ОБҐРУНТУВАННЯ ГЕМОКОАГУЛЯЦІЙНИХ ОЗНАК ПРИ КАТАСТРОФІЧНОМУ АНТИФОСФОЛІПІДНОМУ СИНДРОМІ ТА ЇХ НАСЛІДКИ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.20950

Катастрофічний антифосфоліпідний синдром (КАФС) є небезпечним для життя варіантом антифосфоліпідного синдрому (АФС), що характеризується поліорганним ураженням за короткий промі­жок часу, головним чином через множинні оклюзії дрібних судин. Низька захворюваність (менше ніж 1% серед усіх пацієнтів із АФС) виключає проведення проспективних рандомізованих досліджень. Останнім часом відмічають збільшення кількості випадків КАФС, який потребує невідкладного інтенсивного лікування [1, 2].

Найтяжча швидкопрогресуюча агресивна клінічна форма АФС призводить до численної тромбоемболії та генералізованих вісцеральних уражень. Поліорганна недостатність життєво важливих органів на тлі високого титру антитіл до фосфоліпідів (аФЛ) є наслідком зрушень. Найчастіше відзначаються ураження нирок, легень, центральної нервової системи, серця та шкіри [3].

За визначенням Американської медичної асоціації (American Medical Association — AMA), надзвичайні ситуації — це ситуації, які ставлять життя пацієнта або функцію органа під безпосередню загрозу. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) стверджує, що невідкладна допомога стосується випадку, коли її ненадання може призвести до смерті пацієнта за лічені хвилини, а надання першої допомоги — будь-якою особою — є життєво важливим. На противагу цьому, поняття невідкладної допомоги за АМА — це будь-який стан, який, на думку пацієнта, його сім’ї або того, хто несе відповідальність, потребує негайної медичної допомоги. Однак хвороба може бути повільною в еволюції і не обов’язково летальною, але її слід лікувати протягом максимум 6 год, щоб запобігти серйозним ускладненням [4, 5].

Враховуючи високий рівень смертності, Європейським форумом з АФС у 2000 р. створений міжнародний реєстр пацієнтів з КАФС (CAPS Registry). Аналіз реєстру дозволив досягти значних успіхів у лікуванні КАФС. Згідно з отриманими результатами, підтверджено, що комбінація високих доз глюкокортикоїдів (ГК) та антикоагулянтів (АК) з гепарином як терапія 1-ї лінії, у поєднанні з плазмаферезом (ПА) та/або внутрішньовенним імуноглобуліном (ВВІГ) у пацієнтів із КАФС забезпечила кращі результати при загрозливих для життя ситуаціях. Застосування внутрішньовенного циклофосфаміду (CYC) знижувало смертність у пацієнтів із КАФС у поєднанні з системним червоним вовчаком (СЧВ), а додавання ритуксимабу (RTX) виявляло ефективність при рефрактерності до терапії 1-ї лінії. Однак незважаючи на те що смертність від цього захворювання знизилася протягом останніх двох десяти­літь з 50 до 30%, це все ще неприйнятний показник. Ця незадоволена потреба змушувала клініцистів шукати інші варіанти лікування [6, 7].

Мета дослідження: на основі аналізу документованих випадків АФС визначити провідні лабораторні ознаки коагуляційних порушень та обґрунтувати механізми впливу.

Критерії включення випадків до розгляду: ознаки оклюзії судин або оклюзійного впливу на понад 3 органи, системи та/або тканини.

Нами визначені наступні тригерні фактори в розвитку КАФС: інфекції, хірургічні втручання, травми, відміна антикоагулянтної терапії, пухлини, вакцинація, дефіцит системи антикоагулянтної регуляції, асоціація з автоімунними процесами (СЧВ, синд­ром Шегрена, системна склеродермія, ревматоїдний артрит, неспецифічний виразковий коліт). Саме тригерні фактори КАФС ініціювали «тромботичний шторм», потужність якого найбільш виразно визначала клінічну картину КАФС.

