Номер№81 (3) 2020

ЗМІНИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПІДІВ І ПРОЦЕСІВ ЇХ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСНЕННЯ ПРИ ХРОНІЧНІЙ РЕВМАТИЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ

Такташов Г.С.

Резюме. Резюме. Вивчали роль змін обміну ліпідів, їх перекисного окиснення (ПОЛ) та системи антиоксидантного захисту (АОЗ) у патогенетичних побудовах хронічної ревматичної хвороби серця (ХРХС). Біохімічними, імуноферментними, фізико-хімічними, атомно-абсорбційними та інструментальними методами обстежено 105 осіб із ХРХС. При ХРХС відзначають значні порушення ліпідного обміну у бік атерогенних складових, посилення процесів ПОЛ і послаблення системи АОЗ, показники яких залежать від клінічного перебігу захворювання, корелюють із параметрами адсорбційно-­реологічних властивостей крові, ендотеліальної функції судин, кардіопротекторних і кардіотоксичних мікроелементів. Встановлено: зміни ліпідного обміну, ПОЛ і АОЗ беруть участь при ХРБС у патогенезі порушень збудливості міокарда, електричної провідності серця, збільшення розмірів його камер, респіраторних функцій та розвитку легеневої гіпертензії.

Резюме. Изучали роль изменений обмена липидов, их перекисного окисления (ПОЛ) и системы антиоксидантной защиты (АОЗ) в патогенетических построениях хронической ревматической болезни сердца (ХРБС). Биохимическими, иммуноферментными, физико-­химическими, атомно-абсорбционными и инструментальными методами обследованы 105 лиц с ХРБС. При ХРБС отмечали значительные нарушения липидного обмена в сторону атерогенных составляющих, усиления процессов ПОЛ и ослабления системы АОЗ, показатели которых зависят от клинического течения заболевания, коррелируют с параметрами адсорбционно-­реологических свойств крови, эндотелиальной функции сосудов, кардиопротекторных и кардиотоксичных микроэлементов. Установлено: изменения липидного обмена, ПОЛ и АОЗ участвуют при ХРБС в патогенезе нарушений возбудимости миокарда, электрической проводимости сердца, увеличения размеров его камер, респираторных функций и развития легочной гипертензии.

Введение

Хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) продолжает занимать ведущие позиции среди наиболее актуальных проблем современной медицины (Saikia U.N. et al., 2011; Коваленко В.М., 2012). Ревматические пороки сердца являются одной из наиболее частых кардиальных патологий (Birincioglu C.L. et al., 2014), а при снижении распространенности ревматизма в ряде европейских государств наблюдается увеличение численности ХРБС среди населения многих развивающихся стран (Saxena A. et al., 2012; Boudoulas K.D. et al., 2013). Существует четкая связь появления заболевания с социально-экономическими факторами (Joseph N. et al., 2013; Viali S., 2014). В процессе обследования практически здоровых детей и подростков ревматические пороки сердца выявлены в 1% случаев (Ba-Saddik I.A. et al., 2011), причем последующая распространенность ХРБС у взрослых людей в 2 раза выше (Paar J.A. et al., 2010).

В патогенезе ХРБС участвуют сдвиги адсорбционно-реологических свойств крови и эндотелиальной функции сосудов, тесно связанные с состоянием в организме липидного метаболизма, с процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и системой антиоксидантной защиты (АОЗ) (Думанский Ю.В. (ред.), 2011; Синяченко О.В. (ред.), 2011), но подобные сопоставления у такой категории больных не проводились, к тому же требует уточнения значимость изменений обмена липидов, ПОЛ и АОЗ в патогенетических построениях ХРБС, в частности нарушений гемодинамики в малом круге кровообращения, вентиляционной, влаговыделительной кондиционирующей, диффузионной и сурфактантобразующей функций легких. Это стало целью и задачами данной работы.

