![]() |
![]() |
![]() |
2025-07-01 :
Запальний фенотип остеоартриту: діацереїн у фокусі доказової терапіїРезюме. Остеоартрит (ОА) є однією з найпоширеніших патологій опорно-рухового апарату, яка уражує мільйони людей у всьому світі. Після початку повномасштабної війни проблема ОА набула особливої актуальності для українського населення. Згідно з вітчизняними статистичними даними, протягом останніх 10 років відмічається стрімке та суттєве зростання поширеності ОА: в когорті осіб похилого віку захворюваність на ОА підвищилася на 83,4% порівняно з 2013 р. (р<0,05), причому найбільш значне зростання цього показника реєструють у прифронтових регіонах та областях, куди переїхали тимчасово переміщені особи [1]. Війна внесла зміни і в структуру захворювання, зумовивши значне зростання частки вторинного ОА. На відміну від довоєнного часу, коли первинний ОА виникав поступово в осіб похилого віку, маніфестуючи ранковою скутістю та болем, тепер переважно вторинний ОА вдирається у життя українців працездатного віку, зазвичай раптово — після травми колінних суглобів, пошкодження зв’язкового апарату або оперативних втручань, який супроводжується вираженим запальним компонентом. Хронічний біль, обмеження рухливості стали частими супутниками вимушених переселенців, людей похилого віку та осіб, що зазнали фізичного й емоційного перевантаження. Зазначена тенденція викликає серйозне занепокоєння, особливо якщо взяти до уваги особливості перебігу запального фенотипу ОА в осіб молодого та середнього віку — схильність до прогресування та ранню інвалідизацію [2]. Враховуючи вагомий негативний вплив первинного та вторинного ОА на соціально-економічні аспекти життя суспільства, провідні спеціалісти підкреслюють важливість раннього призначення максимально ефективних лікарських засобів [1–3]. DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.19920 Патогенез ОАНині ОА розглядають з позиції захворювання, яке викликає тотальне ураження усього суглоба, включаючи деградацію хряща, ремоделювання субхондральної кістки, утворення ектопічної кістки, пошкодження менісків, погіршення стану сухожиль і зв’язок, запалення синовіальної оболонки [4]. Патогенез розвитку ОА остаточно не зрозумілий, тому зараз існує декілька теорій виникнення цієї патології: механістична, метаболічна, запальна, нейрогенна, генетична, відповідно до яких виділяють такі фенотипи захворювання, як синовіально-запальний, остеопоротичний, дегенеративний, метаболічний (ендокринний) [5]. Серед них найбільше значення приділяють запальному фенотипу [6]. Основною метою ведення хворих із запальним фенотипом ОА, особливо пацієнтів із супутнім ожирінням, вважають пригнічення активності запального процесу (рис. 1) [7, 8]. ![]() Рис. 1. Механізми запалення при ОА та вірогідні способи фармакотерапії [9]
Незважаючи на те що запальний процес при ОА має хронічний характер, є низькоінтенсивним [10] та переважно опосередкованим вродженою імунною системою [11], чим суттєво відрізняється від такого при ревматоїдному артриті та інших аутоімунних захворюваннях, він викликає деградацію хряща, утримує хондроцити у «стресовому» режимі, внаслідок чого останні самостійно починають продукувати ферменти деградації та прозапальні цитокіни, а також створює умови для розвитку синовіту та появи випоту у порожнині суглоба [9–11]. Саме тому запальний фенотип ОА потребує призначення лікарських засобів, здатних забезпечити істотний протизапальний вплив (рис. 1). Фармакотерапія запального фенотипу ОА: у фокусі діацереїн
