РІВНІ N-КІНЦЕВОГО ТЕЛОПЕПТИДУ КОЛАГЕНУ І ТИПУ У ЧОЛОВІКІВ, ХВОРИХ НА АНКІЛОЗИВНИЙ СПОНДИЛІТ, ЗВ’ЯЗОК З ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.85.16347

УДК: 616.721–002.77:616.71–007.234:79–055.1

Вступ

Відомо, що прогресування анкілозивного спондиліту (АС) характеризується утворенням патологічно нових кісткових розростань з подальшим розвитком синдесмофітів та анкілозу хребта [4, 10]. Однак останні дослідження показують, що у більшості хворих, як це не парадоксально, відмічають системну втрату кісткової тканини, яка виявляється розвитком остеопорозу [12]. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) та порушення її якісної структури може ускладнитися переломами з подальшою деформацією хребта [20, 23]. Точні механізми розвитку остеопорозу при АС на сьогодні залишаються повністю не вивченими. Вважається, що саме медіатори запального процесу відіграють важливу роль у виникненні остеопорозу, безпосередньо впливаючи на ремоделювання кісткової тканини [18]. Так, прозапальні цитокіни, такі як фактор некрозу пухлин-α (TNF-α), інтерлейкін (IL)-1β, IL-6 та IL-17 синтезуються активованими імунними клітинами та діють синергічно із системою RANK-OPG, додатково посилюючи диференціацію остеокластів (OC) — сприяють резорбції кіcткової тканини [7, 9]. У зв’язку з цим визначення маркерів деградації кісткової тканини є однією з найцінніших оцінок остеокластичної активності у хворих на АС. За останні 20 років виявлено кілька маркерів, які відображають загальну інтенсивність формування та/або резорбції кістки. Більшість із них імунологічні, в яких використовують антитіла, що розпізнають специфічні компоненти кісткового матриксу (наприклад колаген 1-го типу або неколагенові білки), які виділяються у кровотік під час формування кістки остеобластами або її резорбції остеокластами. Найбільш інформативним маркером при дослідженнях остеопорозу для оцінки резорбції кістки є N-кінцевий телопептид колагену I типу (NTx), який є продуктом деградації колагену І типу [8]. Більшість доступних нам досліджень щодо визначення рівнів NTx стосувалися його взаємозв’язку зі злоякісними метастазами в кістковій тканині [14, 17, 25]. Лише поодинокі [3, 13] вказують на наявність негативного зв’язку між рівнями NTх в сироватці крові та МЩКТ при ревматоїдному артриті та остеоартриті. Роль цього маркера резорбції кісткової тканини у формуванні зниження МЩКТ у чоловіків, хворих на АС, на сьогодні є нез’ясованою. Також відсутні відомості щодо ролі перебігу захворювання у формуванні порушень цього метаболіту.

З огляду на вищезазначене, метою дослідження було визначити рівні N-кінцевого телопептиду колагену І типу у хворих на АС та оцінити їх зв’язок зі структурно-функціональним станом кісткової тканини і перебігом захворювання.

Матеріали та методи

В основну групу включено 83 чоловіки, хворі на АС, віком 40,7±0,8 року, середня тривалість захворювання — 8,7±0,5 року. Контрольна група включала 30 практично здорових осіб, репрезентативних за віком і статтю. Діагноз АС встановлювали на основі критеріїв ASAS (2009). У результаті проведеної експертизи комітетом з біоетики Він­ницького національного медичного університету встановлено, що методи дослідження не супере­чать основним біоетичним нормам Гельсінської декларації та відповідають правам людини відповідно до чинного законодавства України. Усім пацієнтам проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження. Клінічна активність АС визначалася за індексами BASDAI та ASDAS-CРБ (<1,3 — неактивний АС; 1,3–2,1 — помірна активність; 2,1–3,5 — висока активність; >3,5 — дуже висока активність), а функціональну здатність оцінювали за допомогою функціонального індексу BASFI. Рівень маркерів активності запального процесу, таких як швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) та С-реактивний білок (СРБ) аналізували за допомогою стандартних лабораторних методик у медичній установі.