Объект и методы исследования

Под наблюдением находились 105 больных ХРБС в возрасте от 15 до 60 лет (в среднем — 40±1,2 года). Среди обследованных — 28% мужчин и 72% женщин. Длительность выявленного порока сердца в среднем составила 17±1,2 года. Митральная недостаточность (МН) установлена у 96% больных, митральный стеноз (МС) — у 48%, аортальная недостаточность (АН) — у 63%, аортальный стеноз (АС) — у 11%, трикуспидальная недостаточность (ТН) — у 12%. Частота комбинаций отдельных пороков сердца была следующей: изолированная АН, АН + ТН, АН + ТН + МН имели место в 2% наблюдений, МН и МН + МС + АН — в 21%, МН + АН — в 17%, МН + МС — в 15%, МН + АН + АС — в 9%, МН + МС + АН + ТН — в 6%, МН + МС + АН + АС — в 4%, МН + ТН и МН + АН + АС + ТН — в 1%. Индекс прогрессирования болезни составил 8±0,9 о.е., который определяли по формуле:

Формула

где А — функциональный класс сердечной недостаточности (ФКСН), В — сумма клинических проявлений ХРБС — нарушений возбудимости, проводимости, изменений камер сердца и т.п. (всего 20 электро- и эхокардиографических параметров), С — установленная (манифестная) длительность порока сердца. III ФКСН у женщин выявлен в 3,8 раза чаще, чем у мужчин, а фракция выброса крови левым желудочком сердца была у них на 8% меньше. У 43% больных выполнена хирургическая коррекция порока сердца, в том числе протезирование митрального клапана — у 27% из них, аортального — у 33%, митральная комиссуротомия — у 40%.

Пациентам выполняли электрокардиографию (аппараты «МІДАК-ЕК1Т», Украина; «Bioset-8000», Германия), эхокардиографию (аппараты «Acuson-Aspen-Siemens», Германия; «Еnvisor C-Philips», Нидерланды; «HD-11-XE-Philips», Нидерланды; «SSA-270A-Toshiba», Япония), холтеровское мониторирование (аппарат «Кардиотехника-04–08», Россия). Спирографическое исследование проводили на аппарате «Master-Scope-Jaeger» (Германия), исследование диффузионной способности легких — на «Master-Screen-Body-Jaeger» (Германия). Кондиционирующую функцию дыхательного аппарата оценивали пневмотермоколориметрически. Определяли скорость респираторного влаговыделения, поверхностно-активные, релаксационные и вязкоэластичные свойства экспиратов (аппарат «ADSA-Toronto», Германия — Канада), характеризующие сурфактантобразующую способность легких.

Используя биохимический анализатор «Olympus-AU-640» (Япония), в сыворотке крови изучали показатели общих липидов (ОЛ), фосфолипидов (ФЛ), холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеидов А1 и В (Апо-А1, Апо-В), ферритина (Фер), глутатиона (ГТ) и церулоплазмина (ЦП). Параметры диеновых конъюгатов (ДК),

малонового диальдегида (МД), α-токоферола (ТФ), активности ксантиноксидазы (КО), супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (Кат) исследовали спектрофотометрически («СФ-46», Россия), а активность глутатионпероксидазы (ГТПО) в гепаринизированной крови — колориметрическим методом с использованием наборов «Ransel-Randox» (Великобритания). Иммуноферментным методом в плазме крови изучали показатели эндотелиальной функции сосудов — уровни эндотелина-1, тромбоксана-А2, простациклина, циклического гуанозинмонофосфата, Р-селектина, Е-селектина и гомоцистеина (ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франция). В контексте оценки адсорбционно-реологических свойств крови оценивали объемную вязкость плазмы крови с помощью ротационного вискозиметра «Low-Shear-30» (Швейцария), проводили межфазную тензиореометрию сыворотки крови с использованием компьютерного аппарата «ADSA-Toronto» (Германия — Канада). При этом изучали модуль вязкоэластичности, поверхностную релаксацию и поверхностное натяжение крови. С помощью метода атомно-­абсорбционной спектрометрии с электрографитовым атомизатором (аппарат «SolAAr-Mk2-MOZe», Великобритания) в сыворотке крови изучали содержание кардиопротекторных (Cu, Zn) и кардиотоксичных (Cd, Co, Pb) микроэлементов.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы «Microsoft Excel» и «Statistica-Stat-Soft», США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD), коэффициенты корреляции, критерии дисперсии, множественной регрессии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей.