Тромботично-запальне захворювання автоімунного генезу супроводжується стійким підвищенням вмісту β₂GPI та антифосфоліпідів (аФЛ). Антитіла до від’ємно заряджених або нейтральних фосфоліпідів (ФЛ) і фосфоліпідотропних білків крові (β₂GPI та протромбін) є провідними [8].

Розвиток та збільшення вираженості гіперкоагуляційного синдрому зумовлювали численні фактори: активація клітинних сигнальних шляхів, транс­крипція тканинного фактора та молекул адгезії, активація комплементу, зниження продукції оксиду азоту, інактивація фібринолізу аФЛ, вивільнення нейтрофільних пасток (NETs). Наслідком гіперкоагуляційного синдрому (76%) було множинне генералізоване тромбоутворення з розвитком критичного стану. Ступінь прогресуючої активації утворення тромбіну і пригнічення фібринолізу (під впливом зниження дії окремих факторів крові C і S, антитромбін III), розвиток масивної тканинної деструкції, викид прозапальних цитокінів в русло крові зумовлюють прогресування симптоматики синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) та синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром) [9].

Патофізіологія КАФС лише частково вивчена й обґрунтована. Набуває чинності гіпотеза «потрійного удару». Для трансформації гіперкоагуляційного стану при КАФС мають бути наявні додаткові протромботичні фактори. Стимуляції ендотеліальних клітин аФЛ, а також імунних клітин за допомогою взаємодії з аніонними детермінантами сприяє кофактор β₂GP1. Це призводить до прокоагулянтного стану, пригнічення фібринолітичних систем, активації нейтрофілів, NETs, сигнальних шляхів, таких як ядерний фактор-κB (NF-κB), що пов’язано з прозапальним та прокоагулянтним профілем ендотеліальних клітин. Експресія молекул адгезії та інтенсивне вироблення цитокінів викликають запалення та тромбоз. Крім того, аФЛ зумовлюють зниження активності ендотеліальної синтази оксиду азоту, погіршення розширення судин і адгезію тромбоцитів. В активації тромбоцитів беруть участь макрофаги, нейтрофіли та інші клітинні утворення, ймовірно, разом з деякими ще не виявленими генетичними факторами. Отримані дані свідчать про активацію як класичних, так і альтернативних шляхів комплементу при КАФС. Це може бути пояснено більш високою частотою варіантів у генах, що кодують білки, які регулюють альтернативний шлях комплементу у пацієнтів із КАФС. Прояви системних хвороб сполучної тканини на тлі надмірного викиду цитокінів в кров ураженими і некротизованими тканинами запускають каскад коагуляційних порушень [10, 11].

Нові дослідження in vitro зосереджені на ролі підкласів aβ₂GP1 IgG у патогенезі КАФС. Дійсно, aβ₂GP1 IgG пацієнтів з КАФС показали помітне збільшення бісекції, агалактозильованих глікопептидів, фукозилювання та сіалізації, що натякає на патогенну роль глікозилювання aβ₂GP1 IgG в пато­генезі AФС і ймовірну їх роль як маркерів КАФС. Фукозилювання ядра підкласів aβ₂GP1 IgG1/2 тісно пов’язано з КАФС і потрійною позитивністю аФЛ. Описані процеси можуть змінювати функції автоанти­тіл, наприклад, впливати на зв’язування C1q, запалення, опосередковане C5a, та антитілозалежну цитотоксичність клітин при КАФС. Дійсно, змінене N-глікозилювання IgG Fc aβ₂GP1 демонструє прозапальний характер при АФС [5, 12].

У зв’язку з надзвичайною рідкістю та відсутністю моделей in vitro/in vivo патофізіологія КАФС все ще слабо вивчена. Причина відсутності досліджень патофізіологічних механізмів СЧВ в основному пов’язана з труднощами збору зразків сироватки крові під час гострих епізодів. Ці труднощі пов’язані з низькою поширеністю захворювання, складністю диференціації його від інших мікроангіопатичних станів та високим рівнем смертності. Більшість патофізіологічних гіпотез випливають з ретроспективних даних реєстру KAФС, а також екстраполяцій з фізіопатології AФС.

