Номер№82 (4) 2020

Огляд застосування глюкозаміну при остеоартрозі колінного суглоба: чому патентований кристалічний глюкозаміну сульфат має бути диференційований від інших глюкозамінів з метою максимізації клінічного результату

Кухарц Е.Дж.1, Коваленко В.2, Сзанто С.3, Брюйер О.4, Купер С.5, Реджинстер Ж.-И.4

Резюме. Алгоритм лікування остеоартрозу (ОА) колінного суглоба, розроблений Європейським товариством з клінічних і економічних аспектів остеопорозу і остеоартрозу (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO), рекомендує симптоматичні повільнодіючі препарати для лікування ОА (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis — SYSADOA) як першу лінію для середньо- і довгострокової терапії ОА через їхню здатність контролювати біль, покращувати функцію і уповільнювати розвиток структурних змін суглобів. Серед SYSADOA глюкозамін, ймовірно, є найбільш широко застосовуваним засобом. У цьому огляді, присвяченому застосуванню глюкозаміну при ОА колінного суглоба, ми досліджували, чи є докази ефективності патентованого кристалічного глюкозаміну сульфату (patented crystalline glucosamine sulfate — pCGS) («Rottapharm»/«MEDA») більш переконливими, ніж інших форм глюкозаміну. Тільки pCGS, який призначається 1 раз на добу в дозі 1500 мг, володіє високою біодоступністю і фармакологічним ефектом. При прийомі pCGS його рівень у плазмі крові досягає близько 10 мкМ, що необхідно для пригнічення інтерлейкін-1-індукованої експресії генів, задіяних у патофізіо­логії процесу запалення суглобів і руйнування тканини. При цьому при застосуванні глюкозаміну хлориду досягають лише субтерапевтичних рівнів діючої речовини в зоні запалення. Як видно з ретельного вивчення доказової бази, тільки глюкозамін у формі pCGS надійно забезпечує вищу ефективність щодо усунення болю порівняно з парацетамолом, а також ефект, еквівалентний тому, який досягається при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів. Для порівняння, у ході рандомізованих контрольованих досліджень неодноразово показано, що ефект щодо купірування болю для некристалічних препаратів глюкозаміну сульфату і глюкозаміну хлориду дорівнює нулю. Крім того, існують докази, що тривале застосування pCGS модифікує перебіг захворювання зі зменшенням потреби в проведенні хірургічного втручання з метою повної заміни суглоба протягом принаймні 5 років після припинення лікування. Отже, препарат pCGS («Rottapharm»/«MEDA») є логічним вибором, який дозволяє забезпечити контроль болю в середньостроковій перс­пективі та тривалий вплив на прогресування захворювання.

Резюме. Алгоритм лечения остеоартроза (ОА) коленного сустава, разработанный Европейским обществом по клиническим и экономическим аспектам остео­пороза и остео­артроза (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO), рекомендует симптоматические медленнодействующие препараты для лечения ОА (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis — SYSADOA) в качестве первой линии для средне- и долгосрочной терапии при ОА из-за их способности контролировать боль, улучшать функцию и замедлять развитие структурных изменений суставов. Среди SYSADOA глюкозамин, вероятно, является наиболее широко применяющимся средством. В настоящем обзоре, посвященном применению глюкозамина при ОА коленного сустава, мы исследовали, являются ли доказательства эффективности патентованного кристаллического глюкозамин сульфата (patented crystalline glucosamine sulfate — pCGS) («Rottapharm»/«MEDA») более убедительными, чем других форм глюкозамина. Только pCGS, назначаемый 1 раз в сутки в дозе 1500 мг, обладает высокой биодоступностью и фармакологическим эффектом. При приеме pCGS его уровень в плазме крови достигает примерно 10 мкМ, который необходим для ингибирования интерлейкин-1-индуцированной экспрессии генов, задействованных в патофизиологии процесса воспаления суставов и разрушения ткани. При этом при применении глюкозамина хлорида достигаются лишь субтерапевтические уровни действующего вещества в зоне воспаления. Как видно из тщательно изученной доказательной базы, только глюкозамин в форме pCGS надежно обеспечивает более высокую эффективность в отношении купирования боли по сравнению с парацетамолом, а также эффект, эквивалентный достигаемому при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Для сравнения, в ходе рандомизированных контролируемых исследований неоднократно показано, что эффект в отношении купирования боли для некристаллических препаратов глюкозамина сульфата и глюкозамина хлорида равен нулю. Кроме того, существуют доказательства того, что длительное применение pCGS модифицирует течение заболевания с уменьшением потребности в проведении хирургического вмешательства с целью полной замены сустава в течение по крайней мере 5 лет после прекращения лечения. Следовательно, препарат pCGS («Rottapharm»/«MEDA») является логичным выбором, который позволяет обеспечить контроль боли в среднесрочной перспективе и длительное воздействие на прогрессирование заболевания.