Результаты исследования

У пациентов с ХРБС уровень ОЛ составляет 4,8±0,15 ммоль/л, ФЛ — 3,6±0,13 ммоль/л, ХС — 5,0±0,11 ммоль/л, ТГ — 2,0±0,13 ммоль/л, ЛПВП — 0,5±0,02 ммоль/л, ЛПНП — 0,7±0,02 ммоль/л, Апо-А1 — 1,1±0,05 г/л, Апо-В — 1,1±0,04 г/л, ДК — 5,7±0,12 Е/мл, МД — 9,6±0,21 мкмоль/л/час, КО — 5,1±0,20 мкмоль/л/мин, Фер — 95,0±6,44 мкг/мл, ТФ — 5,9±0,13, ЦП — 355,9±14,36 мг/л, ГТ — 922,2±74,00 мг/л, ГТПО — 59,7±0,79 у.е., СОД — 76,2±2,76 Е/мг, Кат — 22,4±0,77 мкат/л. По сравнению со здоровыми людьми контрольной группы (рис. 1), наблюдается достоверное повышение содержания ХС на 14%, ТГ — на 67%, ЛПНП — на 75%, ДК — на 33%, МД —на 32%, активности КО — на 82% и параметров Фер — в 2,1 раза при снижении концентрации ФЛ на 32%, ЛПВП — на 37%, Апо-А1 — на 31%, ТФ — на 19%, ЦП — на 35%, активности ГТПО — на 13%, СОД — на 27% и Кат — на 31%, что соответственно установлено (больше или меньше M±SD здоровых) в 43% наблюдений, в 45; 91; 71; 73; 78; 76; 87; 34; 70; 72; 74; 77; 75 и 74% (рис. 2). Отметим, что показатели ОЛ, Апо-В и ГТ не отличались от аналогичных в контроле.

Рис. 1.
Степень изменений показателей липидного обмена, ПОЛ и АОЗ у больных по сравнению с параметрами у здоровых людей, которые приняты за 100%

1 — Фер, 2 — КО, 3 — ЛПНП, 4 — ТГ, 5 — ДК, 6 — МД, 7 — ХС, 8 — Апо-В, 9 — ОЛ, 10 — ГТ, 11 — ГТПО, 12 — ТФ, 13 — СОД, 14 — Кат, 15 — Апо-А1, 16 — ФЛ, 17 — ЦП, 18 — ЛПВП.

Рис. 2.
Частота отклонений показателей липидного обмена, ПОЛ и АОЗ у больных от аналогичных параметров у здоровых людей (%)

По данным ANOVA/MANOVA, пол больных ХРБС не оказывает влияния на интегральное состояние липидного обмена, ПОЛ + АОЗ. Многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао демонстрирует воздействие на параметры липидного обмена наличия у пациентов МС, на ПОЛ + АОЗ — МС и АС. Кроме того, интегральное состояние липидного обмена зависит от количества пороков на одного больного, выполненных в прошлом оперативных вмешательств на сердце и ФКСН.

Как свидетельствует ANOVA/MANOVA, липидный обмен при ХРБС тесно связан с наличием у больных фибрилляции/трепетания предсердий, с выраженностью фиброзирования митрального и трикуспидального клапанов, с массой миокарда левого желудочка и с размером полости правого желудочка. На интегральное состояние ПОЛ + АОЗ влияют степень гипертрофии левого предсердия и дилатации полости правого желудочка.

Обсуждение результатов

В патогенезе развития ТН нарушения липидного обмена, ПОЛ + АОЗ не участвуют, что демонстрирует ANOVA. В свою очередь, содержание в крови ХС оказывает влияние на формирование АН, ХС и ОЛ — МН, ХС, ОЛ, ТГ, ЛПНП, ДК и активность СОД — МС, ГТ — АС. Общий характер изолированного, комбинированного и сочетанного порока сердца зависит от показателей ХС, ТГ, ГТПО и СОД, а количество пороков на одного больного — только от содержания в крови ХС и ТГ. ФКСН тесно связан с уровнями Апо-В, ДК и СОД, фракция выброса крови левым желудочком сердца — с ГТ, ЦП и активностью Кат, индекс прогрессирования ХРБС — с Апо-А1. В формировании нарушений возбудимости миокарда и электрической проводимости сердца участвуют ХС, ЛПНП, ДК, Фер и КО, в процессах фиброзирования клапанного аппарата — ХС и ТГ. Результаты дисперсионного анализа свидетельствуют об отсутствии связей с отдельными составляющими течения ХРБС таких показателей, как ФЛ, ТФ, ГТПО и Кат. Вместе с тем наличие у больных МС оказывает воздействие на уровни ОЛ, ХС, ТГ и ДК, АС — ХС, ТГ, МД и активность, число пороков у одного пациента — на параметры ОЛ, ТГ и ГТ, характер порока сердца — на активность КО и концентрацию Фер, ФКСН — на значения ОЛ, ХС, Апо-В, ДК, Фер и ЦП, темпы прогрессирования порока — на ХС, Апо-А1 и СОД (рис. 3).

Рис. 3.
Изменения показателей липидного обмена, ПОЛ и АОЗ больных с легочной гипертензией и с нормальным давлением в малом круге кровообращения, которые приняты за 100%

Однофакторный дисперсионный анализ не выявил влияния параметров липидного обмена и ПОЛ + АОЗ на показатели вентиляционной, диффузионной, влаговыделительной, кондиционирующей и сурфактантобразующей функций легких у больных ХРБС. Вместе с тем систолическое давление в легочной артерии зависит от содержания в крови атерогенных ХС, ТГ и ЛПНП, диастолическое давление — от антиатерогенных Апо-А1, легочное сосудистое сопротивление — от значений Апо-В, ДК и МД. Размер передней стенки правого желудочка и конечно-диастолического размера правого желудочка в диастолу тесно связаны с уровнями ХС, ФЛ, Фер и c активностью антиоксидантного фермента СОД, резерв вдоха и жизненная емкость легких с ФЛ, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — с активностью прооксидантной КО. На показатели диффузионной способности легких оказывает достоверное воздействие ЦП, на параметры кондиционирующей функции — ДК, МД, ТФ и ЦП, на скорость респираторного влаговыделения — ХС и Апо-В, на вязкоэластичные свойства конденсата влаги выдыхаемого воздуха — значения триглицеридемии, на поверхностно-активные свойства экспиратов — активность Кат, на релаксационные — СОД (рис. 4).

Рис. 4.
Критерий множественной регрессии интегральных параметров функции дыхания у больных в зависимости от показателей липидного обмена, ПОЛ и АОЗ (красные столбики –достоверные значения).

1 — ГТПО, 2 — ЛПНП, 3 — ДК, 4 — ХС, 5 — МД, 6 — Кат, 7 — ОЛ, 8 — ТФ, 9 — ФЛ, 10 — СОД, 11 — ТГ, 12 — Апо-В, 13 — Фер, 14 — ЛПВП, 15 — Апо-А1, 16 — КО, 17 — ЦП, 18 — ГТ.

С учетом выполненного вариационного, корреляционного, регрессионного и дисперсионного анализа сделаны некоторые практические рекомендации (учитывали M±SD показателей у больных). Прогнознегативными критериями являются в отношении: 1) легочной гипертензии — показатели ХС >6 ммоль/л + ЛПНП >850 мкмоль/л; 2) вентиляционных нарушений — показатели ФЛ <5 ммоль/л + КО >4 мкмоль/л; 3) увеличения размеров правого желудочка сердца — показатели ХС >6 ммоль/л + СОД <100 Е/мг; 4) нарушений влаговыделительной функции легких — показатели Апо-В >1300 мг/л и Фер >50 мкг/мл; 5) нарушений кондиционирующей функции — показатели ТГ >1500 мкмоль/л + ЦП <500 мг/л; 6) нарушений диффузионной способности легких — показатели ЦП 500 мг/л + СОД <100 Е/мл.