Специфічною характеристикою КАФС є те, що у 60% пацієнтів виявляють один або кілька провокувальних факторів, особливо інфекції, які наявні в 30–50% випадків. Інші виявлені тригери включають вагітність (22%), хірургічне втручання або травму (17%), новоутворення (16%), прийом контрацептивів (10%) або припинення прийому антикоагулянтів. У одного і того самого пацієнта може бути кілька провокувальних факторів (наприклад відміна антикоагулянта з подальшим хірургічним втручанням або біопсією у пацієнтів із неоплазією та аФЛ). Основні мутації в генах регуляції комплементу можуть служити «другим поштовхом», що призводить до неконтрольованої активації комплементу і більш тяжкого тромботичного фенотипу. Ця гіпотеза «подвійного» або «потрійного удару» може бути застосована до будь-якого пацієнта з поліорганною недостатністю. У зв’язку з труднощами діагностики в гострих ситуаціях точне вивчення факторів, що провокують КАФС, ймовірно, поки ще недосконале [13].

Гострий початок та генералізація процесу тромбоутворення (артерії середнього калібру, глибокі вени) впродовж декількох днів провокують тяжку поліорганну недостатність та високу смертність. Системність тромбозапального стану стає фатальною, катастрофічною, а рівень смертності становить майже 48% [14].

Обґрунтування тромбоцитопенії у половини пацієнтів із КАФС є складною проблемою. Тромбоцитарний фактор 4 (PF4), член сімейства хемокінів, секретується активованими тромбоцитами та має численні протромботичні ефекти, зокрема інгібування інактивації тромбіну антитромбіном, потенціювання агрегації тромбоцитів і прискорення розщеплення активованого білка С. Саме PF4 є антигенною мішенню АФС. Антитіла PF4 беруть участь у гепарин-індукованій тромбоцитопенії. Частка пацієнтів з AФС мала тромбоцитопенію за рахунок нещодавнього контакту з гепарином. Рівні анти-PF4 Abs корелювали з рівнями IgM aФЛ і IgM anti-b2 GPI Abs, але мали активність незалежно від обох [15].

Головний лабораторний парадокс цього стану — це подовження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) (табл. 1, 2). Зазвичай довгий час згортання означає ризик кровотечі. Проте при КАФС це свідчить про найвищий ризик тромбозу.

Дійсно, може бути незрозуміло, чи відбувається в особи з позитивними аФЛ та діагнозом АФС або без нього прогресія до КАФС. КАФС може проявлятися на пізній стадії захворювання, коли вже наявні множинні тромбози та тромбоцитопенія. В осіб, у яких в кінцевому підсумку розвивається КАФС, зазвичай проявляються множинні тромбози і, як правило, тромбоцитопенія. У більшості пацієнтів відмічають поліорганне ураження (і часто поліорганну недостатність) на момент звернення (рисунок). Практично кожна система органів може бути уражена [6, 16].

У звичайних хворих АЧТЧ вище 70 с вказує на загрозу тяжкої кровотечі. При КАФС такі цифри супроводжуються масовим утворенням тромбів у нирках, легенях та головному мозку.

Рисунок. Механізм розвитку вторинного ДВЗ-синдрому, кровотечі, поліорганної недостатності

Примітки: тканинний фактор і фактор VII є головним «ключем запалювання», який антитіла повертають для старту «шторму»; фактор Xa та тромбін (IIa) — головні двигуни катастрофи. Вони працюють, як конвеєр, що без зупинки виробляє тромби. На етап фактора Xa зазвичай намагаються діяти ліками (гепарином), щоб зупинити процес; фактор I (фібриноген) — кінцева речовина, яка перетворюється на фібрин — сітку.

У здорової людини антитромбін III працює як природне гальмо. Він не дає крові застигати всередині судин. Але при КАФС тромбів стає так багато, що цей білок витрачається повністю. Коли його рівень знижується нижче половини, організм втрачає здатність самостійно зупиняти утворення нових тромбів. Через це хвороба починає розвиватися ще швидше. Надходить повне виснаження антитромбіну III [17].