Введение

Традиционно медикаментозная терапия при остеоартрозе (ОА) фокусировалась на методах лечения, которые могут уменьшить выраженность или помочь контролировать симптомы либо по крайней мере обеспечить обезболивание. В последнее время применение симптоматических медленнодействующих препаратов для лечения пациентов с ОА (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis — SYSADOA), в частности рецептурного глюкозамина сульфата (glucosamine sulfate —GS) и хондроитин сульфата (chondroitin sulfate — CS), предложено в качестве первой линии медикаментозной терапии больных прогрессирующим ОА для контроля симптомов в средне- и долгосрочной перспективе [1]. SYSADOA демонстрируют эффективность в качестве симптоматического лечения, а также обладают потенциалом в обеспечении болезнь-модифицирующего эффекта. Об этом свидетельствуют результаты исследований, в ходе которых выявлено снижение экспрессии некоторых медиаторов воспаления и деградации, что в свою очередь оказывало влияние на выраженность боли и других симптомов, а также способствовало более медленной деградации хряща, таким образом предотвращая прогрессирование заболевания [2]. Клиническое влияние этого молекулярного механизма проявлялось как в уменьшении выраженности боли и повышении функции, так и в результатах радиологического измерения восстановления сужения суставной щели (joint space narrowing — JSN) [3, 4].

Несмотря на то что в настоящее время существует несколько международных руководств по управлению ОА на основе данных доказательной медицины, недостает согласованности подходов к применению различных методов лечения [5–9]. Ключевой источник разногласий в отношении применения SYSADOA основывается на том факте, что регуляторный статус и, соответственно, наличие и маркировка этих препаратов существенно различаются в отдельных странах и регионах мира [10]. В частности, глюкозамин доступен как рецептурный патентованный кристаллический GS (patented crystalline glucosamine sulfate — pCGS) («Rottapharm»/«Meda») с соответствующими требованиями к его качеству [11], а также в виде генерических лекарственных средств, безрецептурных препаратов GS и диетических добавок, содержащих в основном соль глюкозамина гидрохлорида (GH). Генерические препараты глюкозамина, безрецептурные лекарственные средства и диетические добавки существенно отличаются от pCGS своей молекулярной структурой, фармацевтической формой и схемами дозирования. Только pCGS обладает высокой биодоступностью, применяется 1 раз в сутки в дозе 1500 мг и характеризуется проверенным фармакологическим эффектом [12].

Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (European Society for Clinical and Econo­mic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO) [13, 14] недавно разработало алгоритм рекомендаций по лечению, который призван помочь лечащему врачу в приоритезации методов вмешательства при терапии больных ОА коленного сустава, на основании имеющихся доказательств, применяемых в Европе и на международном уровне [1]. Рабочая группа ESCEO признала наличие различий в эффективности продемонстрированных форм глюкозамина в ходе клинических исследований и рекомендует: «Среди SYSADOA, рецептурный [кристаллический] GS отличать от других препаратов глюкозамина» [1]. В этом обзоре применения глюкозамина в лечении ОА мы исследуем причины, лежащие в основе упомянутого отличия между формами глюкозамина путем изучения доказательной базы.

Механизм действия

Глюкозамин является естественным строительным блоком для сложных длинноцепочечных гликоз­аминогликанов, которые связываются с белком в молекулах протеогликанов (аггрекан), являясь структурной частью хрящевого матрикса. При введении экзогенный глюкозамин оказывает специфическое фармакологическое действие при ОА в отношении хряща и хондроцитов [15, 16]. Глюкозамин влияет на экспрессию генов хряща при ОА, а антикатаболическая активность глюкоз­амина ответственна за его терапевтический эффект [17]. Показано, что глюкозамин in vitro снижает продукцию простагландина Е2 (PGЕ2) и ингибирует активацию сигнального пути, опосредованного ядерным фактором каппа В (NF-κB), ингибируя таким образом внутриклеточный цитокиновый сигнальный каскад в хондроцитах и синовиальных клетках (рис. 1) [2, 16–19]. При ОА глюкозамин индуцирует эффекты, противоположные провоспалительному и сустав-дегенерирующему эффектам, вызываемым интерлейкином (IL)-1 [16]. IL-1β является мощным провоспалительным цитокином, продуцируемым в больших количествах в суставе при ОА, где он запускает экспрессию воспалительных факторов, таких как циклооксигеназа (ЦОГ)-2, индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF)-α. IL-1β индуцирует клетки продуцировать больше IL-1 так же, как и факторы деградации матрикса, такие как матриксные металлопротеиназы (ММР) и протеазы семейства дизинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновым мотивом типа 1 (disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member TSs, ADAM-TSs). Большинство генов, кодирующих упомянутые белки, находятся под транскрипционным контролем NF-κB. Глюкозамин в клинически значимых концентрациях снижает экспрессию генов ЦОГ-2, iNOS и синтазы-1 микросомального простагландина Е (microsomal prostaglandin E synthase-1 — mPGEs1) и синтез PGE2 под действием IL-1, что позволяет предполагать, что глюкозамин может контролировать каскад, запускаемый воспалительными стимулами [20].