Следующим этапом нашей работы стали корреляционные сопоставления показателей липидного обмена и ПОЛ + АОЗ при ХРБС с параметрами адсорбционно-реологических свойств крови, эндотелиальной функции сосудов и микроэлементного статуса. Оказалось, что уровни в крови ОЛ и ХС прямо, а активность ГТПО — обратно коррелируют с объемной вязкостью крови. Релаксационные свойства сыворотки крови позитивно соотносятся с содержанием Апо-А1, которые, в свою очередь, разнонаправленно коррелируют с Е-селектином и гомоцистеином. С Апо-В имеeт прямые корреляционные связи, а с уровнем Фер — обратные концентрации Р-селектина. С межфазной активностью сыворотки крови, когда поверхностное натяжение приближается к равновесию, коррелируют концентрации ЛПВП и МД, с содержанием циклического гуанозинмонофосфата — ХС, Фер и ГТ, с эндотелином-1 — ТГ и активность СОД, с эндотелиальным сосудистым фактором роста — параметры ХС, ГТ и активность Кат. Уровень нитритемии имеет позитивные корреляции с концентрацией МД. Антиоксидантная ГТПО прямо соотносится с уровнем кардиопротекторных микроэлементов Cu и Zn в крови, ЛПНП — с кардиотоксичными Cd и Со, ТФ — с Pb. Таким образом, атерогенные липиды при ХРБС в основном имеют прямые связи с гипервискозными свойствами крови, вазоконстрикторными составляющими эндотелиальной дисфункции сосудов (ЭДС) и кардиотоксичными микроэлементами, а антиатерогенные жиры и факторы системы АОЗ — с вазодилататорами и кардиопротекторными микроэлементами.

Как известно, ЛПНП участвуют в развитии ЭДС на начальных этапах кардиальной патологии, стимулируя продукцию молекул клеточной адгезии, хемокинов и факторов роста, увеличивая пролиферацию гладкомышечных клеток и вызывая вазотромбозы (Фуштей И.М. и соавт., 2007). Фермент пуринового обмена КО как мощный оксидант способствует развитию у больных ЭДС, чему препятствует стимуляция в организме активности антиоксидантных энзимов СОД и Кат (Ishihara Y. et al., 2011). При ХРБС усиленный синтез в тканях сердца провоспалительных цитокинов изменяет состояние аденозиновых рецепторов и стимулирует активацию КО (Zhang C. et al., 2012). 8-Циклопентил-1,3-дипропилксантин значительно усиливает чувствительность аденозиновых рецепторов, а 3,7-диметил-1-пропаргилксантин определяет аденилатциклазный путь в эндотелиоцитах сосудов (Sato A. et al., 2015). Известно, что ингибиторы КО способствуют протекции систолической и диастолической дисфункции левого желудочка сердца (Mellin V. et al., 2009). В условиях оксидативного стресса сердце при ревматических пороках возвращается к аэробному дыханию и таким образом еще больше генерирует токсичные кислородные радикалы, замыкая порочный круг (Shohet R.V., Garcia J.A., 2011). На мышах линий С57В1/6 и LDLR и пациентов с ХРБС показано, что оксидативный стресс способствует развитию и прогрессированию ЭДС (Ketonen J., Mervaala E., 2008; Guazzi M., Arena R., 2009).

Выводы

Таким образом, при ХРБС наблюдаются значительные нарушения липидного обмена в сторону атерогенных составляющих, усиления процессов ПОЛ и ослабления системы АОЗ, показатели которых зависят от клинического течения заболевания (характер порока сердца, темпы его прогрессирования, ФКСН), участвуют в патогенезе нарушений возбудимости миокарда, электрической проводимости сердца, увеличения размеров его камер, коррелируют с параметрами адсорбционно-реологических свойств крови (объемная вязкость, поверхностная межфазная активность), эндотелиальной функции сосудов, кардиопротекторными и кардиотоксичными микроэлементами (Cu, Zn, Cd, Co, Pb). Патогенез легочной гипертензии при ХРБС тесно связан с гиперпродукцией атерогенных ХС и ЛПНП, нарушения вентиляционной функции легких — с содержанием в крови ФЛ и с активностью прооксидантной КО, влаговыделительной — с показателями ХС, Апо-В и Фер, кондиционирующей — с ТГ, ДСЛ — с ЦП и активностью СОД, причем эти параметры имеют прогностическую значимость.

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
Такташов Гемадий Саитович
84404, Красный Лиман, ул. Кирова, 27
Донецкий национальный медицинский
университет им. Максима Горького,
кафедра внутренней медицины № 1
Е-mail: doc-tgs@yandex.ru

No Comments » Додати свій
Leave a comment