Механізми дії діацереїнуДіацереїн є представником класу симптомомодифікуючих препаратів повільної дії (symptomatic slow-acting drug in osteoarthritis — SYSADOA); його фармакологічна дія реалізується через кілька патогенетичних механізмів, основний з яких полягає в інгібуванні активності інтерлейкіну (ІЛ)-1β — ключового цитокіну, що бере участь у деградації хрящової тканини, стимулює продукцію матриксних металопротеїназ та пригнічує синтез протеогліканів і колагену II типу [13]. Встановлено, що при ОА в хондроцитах та синовіальній мембрані відбуваються значні патологічні зміни: знижується вміст металопротеази-3, колагенази, дезінтегрину, оксиду азоту, NO-індуцибельної синтази, також відбувається ІЛ-1β-опосередковане інгібування синтезу колагену та протеогліканів. Взаємодія ІЛ-1 з рецепторами клітинної поверхні призводить до активації прозапального шляху мітогенактивованої протеїнкінази (MAPK). Доведено, що введення діацереїну в культуру клітин людських хондроцитів сприяє модуляції активності шляху інтегрин-FAK-MAPKs, STAT3 та зниженню рівня ІЛ-6 [14]. Низка експериментальних досліджень продемонструвала, що введення діацереїну в культуру субхондральних остеобластів сприяє модуляції активності ферментів, які відповідають за ремоделювання кісткової тканини (металопротеаза-13, вітамін D3-індукований остеокальцин), є складовими компонентами системи активації плазміногену / плазміну (активатор плазміногену урокіназного типу) або безпосередніми учасниками запального процесу (простагландин Е2, циклооксигеназа-2) (рис. 2) [14]. ![]() Рис. 2. Основні та плейотропні механізми дії діацереїну [13]. Примітки: CXCL — сімейство хемокінів, NAAA — N-ацилетаноламін-гідролізуюча кислотна амідаза, NLRP3 — кріопірин.
Дані численних експериментальних та клінічних досліджень, проведених протягом більш ніж 20 років після представлення діацереїну на фармацевтичному ринку, довели, що, крім протизапальної дії, йому властиві різноманітні додаткові плейотропні ефекти: нефро- та гепатопротекція, зниження інсулінорезистентності та покращення глікемічного контролю, анальгезивна та антиноцицептивна дія (рис. 2) [13]. Крім цього, діацереїн забезпечує достовірне підвищення експресії генів, залучених у процеси хондрогенезу (SOX9, COL2A1, ACAN, TGFB1; в усіх випадках р<0,001), таким чином зумовлюючи підвищення синтезу колагену II типу [15]. Така особливість дозволила вченим припустити, що діацереїн здатний ініціювати та посилювати хондрогенез, що має особливе значення при лікуванні ОА [15]. Результати клінічних випробувань діацереїнуПорівняльні дослідженняЕфективність діацереїну у зменшенні вираженості болю та покращенні функціональної активності у хворих на ОА продемонстрована в різноманітних дослідженнях. В одному з них доведена зіставна ефективність 2-місячної терапії діацереїном та нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) у лікуванні ОА колінних суглобів. Діацереїн та НПЗП з однаковою результативністю забезпечували покращення значень шкал Lysholm Knee Scoring Scale, KOOS та WOMAC, причому найбільш поширеним небажаним ефектом у групі діацереїну була лише зміна кольору сечі, тоді як у групі НПЗП часто виникав гастрит [16]. Слід відмітити результати метааналізу, в якому ретельно проаналізували дані 12 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД; n=1732), в яких порівнювали ефективність 4-тижневої терапії діацереїном та НПЗП у зниженні інтенсивності больового синдрому за шкалою WOMAC та візуальною аналоговою шкалою (ВАШ). Вчені не зафіксували достовірної міжгрупової різниці у значенні шкал WOMAC (стандартизована різниця середніх (СРС) 0,09; 95% довірчий інтервал (ДІ) [–0,10–0,28]; р=0,34) та ВАШ (СРС –0,19; 95% ДІ [–0,65–0,27]; р=0,42). Водночас аналіз глобальної ефективності препаратів продемонстрував, що діацереїн перевершує НПЗП у зниженні балів за шкалою WOMAC та ВАШ як за думкою пацієнтів (1,97; 95% ДІ [1,18–3,29]; р=0,01), так і дослідників (2,18; 95% ДІ [0,99–4,81]; р=0,05) [17]. Автори метааналізу дійшли висновку, що «діацереїн можна розглядати