Шизоцити — це не окрема речовина, а шматочки зруйнованих червоних клітин крові (еритроцитів). Коли судини органів забиваються сітками з тромбів, а простір усередині них сильно звужується. Еритроцити на великій швидкості натикаються на ці гост­рі фібринові сітки і буквально розриваються навпіл. Поява шизоцитів у мазку крові — це прямий доказ того, що в органах прямо зараз іде масове руйнування капілярів.

Продукти деградації фібрину (ПДФ) та розчинні фібринмономерні комплекси (РФМК) — це хімічні «уламки»:

• РФМК показують, що в крові є величезна кількість «будівельного матеріалу», який готовий будь-якої секунди перетворитися на новий тромб;
• ПДФ показують, що організм намагається розчинити вже існуючі тромби [18].

Високий рівень цих обох маркерів одночасно каже про те, що в судинах йде справжня війна між утворенням тромбів та їх руйнуванням (табл. 3).

Парадокс часу згортання. Подовження часу згортання плазми крові вказує на початок найнебезпечнішої фази. Кров пацієнта витратила абсолютно всі фактори згортання на створення тромбів в органах. У результаті сама рідина крові стає «порожньою». Якщо у пацієнта виникне навіть маленька подряпина або внутрішня тріщина судини, кров не зможе запектися. Це створює ситуацію, коли пацієнт одночасно потерпає від закупорки судин усередині органів та від сильних кровотеч ззовні [17].

Феномен запуску тромбозу (гіперкоагуляція). Антитіла атакують стінки судин, через що клітини починають активно виділяти «ворота» для тромбів:

• TF / фактор III: виділяється ушкодженими судинами у величезній кількості. Він є головним тригером усієї катастрофи;
• фактор VIIа: зв’язується з TF. Разом вони утворюють потужний комплекс, який запускає ланцюгову реакцію;
• фактор Xа: активується цим комплексом. Він працює як головний множник тромбів у крові.

Феномен вимкнення захисту (блокада гальм). У нормі організм має білки, які зупиняють ріст тромбів. Антитіла при АФС повністю вимикають цей захист:

• фактор IIа (тромбін): стає некерованим. Зазвичай білок C за допомогою тромбомодуліну стримує тромбін. При АФС антитіла блокують цей процес, і тромбін починає без зупинки ліпити нові тромби;
• фактори Vа та VIIIа: зазвичай їх руйнує білок С, щоб зупинити згортання. Через блокаду захисту ці фактори залишаються активними занадто довго і посилюють тромботичний «шторм».

Феномен виснаження та кровотечі (коагулопатія споживання). Коли тромбів стає занадто багато, ресурси крові закінчуються. Розвивається ДВЗ-синдром:

• фактор I (фібриноген): масово перетворюється на фібрин для побудови сіток тромбів. Його рівень у плазмі крові стрімко знижується;
• фактори II, V, VIII, X: повністю витрачаються на мікротромби в органах. Через їх дефіцит кров у великих судинах втрачає здатність згортатися, що призводить до кровотеч [3, 9, 17].

Гострий початок та генералізація процесу тромбоутворення (артерії середнього калібру, глибокі вени) впродовж декількох днів провокують тяжку поліорганну недостатність та високу смертність. Системність тромбозапального стану стає фатальною, катастрофічною, а рівень смертності становить майже 48% [5].

Інсульти (церебральні інфаркти) є найбільш загрозливим ускладненням КАФС. Ураження цент­ральної нервової системи (ЦНС) залежно від об’єму та локалізації процесу викликають певну неврологічну симптоматику, різні прояви енцефалопатії. Часом при інсульті може збільшуватися зона ураження, що характеризується збільшенням вираженості у пацієнта неврологічних ознак патології. Найбільш характерними проявами стають ураження периферичної нервової системи (множинна периферична нейропатія) [8].

Ураження легень при КАФС проявляється генералізованими ушкодженнями паренхіми, інколи у поєднанні з інтраальвеолярним набряком та альвеолярною геморагією, емболією або тромбозом гілок легеневої артерії, гострим респіраторним дистрес-синдромом та легеневою кровотечею [4].