Рис. 1. Механизм действия pCGS («Rottapharm»/«Meda»): ингибирование IL-1-стимулированного сигнального пути и экспрессии генов
На рис. 1 и 4: CGS — кристаллический GS.
Адаптировано из: Chiusaroli R. et al., 2011 [2], Largo R. et al., 2003 [18], Gouze J.N. et al., 2002 [19]

Упомянутые эффекты могут быть продемонстрированы in vitro с большинством солей глюкоз­амина или его форм, pCGS является единственной формой глюкозамина, для которой такие эффекты могут быть подтверждены для концентраций, в действительности достигнутых в биологических жидкостях после введения в терапевтических дозах в организм человека. Однако неизвестно, имеют ли упомянутые эффекты глюкозамина, отмечающиеся in vitro, значение для его терапевтического действия в рамках клинических исследований. pCGS ингибирует IL-1-стимулированную экспрессию генов — медиаторов дегенерации сустава в клетках хондроцитов человека в концентрациях 10 мкМ. Такая же концентрация определяется в плазме крови или синовиальной жидкости пациентов с ОА коленного сустава после приема pCGS в терапевтической дозе 1500 мг 1 раз в сутки [2]. Показан дозозависимый эффект pCGS на IL-1-индуцированную экспрессию генов — факторов деградации матрикса ММР-3 (стромелизин-1) и ADAM-TS5 (аггреканаза 2) (рис. 2) [2]. Долгосрочное пероральное введение GS уменьшает разрушение хряща и повышает уровень мРНК ММР-3 на моделях in vitro [21]. Более того, исследования на модели экспланта, взятого у человека с ОА, показывают, что GS является более сильным ингибитором экспрессии генов, чем GH, когда обоих вводят в дозах от 5 мМ [22].

Рис. 2. Дозозависимый эффект pCGS («Rottapharm»/«Meda») на IL-1-индуцированную экспрессию генов — медиаторов дегенерации сустава ММР-3 (стромелизин-1) (а) и ADAM-TS5 (аггреканаза 2) (б) в хондроцитах человека является оптимизированным в клинически значимых концентрациях (~10 мкМ)
p<0,001 по сравнению с необработанными клетками; *p<0,001 по сравнению с только IL-1β; ns — нет статистической разницы по сравнению с только IL-1β.
Воспроизведено из: Chiusaroli R. et al., 2011 [2] с разрешения, предоставленного в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution

Различия между GS- и GH-формами могут быть важны как на фармакокинетическом, так и фармакологическом уровне и могут помочь объяснить отличающиеся результаты, отмеченные в клинических исследованиях с различными солями глюкозамина и его форм. Концентрации сульфата возрастают после введения GS, что может восполнить дефицит в неорганической сере, вызванный низким уровнем потребления белков, необходимых для синтеза протеогликанов, которые имеют большое значение для метаболизма хондроцитов [23, 24]. GS является эффективным относительно животных моделей хирургически индуцированного ОА [25] и приводит к улучшению в отношении гистологических изменений при ОА с уменьшением выраженности синовита на 60% по сравнению с контрольной группой [26]. Однако хирургически индуцированный экспериментальный ОА не может отражать все аспекты спонтанного идиопатического ОА в организме человека. При постоянном приеме у STR/ort мышей, у которых с возрастом развивается спонтанный ОА, при котором весь сустав претерпевает дегенеративные изменения, аналогичные описанным при ОА у человека [27], pCGS уменьшает повреждение тканей, снижает степень поражения и улучшает показатели гистоморфометрии в эксперименте на этой животной модели [2].