в якості потенційного фармакологічного засобу зі значною ефективністю для лікування ОА колінного суглоба, та пропонувати цей препарат в якості альтернативної терапевтичної стратегії пацієнтам, яким протипоказані НПЗП [17]. Комбінована терапіяМожливість комбінованого застосування діацереїну з різними препаратами, які застосовують у лікуванні ОА, продемонстрована в декількох роботах. В одному пілотному дослідженні пацієнтів з ОА колінних суглобів (n=72) рандомізували для стандартного лікування за допомогою НПЗП або для призначення альтернативного режиму (НПЗП та діацереїн) протягом 2 міс [18]. Прийом НПЗП сприяв зниженню середнього бала за шкалою KOOS-PS з 35,56±14,33 до 35,14±12,65, тоді як середній бал у групі комбінованої терапії НПЗП та діацереїну знизився з 63,31±12,08 до 49,99±13,10. Подібну динаміку відзначили щодо значень шкали WOMAC: монотерапія НПЗП супроводжувалася менш вираженим зменшенням середніх значень порівняно з комбінацією з діацереїном. Додавання діацереїну до традиційної терапії ОА забезпечило досягнення кращих функціональних результатів порівняно з традиційними НПЗП. У цій роботі також був підкреслений хороший профіль безпеки діацереїну порівняно з НПЗП [18]. В іншому дослідженні аналізували доцільність застосування комбінації діацереїну та целекоксибу: пацієнтів з ОА (n=71) рандомізували для прийому діацереїну та целекоксибу, діацереїну та плацебо або целекоксибу та плацебо [19]. 4-тижнева терапія діацереїном та целекоксибом сприяла достовірному зменшенню абсолютної кількості балів за шкалою ВАШ, зменшенню скутості та покращенню фізичного функціонування за шкалою WOMAC порівняно з іншими групами. Комбінована терапія добре переносилася та не викликала жодних серйозних побічних ефектів порівняно з монотерапією [19]. Ретроспективний аналіз ефективності монотерапії діацереїном (n=55) та поєднаного прийому діацереїну та глюкозаміну гідрохлориду (n=61) підкреслив кращу загальну ефективність комбінованого лікування порівняно з монотерапією. Комбінація діацереїну та глюкозаміну забезпечила більш вагоме покращення значень шкали ВАШ та індексу Lequesne порівняно з монотерапією діацереїном. Її застосування також дозволило досягти більш вагомого зменшення вмісту фактора некрозу пухлини-α, IЛ-1β, концентрації високочутливого С-реактивного білка порівняно з монотерапією діацереїном [20]. Діацереїн vs ожирінняЦікаві результати отримані у нещодавно опублікованому РКД, в якому аналізували ефективність та безпеку призначення діацереїну хворим на ожиріння (n=42). Крім рекомендацій щодо корекції способу життя, пацієнтам призначали діацереїн або плацебо протягом 14 тижнів. Доведено, що застосування діацереїну сприяло суттєвому зменшенню маси тіла на –6,56% (95% ДІ [–8,71 – –4,41] порівняно з плацебо (–0,59%; 95% ДІ [–2,74–1,56]). Цей факт дослідники пояснили достовірним зменшенням загальної маси жирової тканини та вісцерального жиру в групі діацереїну порівняно з контрольною групою (рис. 3). Прийом діацереїну супроводжувався покращенням конституціальної будови тіла, зменшенням вираженості метаболічних змін та ознак стеатозу печінки, а також достовірним зниженням сироваткового рівня вісфатину (маркеру серцево-судинного ризику, артеріальної гіпертензії, інсулінорезистеності та ожиріння) порівняно з плацебо. ![]() Рис. 3. Вплив діацереїну на масу тіла пацієнтів з ожирінням [21]
Дослідники підкреслили високий профіль безпеки діацереїну: вчені не виявили суттєвих міжгрупових відмінностей у кількості побічних ефектів. Ґрунтуючись на отриманих даних, вчені висловили думку щодо перспективності застосування діацереїну у схемах лікування ожиріння [21]. Здатність діацереїну зменшувати масу тіла та об’єм вісцеральної жирової тканини є надзвичайно актуальною для хворих на ОА із супутнім ожирінням з огляду на тісний патогенетичний зв’язок між надмірною жировою масою, системним запаленням та прогресуванням суглобової дегенерації. БезпекаПрофіль безпеки діацереїну досліджували в різноманітних клінічних випробуваннях та РКД, але наведемо більш вагомі доказові дані — результати метааналізу, в якому порівнювали безпеку різноманітних препаратів, які застосовуються у лікуванні ОА, на підставі аналізу даних післямаркетингових досліджень (59 статей; загальна кількість пацієнтів становила 16 990 осіб). На відміну від НПЗП, прийом яких супроводжувався появою різноманітних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, а також небажаними серцево-судинними подіями, застосування діацереїну було визнано більш безпечним, адже його прийом асоціювався лише з окремими небажаними гастроінтестинальними ефектами (діарея) та почервонінням сечі [22]. Діацереїн: місце в міжнародних настановахОстанніми роками різноманітні міжнародні товариства представили оновлені рекомендації щодо лікування ОА. Положення деяких із них містять окремі пункти щодо застосування діацереїну. Наприклад, Європейська спільнота з клінічних та економічних аспектів остеопорозу та остеоартриту (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases — ESCEO) сформулювала слабку рекомендацію щодо застосування діацереїну в якості альтернативної терапії [12], цю позицію підтримують положення Малазійського делфі-консенсусу з лікування ОА колінних суглобів [23]. Настанови Міжнародного товариства досліджень остеоартриту (Osteoarthritis Research Society International — OARSI) також розглядають можливість застосування діацереїну в лікуванні ОА [24]. Флекцерин — вітчизняний діацереїнУкраїнські лікарі вже протягом багатьох років застосовують діацереїн у лікуванні ОА завдяки наявності на фармацевтичному ринку вітчизняного препарату під торговельною назвою Флекцерин (виробник — АТ «Київський вітамінний завод»), кожна таблетка якого містить 50 мг діацереїну. Вчені встигли провести декілька досліджень з цим препаратом. В одній із таких робіт Флекцерин призначали хворим на ОА у стартовій дозі 50 мг 1 раз на добу протягом перших 2 тиж лікування з подальшим підвищенням дози до 100 мг на добу та загальною тривалістю терапії 2 міс. Доведена здатність діацереїну (Флекцерин) ефективно зменшувати вираженість больового синдрому (у спокої та при навантаженні), знижувати інтенсивність системного запалення, поліпшувати функціональну рухливість та зменшувати необхідність у додатковому застосуванні НПЗП [25]. ВисновкиПервинний та, особливо, вторинний ОА є актуальною проблемою для вітчизняної системи охорони здоров’я, що підкреслює доцільність максимальної оптимізації фармакотерапії, що призначається. У схему лікування хворих на запальний фенотип ОА може бути включений діацереїн (Флекцерин), представник групи SYSADOA, якому притаманні різноманітні плейотропні ефекти. Достатня клінічна ефективність, протизапальна дія, анальгезивний ефект діацереїну (Флекцерин) роблять доцільним його призначення хворим на ОА. Гепато- та нефропротекторний ефекти, позитивний вплив на вуглеводний обмін, властивість зменшувати загальну та вісцеральну жирову тканину дозволяють безпечно призначати діацереїн (Флекцерин) пацієнтам із супутньою патологією, в тому числі — ожирінням, цукровим діабетом, стеатотичною хворобою печінки. За необхідності діацереїн (Флекцерин) можна комбінувати з НПЗП, іншими SYSADOA з метою посилення ефективності терапії. Список використаної літератури
Відомості про авторів Можина Тетяна Леонідівна — кандидатка медичних наук, лікарка-консультантка, Центр здорового серця доктора Крахмалової, Харків. E-mail: info@krakhmalova.com ORCID ID: 0000-0001-8239-6093 Надійшла до редакції/Received: 26.06.2025 No Comments » Додати свій |
||
Leave a comment