Маркер резорбції кісткової тканини (N-кінцевий телопептид колагену І типу — NTx) визначали імуноферментним методом за набором «Human NTXI» (Elabscience, USA, catalog №: E-EL-H0836, Lot: 31DCADXW39) відповідно до інструкції фірми-виробника.

МЩКТ поперекового відділу хребта та шийки стегна визначали методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії на апараті «Hologic Discovery Wi» (S/N 87227). Діагноз остеопорозу для чоловіків віком старше 50 років розглядався у разі зниження МЩКТ за Т-критерієм ≤–2,5 SD, остеопенія відповідала показникам Т-критерію від –1 до –2,5 SD. Для чоловіків віком до 50 років застосовувався Z-критерій, зниження якого ≤–2,0 SD і більше вказувало на значну втрату кісткової маси.

Статистичний аналіз отриманих результатів здійснювали стандартними методами із застосуванням програм Microsoft Excel 10,0 та SPSS-10.0.5 for Windows. Обчислювали середнє арифметичне (М), стандартну помилку середнього арифметичного (m). Достовірність відмінностей визначали за параметричним t-критерієм Стьюдента, для визначення зв’язків між показниками проводили кореляційний аналіз Пірсона (r). Вірогідним вважався рівень статистичної значущості (р)<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Дослідженням встановлено, що рівень NTx значно відрізнявся між групою контролю та хворими на АС (табл. 1). Зокрема, середній рівень NTx в контрольній групі становив 92,6±5,1 нг/мл, тоді як у хворих на АС він був достовірно вищим і дорівнював 105,8±3,4 нг/мл. У контрольній групі частка осіб з високим рівнем NTx становила 6,7%, гранично високий рівень виявлений у 20% пацієнтів і у 73,3% — в межах норми. Водночас у хворих на АС частка осіб з високим рівнем NTx була в 4 рази вищою, ніж у групі контролю, і становила 26,5%, гранично високий рівень відмічено у 19,2% хворих, а збережений — у 54,2% пацієнтів.

Таблиця 1. Рівні NTx у чоловіків, хворих на АС, та в осіб контрольної групи

Примітка: знаком * позначена достовірна відмінність щодо контролю.

Дослідженням встановлено, що зниження МЩКТ, очевидно, зумовлено посиленою резорбцією кісткової тканини (табл. 2). Так, середня концентрація NTx у хворих зі збереженою МЩКТ становила 91,7±3,3 нг/мл, в групі з остеопе­нією — 104,4±5,1 нг/мл, а в осіб з остеопорозом — 128,0±6,8 нг/мл, що виявилося на 39% вище, ніж у групі зі збереженою МЩКТ. Слід відмітити, що в осіб з остеопорозом високий рівень маркера резорбції відмічали в кожного другого хворого. У групі хворих з остеопенічним синдромом 25% пацієнтів мали високий рівень NТх, у 20,8% визначався гранично високий рівень і у 54,2% концентрація NTx була збережена. В осіб з нормальним станом МЩКТ у 83,9% випадків рівень маркера резорбції був у межах норми і лише у 16,1% пацієнтів відмічали його значення вище оптимального рівня.

Таблиця 2. Рівні NTx залежно від змін МЩКТ у хворих на АС

Нами не виявлено зв’язку між рівнем NTx та віком хворих (табл. 3). Найбільша частка хворих з високим вмістом маркера резорбції виявлена у віковій групі до 35 років і становила 36,4%, у групі 35–50 років високий рівень NTx відмічено в 22% випадків, а у хворих віком старше 50 років — у 27,3% відповідно. Тривалість захворювання також не впливала на посилення резорбтивних процесів у чоловіків, хворих на АС. У групі з тривалістю захворювання до 5 років у кожного третього хворого виявляли високі рівні NTx в сироватці крові, в групі з тривалістю захворювання 5–10 років їх налічувалося 26,7%, а в осіб з тривалістю захворювання більше 10 років — 24%. Не встановлено зв’язку між концентрацією NTx та ІМТ. Частка осіб з високим рівнем NTx була практично зіставною між двома досліджуваними групами.

Підвищення сумарної дози глюкокортикоїдів (ГК) призводило до часткового посилення резорбтивних процесів у кістковій тканині (табл. 4), на що вказувала тенденція до підвищення в сироватці крові рівня NTx в групі з високою сумарною дозою ГК (>21,6 г) порівняно з низькою сумарною дозою ГК (<21,6 г). У групі з високою сумарною дозою ГК частка хворих з високим рівнем маркера резорбції становила 34,8%, водночас у групі з низькою сумарною дозою ГК — лише 23,3%.

Дослідженням встановлено зв’язок активності запального процесу з рівнем NTx в сироватці крові у чоловіків, хворих на АС (табл. 5). Так, в осіб з дуже високою активністю захворювання (ASDAS >3,5) частка хворих з високим рівнем NTx була в 1,5 раза вищою, ніж у групі з ASDAS 2,1–3,5 бала. Подібні закономірності виявлені і за індексом активності BASDAI. Зокрема, у групі з низькою активністю (BASDAI <4) середня концентрація NTx становила — 95,5±4,3 нг/мл, а в групі з високою активністю (BASDAI >4) цей показник був вірогідно вищим і становив 111,1±4,5 нг/мл.

Таблиця 3. Показники NTx залежно від віку хворих, тривалості захворювання та ІМТ

Таблиця 4. Концентрація NTx залежно від ГК-навантаження

Рівні NTx асоціювалися з низькою функціональною спроможністю, визначеною за індексом (BASFI). Зокрема, в групі з низьким функціональним статусом (BASFI >4) лише 45% осіб мали нормальні значення NTx, а в групі зі збереженою функціональною здатністю (BASFI <4) таких було 75%. Додатковим підтвердженням причетності високої активності захворювання, низької функціональної здатності до посиленої деструкції кісткової тканини став виявлений нами вірогідний кореляційний зв’язок між рівнем NTx в сироватці крові та індексами ASDAS, BASDAI та BASFI (r=0,21; 0,37; 0,25 відповідно).

Таблиця 5. Зв’язок NTx з показниками активності за ASDAS та BASDAI, та з функціональним індексом BASFI

Рівні NTx також асоціювалися зі зростанням в сироватці крові прозапального медіатора — С-реактивного білка (табл. 6). Так, в групі хворих із оптимальним рівнем СРБ середні показники маркера резорбції дорівнювали 88,8±6,8 нг/мл, а в групах з високим і дуже високим рівнем СРБ — 109,4±4,6 та 116,8±6,7 нг/мл відповідно. Також достовірно зростала частка хворих з високим рівнем N-кінцевого телопептиду колагену І типу з 11,1% в групі з оптимальним рівнем CРБ до 33,3% в групі з високим рівнем СРБ.

Таким чином, дослідженням встановлено, що у чоловіків, хворих на АС, високий рівень N-кінцевого телопептиду колагену І типу як маркера резорбції кісткової тканини виявлено у 26,5%, у 19,2% хворих відмічали гранично високий рівень, а у 54,2% концентрація NТх була збереженою. У контрольній групі високий рівень NТх діагностовано у 6,7%, гранично високий — у 20%, а нормальні значення — у 73,3% обстежених. Нами не знайдено відомостей щодо змін даного маркера у хворих на АС. Однак існують повідомлення про вірогідне (відносно контролю) підвищення рівнів NТх у хворих на ревматоїдний артрит та з пошкодженням суглобів при тяжкому остеоартриті [11, 13].

Таблиця 6. Показники NTx залежно від концентрації СРБ в сироватці крові

Дослідженням встановлений тісний асоціативний зв’язок між досліджуваним маркером кісткової резорбції та МЩКТ. Так, при низькій МЩКТ середній рівень NТх був достовірно (на 39%) вищим, ніж при збереженій МЩКТ. У групі хворих з остеопорозом та остеопенічним синдромом високі показники NTx відмічали у 50 та 25% хворих відповідно. Літературні дані теж чітко вказують на те, що генералізована втрата кісткової тканини у хворих на АС пов’язана з високим вмістом маркерів кісткової деструкції. Зокрема, в дослідженні M.C. Park та співавторів (2008) підвищений маркер резорбції кісткової тканини (C-кінцевий телопептид колагену І типу) продемонстрував тісну обернену кореляцію з МЩКТ у хворих на АС [16]. Негативні кореляційні зв’язки виявлені між маркерами резорбції кісткової тканини та низькою МЩКТ, визначеною за Z- та Т- критерієм, і в дослідженні S. Arends та співавторів (2014) [2].

Не виявлено зв’язку між рівнем NTx в сироватці крові з віком хворих, тривалістю захворювання та ІМТ. Однак на противагу нашим даним, в дослідженні S. Arends та співавторів (2011) виявлені тісні асоціації C-кінцевого телопептиду колагену І типу (маркер резорбції кісткової тканини) з віком та тривалістю захворювання [1].

Літературні дані чітко вказують, що запалення може впливати на метаболізм кісткової тканини через надмірну активацію прозапальних цитокінів (TNF-α, інтерлейкін (IL)-1β, IL-6 та IL-17), які стимулюють остеокластогенез, що веде до зниження МЩКТ та виникнення остеопорозу [7]. Ми показали, що у хворих з високою активністю захворювання (BASDAI ≥4) достовірно вищими (на 16,8%) були середня концентрація NTx та частка хворих з високим рівнем маркера резорбції, ніж у групі хворих з BASDAI ≤4. Подібні закономірності виявлені і за індексом активності ASDAS, де при дуже високій активності захворювання частка хворих з високим рівнем NTx була в 1,5 раза вищою, ніж у групі з помірною активністю. У групі хворих із високим вмістом СРБ (>13,4 нг/л) рівень NТx був на 24% вищим, ніж в осіб із оптимальним (<5,4 нг/л) рівнем СРБ. Літературні дані щодо даного питання є суперечливими, зокрема, подібні закономірності продемонстровані і в дослідженні Pnar Borman та співавторів (2001), де у хворих з високою активністю захворювання був вірогідно вищим рівень сечового N-телопептиду, а індекс BASDAI та рівні досліджуваного маркера суттєво корелювали між собою [6]. Підвищена концентрація маркерів резорбції добре корелювала з індексом активності BASDAI та МЩКТ (p<0,05) і в дослідженнях A. Taylan та співавторів (2012) [21]. Однак є й такі дані, в яких не виявлено зв’язків між активністю захворювання та маркерами кісткової резорбції у хворих на АС [15].

Відомим і дуже важливим фактором ризику виникнення остеопорозу при ревматичних захворюваннях, включаючи АС, є прийом ГК. Вважається, що прийом ГК в низьких дозах перешкоджає активності захворювання, що мало б сприяти нормалізації метаболізму кісткової тканини [22]. Однак є дані, що саме ці препарати викликають деградацію кісткової тканини шляхом підвищення експресії RANKL та зниження експресії остеопротегерину в остеобластичних клітинах і, як наслідок, відмічається порушення остеобластогенезу, що призводить до зниження синтезу кісткової тканини [5]. Згідно з отриманими нами даними резорбтивні процеси в кістковій тканині були слабко пов’язані з прийомом ГК. Так, відмічалася лише тенденція до зростання рівнів NTx пропорційно зростанню ГК-навантаження. Однак літературні дані щодо цього питання є суперечливими: тісний зв’язок між прийомом ГК та зниженням МЩКТ при АС виявлено в дослідженні J. Ramírez та співавторів (2018) [19], однак є дані, в яких ГК не чинили негативного впливу на МЩКТ [24].