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования демонстрируют, что прием pCGS в дозе 1500 мг 1 раз в сутки позволяет достичь устойчивой средней концентрации в плазме крови примерно 9 мкМ глюкозамина у здоровых добровольцев [28], то есть для которых на уровне 10 мкМ была показана эффективность в ингибировании IL-1-индуцированной экспрессии генов, в то время как введение GH (500 мг 3 раза в сутки) позволяло достичь устойчивого уровня только 1,2 мкМ [29]. Пиковые концентрации глюкозамина в плазме крови после однократного приема GH (1500 мг) составляют примерно ⅓ таковых после приема pCGS в той же дозе (1500 мг), в то время как обычно используемое на практике дозирование GH 500 мг 3 раза в сутки дополнительно снижает пиковые уровни на 50% даже в стационарном состоянии (табл. 1) [29]. В перекрестном исследовании показано, что переход с pCGS на GH приводит к снижению на 50% пиковой концентрации в плазме крови и сокращению на 75% общей биодоступности [12], что можно объяснить различиями в режиме дозирования и фармацевтической форме. Следует отметить, что низкая биодоступность, продемонстрированная для GH, может некоторым образом объяснить низкие результаты, полученные с помощью этой формы в исследовании Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), проведенном при поддержке NIH, в котором не удалось выявить эффективность GH в сравнении с плацебо [30]. Важно, что у пациентов с ОА после одноразового приема pCGS (1500 мг) пиковые концентрации глюкозамина составили 7,17 мкМ (диапазон от 3,35 до 22,7 мкМ) в плазме крови и 4,34 мкМ (диапазон 3,22 до 18,1 мкМ) — в синовиальной жидкости [28, 31].

Таблица 1
Фармакокинетические параметры pCGS («Rottapharm»/«Meda») в дозе 1500 мг 1 раз в сутки
и GH в дозе 1500 мг ежедневно или 500 мг 3 раза в сутки
(адаптировано из: Persiani S.
et al., 2005 [28] и Jackson C.G. et al., 2010 [29])
Показатель pCGS 1500 мг 1 раз в сутки GH 1500 мг 1 раз в сутки GH 500 мг 3 раза в сутки
Устойчивое состояние Одна доза Устойчивое состояние
Cmax (среднее):
нг/мл
мкМ
1602±425
8,9±2,4
492±161
2,7±0,9
211±93
1,2±0,5
T½, ч 15 2,51±1,84 3,94±2,41

Как выявлено, отсутствие соответствующей стабилизации GS влияет на доступность активного вещества. Более того, качество препаратов глюкозамина, не производимых «Rottapharm»/«Meda», может быть неоптимальным [32]. Исследование 14 диетических добавок и безрецептурных препаратов глюкозамина показало, что только 1 содержала заявленное количество активного вещества, в то время как другие содержали различные количества в диапазоне от 59 до 138% от указанной на упаковке дозы [32]. Таким образом, только форма pCGS остается стабильной и надежно обеспечивает достаточную концентрацию в плазме крови глюкозамина на уровне, определенном как фармакологически эффективный в снижении IL-1-индуцированной экспрессии ферментов, принимающих участие в деградации хряща в культуре клеток хондроцитов человека [2].

Эффективность

Современное лечение пациентов с ОА основано на контроле первичной боли и потери функции. Множество исследований различного качества были проведены, чтобы определить влияние глюкозамина на боль. В Кокрановском обзоре 25 рандомизированных контролируемых исследований всех форм глюкозамина у 4963 пациентов с OA, ограниченном исследованиями с адекватным сокрытием информации, не удалось показать преимуществ применения глюкозамина в отношении купирования боли [33]. Однако, когда исследования с применением формы pCGS компании «Rottapharm»/«Meda» были проанализированы отдельно, pCGS продемонстрировал лучшие результаты в отношении купирования боли (стандартное среднее отклонение — standardized mean difference [SMD] −1,11; 95% доверительный интервал [ДИ] −1,66… −0,57) и функции (индекс Лекена (Lequesne) SMD −0,47; 95% ДИ −0,82… −0,12) по сравнению с плацебо. С другой стороны, в ходе анализа тех исследований, в которых применяли формы глюкозамина других производителей, кроме компании «Rottapharm», не был показан статистически достоверный эффект в отношении боли или функции [33].

Возможным объяснением отличий в эффективности, выявленных между различными формами глюкозамина, могут быть плохое качество некоторых исследований, включенных в метаанализы, и потенциальный риск необъективности, которые могли исказить результаты. Кокрановский обзор показал превосходство формы pCGS производства «Rottapharm»/«Meda» в отношении купирования боли при ОА, но с высокой гетерогенностью между исследованиями (I=92%) [33]. Одним из решений в этом случае является фокусирование только на высококачественных исследованиях эффективности применения глюкозамина. Анализ подгрупп 3 основных исследований в Кокрановском обзоре показал, что pCGS статистически достоверно превосходит плацебо в аспекте купирования боли по шкале Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) (SMD −0,17; 95% ДИ −0,32… −0,01; р=0,037) с нулевой гетерогенностью между исследованиями [33].

P. Eriksen и коллеги провели стратифицированный метаанализ с целью рассмотреть потенциальный риск необъективности, связанной с неудовлетворительной обработкой данных, то есть во время рандомизации, сокрытия порядка распределения и статистического анализа [34]. Они выявили, что только 8 исследований соответствуют стандарту для «низкого риска необъективности». Этот анализ подтвердил, что 5 исследований, в которых изучали бренды, не принадлежащие «Rottapharm»/«Meda», даже с «низким риском необъективности» показали статистически не достоверный эффект в отношении снижения выраженности боли (0,02; 95% ДИ от −0,08…0,12). В противоположность этому анализ 3 исследований с «низким риском необъективности», в которых изучался pCGS компании «Rottapharm»/«Meda», подтвердил уменьшение выраженности боли с размером эффекта (effect size) 0,27 (95% ДИ −0,43…−0,12) [3, 4, 34, 35]. Этот недавний вывод находится в полном согласии с более ранним анализом тех же 3 исследований pCGS, оцененный как самый высококачественный по показателю шкалы качества Ядада (Jadad quality score) для клинических исследований [36, 37]. При отсутствии необъективности под воздействием промышленности некоторые другие факторы могут объяснить разницу в эффективности, наблюдаемой между качеством клинических исследований форм глюкозамина. Превосходство pCGS может быть объяснено уникальной стабилизированной формой глюкозамина, режимом дозирования 1500 мг 1 раз в сутки и высокой биодоступностью, что позволяет достигать более высокой концентрации глюкозамина в плазме крови по сравнению с другими формами [12].

Влияние применения pCGS на другие симптомы продемонстрировано в дальнейшем анализе результатов 3 основных исследований со статистически достоверным эффектом по шкале WOMAC в целом, относительно боли и функции в частности, а также индекса Лекена, с полным отсутствием неоднородности (рис. 3) [36].

Рис. 3.
Результаты воздействия на симптомы при применении формы pCGS («Rottapharm»/«Meda») при ОА коленного сустава: обобщенный эффект по результатам 3 основных исследований
Вычисление и 95% ДИ фиксированной модели методом метаанализа с использованием обобщенного стандартного отклонения в каждом исследовании/результате [3, 4, 35]: данные в таблице были изображены как диаграмма на панели справа. Не оценены в 1 исследовании [3].
Адаптировано из: Reginster J.Y., 2007 [36]

Эффект при применении pCGS в отношении уменьшения выраженности боли можно рассматривать как умеренный при 0,27. Тем не менее следует отметить, что pCGS имеет больший эффект в отношении уменьшения боли, чем парацетамол (с размером эффекта 0,14; 95% ДИ 0,05–0,22) [38], который по-прежнему может быть использован в качестве первой линии спасательной анальгезии при ОА [1]. Кроме того, эффект при приеме pCGS на выраженность боли при применении в течение от 6 мес до 3 лет эквивалентен таковому при применении пероральных неселективных или ЦОГ-2-селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), который составляет 0,29 (95% ДИ 0,22–0,35) для более коротких курсов лечения [39], рекомендуемых в качестве второго шага при назначении лечения у пациентов с ОА, постоянно испытывающих симптомы заболевания [1]. Было бы желательным иметь в своем распоряжении методы лечения ОА, обес­печивающие более чем умеренный эффект. Тем не менее некоторые меры могут действительно обеспечить такую надежную и последовательную эффективность.

Безопасность

Для всех видов лечения соотношение риска и пользы должно быть рассмотрено до назначения. Системные НПВП рекомендуются для периодического или циклического применения из-за опасений по поводу их возможных побочных эффектов в отношении желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [1]. Существуют также накопившиеся данные о повышенном риске желудочно-кишечных побочных эффектов при применении парацетамола с повышением уровня печеночных ферментов [38]. С другой стороны, pCGS можно применять безопасно в долгосрочной перс­пективе с частотой нежелательных явлений, сопоставимой с плацебо [3, 4, 33, 35].

Болезнь-модифицирующие эффекты

Доказательства того, что длительное введение pCGS в течение 3 лет приводит к задержке развития изменений структуры сустава, представлены в 2 исследованиях, что предполагает потенциальную пользу от применения pCGS не только в отношении контроля симптомов, когда его назначают в начале алгоритма лечения. Измерение ширины межсуставного пространства (joint space width — JSW) в начале исследования и после 3 лет лечения в 2 исследованиях применения pCGS по сравнению с плацебо демонстрирует уменьшение сужения суставной щели (JSN) при приеме pCGS. В одном исследовании показана статистически достоверная разница по показателю JSN — 0,33 мм (95% ДИ 0,12–0,54) при приеме pCGS по сравнению с плацебо через 3 года приема (р=0,003) [3]. Во втором исследовании продемонстрировано, что лечение pCGS в течение 3 лет позволяет полностью предотвратить сужение межсуставной щели (JSN +0,04 мм; 95% ДИ −0,06…0,14; р=0,001) (табл. 2) [4]. Следует отметить, что в этих исследованиях использовали радиологическую технику, которая сегодня больше не рассматривается как ультрасовременная (хотя такой она была в то время, когда проводились эти исследования). Тем не менее после специального анализа этих результатов показано, что не было никакой необъективности, связанной с положением пациента или радиологического угла обзора, таким образом подтверждая обоснованность этих результатов [40].

Таблица 2
Предупреждение сужения суставной щели при ОА коленного сустава при применении pCGS («Rottapharm»/«Meda»)
в течение 3 лет лечения (адаптировано из: Reginster J.Y.
et al., 2001 [3] и Pavelka K. et al., 2002 [4])
Reginster J.Y. et al., 2001 [3] Плацебо (n=106) pCGS (n=106) Разница Значение p
Размер межсуставной щели при включении, мм (среднее ±SD) 3,95±1,24 3,82±1,32
Размер межсуставной щели через 3 года, мм (среднее и 95% ДИ) −0,40
(−0,56… −0,24)
−0,07
(−0,22… 0,07)
0,33
(0,12–0,54)
0,003
Pavelka K. et al., 2002 [4] Плацебо (n=101) pCGS
(n=101)
Разница Значение p
Размер межсуставной щели при включении, мм (среднее ±SD) 3,63±1,57 3,89±1,48
Размер межсуставной щели через 3 года, мм (среднее и 95% ДИ) −0,19
(−0,29… −0,09)
+0,04
(−0,06… 0,14)
0,23
(0,09–0,37)
0,001

SD — стандартное отклонение.

Отсутствие прогрессии JSN (определяется при пороге 0,5 мм [>0,3–0,7 мм]) показало прогностическое значение >90% относительно отсутствия необходимости в проведении хирургической замены сустава [41]. В обоих исследованиях у меньшего количества пациентов, применявших pCGS, отмечали пороговое тяжелое JSN (>0,5 мм) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 15% против 30% (р=0,013) [3] и 5% против 14% (р=0,05) [4]. При длительном наблюдении за пациентами с ОА коленного сустава, которые принимали участие в двух 3-летних исследованиях применения pCGS и получали лечение в течение по крайней мере 12 мес, продемонстрировано, что согласно результатам ретроспективного анализа, полное эндопротезирование проводили в 2 раза чаще у пациентов из группы плацебо (14,5%) за 5 лет наблюдения по сравнению с теми пациентами, которые ранее применяли pCGS (6,3%; р=0,024), что демонстрирует снижение риска проведения полного эндопротезирования при приеме pCGS на 57% (относительный риск 0,43; 95% ДИ 0,20–0,92) [42]. Лечение pCGS статистически достоверно отсрочивает необходимость проведения операции полного эндопротезирования (р=0,026) (рис. 4) [42].

Рис. 4.
Влияние предварительно pCGS («Rottapharm»/«Meda») на общую частоту операции по полной замене сустава в период до 5 лет после лечения
Воспроизведено из: Bruyère O. et al., 2008 [42] с разрешением

Фармакоэкономика

Оценка экономической эффективности лечения и влияния на бюджеты здравоохранения приобретает все большее значение. Экономическая оценка позволяет проводить сравнение различных стратегий с точки зрения затрат (затраты на вмешательство и расходы, связанные с заболеванием) и последствий, например количества качественных лет жизни, которые получил пациент в результате лечения (quality-adjusted life years — QALYs). Показано, что лечение pCGS в течение 6 мес является экономически эффективной терапией по сравнению с парацетамолом и плацебо при лечении ОА коленного сустава по показателю коэффициента эффективности дополнительных затрат (incremental cost-effectiveness ratio — ICER) [35, 43]. Кроме того, системный обзор и экономическая оценка определили, что добавочная стоимость из расчета на QALY при добавлении GS к текущему лечению в течение всей жизни пациента составляет около 21 335 фунтов стерлингов [44]. Анализ чувствительности позволил определить, что экономическая эффективность терапии с применением GS частично зависит от прироста качества жизни, изменения вероятности полного эндопротезирования коленного сустава и ставки дисконтирования.