У разі ураження серця симптоматика може проявлятися вальвулітами, змінами структури серцевих клапанів, інколи із формуванням недостатності мітрального клапана. У інших хворих серцева патологія може характеризуватися нападами стенокардії і, хоч і рідко, інфарктом міокарда та серцевою недостатністю [4, 8].

Ураження нирок супроводжується підвищенням рівня креатиніну в плазмі крові (до 50%), вираженою артеріальною гіпертензією (180/100 мм рт. ст. і вище) та/або добовою протеїнурією понад 500 мг/24 год [3].

Тромботична мікроангіопатія (табл. 4, 5) з обструкцією судин виявляється утворенням тромбів у ренальних артеріях, артеріолах, венах та капілярах ниркових клубочків. У всіх випадках КАФС необхідно дослідити стан нирок, оскільки цей орган уражується часто, зокрема й на ранніх етапах розвитку синдрому. У частини хворих на КАФС відмічають ураження кісткового мозку: майже у 70% випадків розвивається тромбоцитопенія (<100 000/мкл), у 25% — гемолітична анемія [12].

Примітки: TTП — тромботична тромбоцитопенічна пурпура; ГУС — гемолітико-уремічний синдром; HELLP — гемоліз, підвищений рівень печінкових ферментів; СНК — склеродермічна ниркова криза; ЧТПЧ — частковий тромбопластиновий час; ADAMTS13 — дезінтегрин і металопротеїназа з мотивом тромбоспондину 1-го типу, член 13; Anti-PF4 — антиагрегантний фактор 4.

Ураження шлунково-кишкового тракту у таких хворих можуть проявлятися гострим болем та спазмами в черевній порожнині, здуттям живота та м’язовим напруженням [6].

Гіперферитинемія стає біомаркером, який може допомогти відрізнити КАФС від класичного АФС (~800 нг/мл vs ~100 нг/мл; p<0,001); однак поки що нез’ясовано, чи допоможе підвищений рівень феритину відокремити КАФС від інших причин критичних захворювань. КАФС може проявлятися мікроангіопатичною гемолітичною анемією (21,7% пацієнтів у реєстрі КАФС, і диференціюється від TTП). При ТТП рідко наявні аФЛ, а якщо вони і виникають, то майже завжди знаходяться на рівні нижче 40 Од./мл. Також корисним для диференціації КАФС від TTП є кількість шистоцитів: при КАФС рівні нижчі, ніж при ТТП. Крім того, ураження легень викликає підозру на КАФС, а не TTП. Звичайно, що обидва ці стани можуть проявлятися досить подібно в деяких випадках, що потребує багатопрофільного підходу до розгляду питання диференційної діагностики.

Нами з’ясовано, що на додаток до профілю aФЛ, тромботичне навантаження пацієнта може мати значення для прогнозування майбутніх тромбоемболічних подій. Частота рецидивуючих тромбозів у пацієнтів з АФС та ізольованими венозними проявами нижча, ніж у пацієнтів з АФС в цілому, включаючи пацієнтів з високим ризиком. Ураховуючи ризики, з обережністю розглядається призначення коригувальної терапії у пацієнтів з різною кількістю варіантів антитіл.

ВИСНОВКИ

1. КАФС слід підозрювати у пацієнта з АФС, який має кілька місць тромбозу, включаючи мікросудинний тромбоз, що призводить до органної недостатності.

2. Пропонується антикоагулянтна терапія спочатку з внутрішньовенним введенням нефракціонованого гепарину та моніторингом антикоагулянтного ефекту з використанням рівнів гепарину анти-Ха, а не АЧТЧ у пацієнтів із КАФС.

3. Пацієнтів, які звертаються з приводу КАФС, слід лікувати за допомогою мультидисциплінарного підходу за участю гематолога, лікаря інтенсивної терапії та інших відповідних спеціалістів.

4. Виявлення та корекція, де це можливо, провокувальних факторів повинні бути важливою частиною лікування пацієнтів, які звертаються з приводу КАФС.

5. Пропонується використовувати потрійну терапію терапевтичними дозами гепарину, високими дозами ГК, а також ВВІГ та/або плазмаферез у пацієнтів, які звертаються з приводу КАФС.

6. Розглядається можливість застосування ритуксимабу та звернень за консультацією до спеціалізованого центру для пацієнтів — носіїв антитіл, які не відповідають на терапію 1-ї лінії.

Список використаної літератури

• 1. Barbhaiya M., Zuily S., Naden R. et al. (2023) ACR/EULAR APS Classification Criteria Collaborators. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann. Rheum. Dis., 82: 1258–1270.
• 2. Rodríguez-Pintó I., Moitinho M., Santacreu I. et al. (2016) Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis of 500 patients from the International CAPS Registry. Autoimmun. Rev., 15: 1120–1124.
• 3. Sevim E., Zisa D., Andrade D. et al. (2022) Characteristics of Patients with Antiphospholipid Antibody Positivity in the APS ACTION International Clinical Database and Repository. Arthritis Care Res., 74: 324–335.
• 4. Serrano R., Pons-Estel G.J., Espinosa G. et al. (2020) Long-term follow-up of antiphospholipid syndrome: Real-life experience from a single center. Lupus, 29: 1050–1059.
• 5. Cervera R., Rodríguez-Pintó I., Legault K., Erkan D. (2020) 16th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Lupus, 29: 1594–1600.
• 6. Stammler R., Nguyen Y., Yelnik C. et al. (2023) Precipitating factors of catastrophic antiphospholipid syndrome: The role of anticoagulant treatment in a series of 112 patients. J. Thromb. Haemost., 21: 1258–1265.
• 7. Dupré A., Morel N., Yelnik C. et al. (2023) Cutaneous Involvement in Catastrophic Antiphospholipid Syndrome in a Multicenter Cohort of 65 Patients. JAMA Dermatol., 159: 62–67.
• 8. Erkan D. (2021) Expert Perspective: Management of Microvascular and Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Arthritis Rheumatol. , 73: 1780–1790.
• 9. Legault K., Schunemann H., Hillis C. et al. (2018) McMaster RARE-Bestpractices clinical practice guideline on diagnosis and management of the catastrophic antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost., 16: 1656–1664.
• 10. Rodríguez-Pintó I., Espinosa G., Erkan D. et al. (2018) The effect of triple therapy on the mortality of catastrophic anti-phospholipid syndrome patients. Rheumatology, 57: 1264–1270.
• 11. Stanescu C., Andronesi A.G., Jurcut C. et al. (2021) Successful Treatment of Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Using Rituximab: Case Report and Review of the Literature. Medicina, 57: 912.
• 12. López-Benjume B., Rodríguez-Pintó I., Amigo M.C. et al. (2022) Eculizumab use in catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis from the «CAPS Registry». Autoimmun. Rev. , 21: 103055.
• 13. Barbhaiya M., Zuily S., Naden R. et al. (2023) 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis Rheumatol., 75: 1687–1702.
• 14. Tian J., Zhang D., Yao X. et al. (2023) Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: A comprehensive systematic analysis and modelling study. Ann. Rheum. Dis., 82: 351–356.
• 15. Taghavi M., Jabrane A., Jacobs L. et al. (2024) Antiphospholipid Antibodies Associated with Native Arteriovenous Fistula Complications in Hemodialysis Patients: A Comprehensive Review of the Literature. Antibodies, 13: 1.
• 16. Bitsadze V., Yakubova F., Khizroeva J. et al. (2024) Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Int. J. Mol. Sci., 25: 668.
• 17. Stammler R., Nguyen Y., Yelnik C. et al. (2023) Precipitating factors of catastrophic antiphospholipid syndrome: The role of anticoagulant treatment in a series of 112 patients. J. Thromb. Haemost. , 21: 1258–1265.
• 18. Ponce A., Rodríguez-Pintó I., Espinosa G. et al. (2023) CAPS Registry Project Group/European Forum on Antiphospholipid Antibodies (supplementary material 3). Pulmonary involvement in catastrophic antiphospholipid syndrome: A descriptive analysis from the «CAPS Registry». Semin. Arthritis Rheum., 63: 152265.

Надійшла до редакції/Received: 28.05.2026
Прийнято до друку/Accepted: 22.07.2026

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *