крови маркеров воспалительного процесса (С-реактивного белка (СРБ) и фактора некроза опухолей (ФНО)-α) и оценка их связи с поражением сердечно-сосудистой системы у пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС). В исследовании принял участие 131 больной, включая 34 (26%) пациента с первичным АФС, 48 (36,6%) — со вторичным АФС и 49 (37,4%) — с системной красной волчанкой без АФС. Установлено существенное повышение концентрации СРБ и ФНО-α у пациентов с АФС по сравнению с группой контроля. Выявлены достоверные различия по средним концентрациями СРБ и ФНО-α между больными без клинических проявлений поражения сердечно-сосудистой системы и с поражениями сосудов. Установлены ассоциативные взаимосвязи между гиперпродукцией разного класса антифосфолипидных антител и повышением уровней маркеров воспалительного процесса (СРБ, ФНО-α) в сыворотке крови и ростом тяжести органных поражений. Проведенный анализ позволяет предположить, что повышение концентрации СРБ и ФНО-α может служить предиктором раннего развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АФС и иметь существенное прогностическое значение в прогрессировании атеросклеротического процесса.
антифосфолипидный синдром, маркеры воспаления, антифосфолипидные антитела, поражения сердечно-сосудистой системы.
Адреса для листування:
Шевчук Сергій Вікторович
21100, Вінниця, Хмельницьке шосе, 104
НДІ реабілітації інвалідів
ВНМУ ім. М.І. Пирогова,
відділ клінічної ревматології
Е-mail: shev_sv2@mail.ru
Leave a comment