Продолжительная терапия с применением pCGS способствует сокращению приема других сопутствующих лекарственных средств, применяющихся при ОА, а также уменьшению количества консультаций у специалистов здравоохранения и обследований, что отмечено при длительном наблюдении за пациентами с ОА [42]. Подгруппа пациентов, которые ранее принимали участие в рандомизированном исследовании, продолжили дальнейшее наблюдение в клинике, в ходе которого была рассчитана общая средняя стоимость ОА-связанных ресурсов в год, которая была примерно в 2 раза ниже для тех пациентов, которые получали pCGS, по сравнению с получавшими плацебо (292 евро по сравнению с 605 евро; p=0,024) (табл. 3). Общая стоимость препаратов для лечения ОА, принятых в группе плацебо (включая анальгетики и НПВП), была почти вдвое выше, чем в группе, получавшей pCGS (204 евро для группы плацебо по сравнению 108 евро для группы pCGS). Кроме того, количество визитов к специалистам, врачам общей практики и парамедикам, а также количество обследований (рентгенограммы, гастроскопии и не связанные с ОА обследования) было больше в группе плацебо по сравнению с пациентами, получавшими pCGS [42].

Таблица 3
Использование ресурсов здравоохранения из расчета на 1 пациента в год среди пациентов с ОА,
которые получали pCGS («Rottapharm»/«Meda») в течение 5 лет, по сравнению с плацебо
(адаптировано из: Bruyère O.
et al., 2008 [42])
Средние расходы, евро (доллары США)* Плацебо (n=43) pCGS (n=58)
Стоимость анальгетиков 59 (77) 19 (25)
Стоимость НПВП 116 (151) 63 (82)
Общая стоимость препаратов для лечения ОА (включая анальгетики, НПВП и т.д.) 204 (265) 108 (140)
Количество визитов к специалисту, среднее (SE) 2,1 (0,5) 1,8 (0,3)
Количество визитов к парамедику по поводу ОА 17,4 (6,3) 6,6 (2,0)
Количество рентгенограмм по поводу ОА 0,60 (0,14) 0,44 (0,09)
Количество гастроскопий 0,30 (0,07) 0,10 (0,04)
Общие затраты, рассчитанные для ОА-связанных ресурсов 605 (786) 292 (380)

*1 евро = примерно 1,3 долл. США (2007). Общий расчет стоимости включает в себя расходы на посещение парамедиков, обследования (рентгенограммы, гастроскопии) и на лечение (анальгетики, НПВП и т.д.); р=0,024 по сравнению с плацебо.

Дальнейшие доказательства снижения потребности в обезболивании при непрерывном приеме pCGS получены в ходе недавнего исследования, которое является репрезентативным для всех пациентов с ОА в повседневной жизни. Исследование Pharmaco-Epidemiology of Gon­ArthroSis (PEGASus) проведено французскими органами здравоохранения в сотрудничестве с группой французских ревматологов и эпидемиологов; основная цель исследования состояла в том, чтобы оценить влияние SYSADOA на применение НПВП [45]. В исследовании PEGASus принимали участие взрослые пациенты с ОА коленного и/или тазобедренного сустава, обратившиеся за консультацией к ревматологу или врачу общей практики по поводу обострения симптоматики заболевания. Они получали лечение SYSADOA в соответствии с выбором врача или пациента. В период до 24 мес наблюдения разрешено переключение, продолжение или прекращение лечения с помощью SYSADOA. Среди всех SYSADOA, в том числе GH, CS, неомыляемых веществ из авокадо и сои, диацереина, при первичном анализе только прием pCGS позволял достичь статистически достоверного снижения применения НПВП на 36% (отношение рисков [ОР] 0,64; 95% ДИ 0,45–0,92) (рис. 5). Сокращение применения НПВП было еще больше с приближением к 50% в контексте рассмотрения пациентов, получавших лечение pCGS >4 мес (ОР 0,52; 95% ДИ 0,28–0,95) [45]. Можно ожидать, что аналогичные результаты в поддержку экономической эффективности pCGS будут показаны и в других странах, несмотря на различия финансирования систем здравоохранения.

Рис. 5.
ОР (95% ДИ) для применения НПВП с симптоматическими медленнодействующими препаратами при ОА в исследовании Pharmaco-Epidemiology of GonArthroSis (PEGASus)
Воспроизведено из: Rovati L.C. et al., 2016 [45] с разрешения, предоставленного в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution

Обсуждение

Алгоритм лечения, разработанный ESCEO для пациентов с ОА коленного сустава, рекомендует лечение с постоянным приемом SYSADOA, в частности pCGS («Rottapharm»/«Meda») и рецептурного CS в качестве первой линии терапии для средне- и долгосрочного контроля медленно прогрессирующих симптомов ОА [1]. Руководство ESCEO признает, что глюкозамин доступен во многих формах, но еще не все формы глюкозамина обеспечивают эквивалентный эффект. Таким образом, рабочая группа ESCEO рекомендует отличать форму pCGS («Rottapharm»/«Meda») от других препаратов глюкозамина из-за отчетливых различий в доказательной базе [1].

В этой статье мы изложили доказательства различий между pCGS и другими формами глюкозамина. Публикация данного обзора служит для обучения и информирования врачей о наличии такой разницы; тем не менее мы понимаем, что обучение пациентов является одним из важнейших элементов успешного управления заболеванием. Алгоритм ESCEO наряду с другими руководствами рекомендует основной набор первоначальных мер, которые должны быть предприняты в отношении каждого пациента с ОА, в том числе доступ к информации и образованию, уменьшение массы тела (в случае ее избыточности) и соответствующая программа упражнений [1]. Пациент должен быть проинформирован о том, что в то время как ОА еще не может быть вылечен, с помощью правильного применения соответствующих препаратов может быть достигнуто уменьшение выраженности симптомов и контроль прогрессирования заболевания. Информирование пациента о наличии разницы между pCGS и многими другими широко доступными формами глюкозамина поможет обеспечить приверженность лечению с целью правильной подготовки и максимизации результатов лечения.

Механистические исследования подтверждают роль pCGS как симптом- и структурно-модифицирующего агента при ОА, которая осуществляется посредством глюкозамин-индуцированного обратного эффекта в отношении провоспалительных и сустав-дегенеративных эффектов IL-1. В частности, pCGS ингибирует IL-1-индуцированную экспрессию генов белков, участвующих в патофизио­логии воспаления суставов и разрушения ткани при концентрации в плазме 10 мкМ. Только форма pCGS («Rottapharm»/«Meda»), обладая высокой биодоступностью при приеме 1 раз в сутки в дозе 1500 мг, позволяет достичь уровня около 10 мкМ в плазме крови, необходимого для получения терапевтического эффекта.

Рандомизированные контролируемые исследования и метаанализы последовательно показывают умеренный эффект в отношении выраженности боли при применении pCGS, который составляет 0,27, что выше, чем у парацетамола (0,14) (его рассматривают как золотой стандарт обез­боливающего препарата первой линии терапии), и сравним с эффектом системных НПВП — 0,29. Для сравнения в ходе рандомизированных исследований и метаанализов неоднократно продемонстрировано, что выраженность эффекта по отношению к выраженности боли при применении некристаллической формы GS и GH равна нулю [33].

Выводы

Целями при лечении ОА являются уменьшение выраженности симптомов и замедление прогрессирования для замедления в конечном итоге развития болезни, что может в свою очередь снизить влияние ОА на свободу передвижения и качество жизни пациента, а также привести к сокращению потребности в применении анальгетиков и проведении хирургического вмешательства в связи с эндопротезированием сустава в долгосрочной перспективе с последующим сокращением потребности в ресурсах здравоохранения [46]. Наряду с умеренным влиянием на выраженность боли существуют доказательства того, что длительное применение pCGS может иметь болезнь-модифицирующие эффекты, позволяя отсрочить развитие изменений сустава и снижая потребность в хирургическом вмешательстве по замене коленного сустава.

Кроме того, фармакоэкономические исследования в реальной жизни демонстрируют долгосрочное снижение необходимости в обезболивающих средствах и НПВП при применении pCGS в течение 12 мес со статистически достоверным сокращением расходов, связанных с приемом лекарств, консультациями медицинских специалистов и обследованиями. Следовательно, назначение пациентам форм глюкозамина (сульфата или гидрохлорида), не производимых компанией «Rottapharm»/«Meda», от которых не ожидается какой-либо клинической пользы, может рассматриваться как не­этичное, а с социально-­экономической точки зрения — как напрасная трата экономических ресурсов в отношении и прямых расходов на лекарства, и более широкого использования ресурсов систем здравоохранения. Таким образом, форма pCGS («Rottapharm»/«Meda») в дозе 1500 мг 1 раз в сутки является логичным выбором с целью максимизировать положительные клинические результаты у пациентов с ОА и продемонстрировать среднесрочный контроль боли и длительное воздействие на прогрессирование заболевания.

Список использованной литературы

 

No Comments » Додати свій
Leave a comment