Таким чином, у чоловіків, хворих на АС, має місце вірогідне зростання (відносно осіб контрольної групи) рівнів NTx в сироватці крові, які не мають зв’язку з віком хворих та тривалістю захворювання, мають слабкий зв’язок з ГК-навантаженням і тісно асоціюються з високою активністю запального процесу та структурно-функціональними змінами кісткової тканини. На нашу думку, висока активність захворювання і виражені функціональні порушення (більшою мірою) та прийом ГК (меншою мірою) зумовлюють посилений розпад кісткової тканини у чоловіків, хворих на АС.

Висновки

1. У 26,5% чоловіків, хворих на АС, має місце високий рівень N-кінцевого телопептиду колагену І типу, у 19,2% — гранично високий, а у 54,2% нормальний. У контрольній групі високий рівень NТх діагностовано у 6,7% осіб, гранично високий — у 20%, нормальні значення — у 73,3% обстежених.

2. Рівні N-кінцевого телопептиду колагену І типу тісно асоціюються з активністю (BASDAI, ASDAS, СРБ) запального процесу, слабко — з ГК-навантаженням і не мають зв’язку з віком хворих, тривалістю захворювання та ІМТ. Між маркером резорбції та зниженням МЩКТ існують асоціативні зв’язки. У групі хворих з остеопорозом достовірно частіше виявляють осіб з посиленням деструктивних процесів у кістковій тканині.

Список використаної літератури

• 1. Arends S., Spoorenberg A., Bruyn G.A. et al. (2011) The relation between bone mineral density, bone turnover markers, and vitamin D status in ankylosing spondylitis patients with active disease: a cross-sectional analysis. Osteoporos Int. May; 22(5): 1431–9.
• 2. Arends S., Spoorenberg A., Efde M. et al. (2014) Higher bone turnover is related to spinal radiographic damage and low bone mineral density in ankylosing spondylitis patients with active disease: a cross-sectional analysis. PLoS One. Jun 11;9(6): e99685.
• 3. Bettica P., Cline G., Hart D.J. et al. (2002) Evidence for increased bone resorption in patients with progressive knee osteoarthritis: longitudinal results from the Chingford study. Arthritis Rheum. Dec; 46(12): 3178–84.
• 4. Bleil J., Sieper J., Maier R. et al. (2015) Cartilage in facet joints of patients with ankylosing spondylitis (AS) shows signs of cartilage degeneration rather than chondrocyte hypertrophy: implications for joint remodeling in AS. Arthritis Res Ther. 17(1): 170. Published 2015 Jul 17.
• 5. Briot K., Roux C. (2015) Glucocorticoid-induced osteoporosis. RMD Open. 8; 1(1): e000014. doi: 10.1136/rmdopen-2014–000014.
• 6. Borman P., Bodur H., Bingöl N. et al. (2001) Bone Mineral Density and Bone Turnover Markers in a Group of Male Ankylosing Spondylitis Patients: Relationship to Disease Activity, JCR: Journal of Clinical Rheumatology, Volume 7, Issue 5: 315–321.
• 7. Chen B., Huang K., Ye L. et al. (2015) Interleukin-37 is increased in ankylosing spondylitis patients and associated with disease activity. J Transl Med. 13: 36. Published 2015 Jan 28. doi:10.1186/s12967–015–0394–3158.
• 8. Ganesan G.R., Vijayaraghavan P.V. (2019) Urinary N-telopeptide: The New Diagnostic Test for Osteoporosis. Surg. J. (N Y). 5(1): e1-e4.
• 9. H.-R. Kim, H.-Y. Kim, S.-H. Lee (2006) Elevated serum levels of soluble receptor activator of nuclear factors-κB ligand (sRANKL) and reduced bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis (AS), Rheumatology, Volume 45, Issue 10, October 2006: 1197–1200.
• 10. Hu Z.B., Wei B., Wu S.K. et al. (2018) Changes in bone mine­ral density and bone metabolic indexes in ankylosing spondylitis mouse model complicated with osteoporosis. Exp Ther Med. 16(2):811–815.
• 11. Kelman A, Lui L, Yao W, et al. (2006) Association of higher levels of serum cartilage oligomeric matrix protein and N-telopeptide crosslinks with the development of radiographic hip osteoarthritis in elderly women. Arthritis Rheum. 2006 Jan; 54(1): 236–43.
• 12. Klingberg E., Lorentzon M., Mellström D. et al. (2012) Osteoporosis in ankylosing spondylitis — prevalence, risk factors and methods of assessment. Arthritis Res. Ther. 14(3): R108.
• 13. Korczowska I., Lacki J.K., Hrycaj P. (2013) Influence of infliximab on cytokines network and markers of bone remodeling in rheumatoid arthritis patients. Yonsei. Med. J. 1; 54(1): 183–8. doi: 10.3349/ymj.2013.54.1.183.
• 14. Liu B., Zhao Y., Yuan J. et al. (2017) Elevated N-telopeptide as a potential diagnostic marker for bone metastasis in lung cancer: A meta-analysis. PLoS One. Nov 28; 12(11): e0187860.
• 15. Muntean L., Rojas-Vargas M., Font P. et al. (2011) Rela­tive value of the lumbar spine and hip bone mineral density and bone turnover markers in men with ankylosing spondylitis. Clin. Rheumatol. May; 30(5): 691–5.
• 16. Park M.C., Chung S.J., Park Y.B. et al. (2008) Bone and cartilage turnover markers, bone mineral density, and radiographic damage in men with ankylosing spondylitis. Yonsei Med J. 30; 49(2): 288–94.
• 17. Pectasides D., Nikolaou M., Farmakis D. et al. (2005) Clini­cal value of bone remodelling markers in patients with bone metastases treated with zoledronic acid. Anticancer Res. Mar-Apr; 25(2B): 1457–63.
• 18. Perpétuo I.P., Raposeiro R., Caetano-Lopes J. et al. (2015) Effect of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy on Osteoclasts Precursors in Ankylosing Spondylitis. PLoS One. 10(12): e0144655. Published 2015 Dec 16.
• 19. Ramírez J., Nieto-González J.C., Curbelo Rodríguez R. et al. (2018) Prevalence and risk factors for osteoporosis and fractures in axial spondyloarthritis: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 48 (1): 44–52.
• 20. Sambrook P.N., Geusens P. (2012) The epidemiology of osteoporosis and fractures in ankylosing spondylitis. Ther Adv. Musculoskelet. Dis. 4(4): 287–292.
• 21. Taylan A., Sari I., Akinci B. et al. (2012) Biomarkers and cytokines of bone turnover: extensive evaluation in a cohort of patients with ankylosing spondylitis. BMC Musculoskelet Disord. Oct 2;13:191.
• 22. Tengstrand B., Larsson E., Klareskog L. et al. (2007) Randomized withdrawal of long-term prednisolone treatment in rheumatoid arthritis: effects on inflammation and bone mineral density. Scand. J. Rheumatol. Sep-Oct; 36(5): 351–8. doi: 10.1080/03009740701394021.
• 23. Van der Weijden M.A., van Denderen J.C., Lems W.F. et al. (2011) Low bone mineral density is related to male gender and decreased functional capacity in early spondylarthropathies. Clin. Rheumatol. 30(4): 497–503.
• 24. Zhang Y.P., Gong Y., Zeng Q.Y. et al. (2015) A long-term, observational cohort study on the safety of low-dose glucocorticoids in ankylosing spondylitis: adverse events and effects on bone mineral density, blood lipid and glucose levels and body mass index. BMJ Open. Jun. 3; 5(6): e006957. doi: 10.1136/bmjopen-2014–006957.
• 25. Zhang Y., Yi M., Cao J. et al. (2016) Serum cross-linked N-telopeptide of type I collagen for the diagnosis of bone metastases from solid tumours in the Chinese population: Meta-analysis. J. Int. Med. Res. Apr; 44(2): 192–200.

Адреса для листування:
Шевчук Сергій Вікторович
21100, Вінниця, вул. Хмельницьке шосе, 104
НДІ реабілітації осіб з інвалідністю ВНМУ ім. М.І. Пирогова
Відділ клінічної ревматології

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *