УДК 616.5-002.52-053.6:616-06

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.82.15690

Актуальність

Системний червоний вовчак (СЧВ) — хронічне прогресуюче аутоімунне ревматичне захворювання, невідомої етіології, яке розвивається на основі генетично зумовлених недосконалих імунорегуляторних процесів, що призводить до виникнення в організмі синтезу антинуклеарних антитіл та імунних комплексів, які осідають на базальних мембранах судин внутрішніх органів, слизових оболонок і шкіри, викликаючи їх запалення та пошкодження [8, 16, 17].

У розвитку СЧВ як системної патології відіграють патогенетичну роль елементи як адаптивного, так і вродженого імунітету [6, 9]. З боку адаптивної гілки імунної системи відбувається активація взаємодії основ­них типів клітин — В- і Т-лімфоцитів. В-клітини беруть участь у патогенезі, продукуючи аутоантитіла (анти-ДНК і антинуклеосомні) та цитокіни, а Т-клітини запускають системну та місцеву активацію В-клітин. Важливу роль у патогенезі СЧВ відіграють активовані субпопуляції Т-клітин, включаючи Т-хелпери I типу (CD17, D3+, CD4–, CD8–), а також «подвійні негативні» Т-хелпери. Роль вродженого імунітету в розвитку захворювання також досить значна. На ранніх стадіях процесу починається продукція дендритними клітинами плазми крові прозапальних медіаторів, у тому числі активуючого фактора В-клітин, гіперпродукція інтерферонів та активація багатокомпонентної ферментної системи плазми крові — системи комплементу, що призводить до подальшої активації адаптивної імунної системи [3].

Такий широкий діапазон порушень імунної системи, що контролюється значною кількістю генів, визначає широкий спектр і розмаїття клінічної симптоматики та субклінічних проявів СЧВ. Тому і діагностичні критерії, які використовуються для встановлення діагнозу СЧВ (SLICC, 2012), на відміну від діагностичних критеріїв інших ревматичних, і не лише ревматичних, захворювань, включають велику кількість ознак (11 клінічних та 6 імунологічних), що знач­но ускладнює процес діагностики захворювання.

Особливо важливим аспектом в оцінці стану хворого на СЧВ, прогнозу і перебігу довготривалого захворювання та у визначенні оптимальних лікувальних режимів є встановлення наявності потенційно незворотних уражень різних органів і систем [6, 8, 9]. Для цього використовується індекс пошкодження (ІП) (SLICC/ACR Damage Index), розроблений Міжнародною організацією співробітництва клінік, що вивчають СЧВ (Systemic Lupus International Collaborating Clinic — SLICC), при підтримці Американського коледжу ревматологів (АCR) [5, 14–16, 23]. ІП включає опис стану 12 систем органів, а максимальний рахунок за окремими системами становить від 1 до 7 балів, залежно від кількості параметрів, що оцінюються. Загальний, максимально можливий рахунок становить 47 балів. У бальну оцінку включають усі типи пошкоджень з початку захворювання, які виникають безпосередньо при СЧВ або розвиваються внаслідок терапії, що проводилась, але враховуються лише ті ознаки, які зберігаються протягом не менше 6 міс [1, 7, 10–12].

Крім того, відокремлено поняття кумулятивного пошкодження, що включає ураження органів і систем органічного чи функціонального характеру, які накопичилися за період захворювання [2, 20–22]. СЧВ із дебютом у дитячому віці відрізняється від дорослих більш агресивним перебігом захворювання, частішим залученням нирок та центральної нервової системи з вираженими нейропсихічними розладами (епісиндром, комунікативні та когнітивні порушення), більш різноманітними ураженнями шкіри та синтезом особ­ливо широкого спектра аутоантитіл [4, 13, 19].

У дітей дебют захворювання найчастіше припадає на період пре- та раннього пубертату, коли в організмі відбувається формування нових нейрогуморальних співвідношень, нових зв’язків між гіпоталамо-гіпофізарною системою та периферичними ендокринними залозами — щитоподібною, наднирковими і статевими. Висока неспецифічна запальна (підвищення С-реактивного білка, швидкості осідання еритроцитів) та імунологічна (високі титри антинуклеарних антитіл, зокрема анти-ДНК) активність СЧВ у дітей значно впливає на процеси їх фізичного і статевого розвитку, спричиняє формування незворотних змін в органах різних систем. Саме тому розроблено Педіатричний модифікований індекс пошкоджень SLICC/ACR (Ped-SDI — педІП), що містить 41 елемент з боку 12 органів і систем. На доповненнях до запитань, включених у ІП SLICC/ACR для дорослих, модифікований ІП для дітей містить ще й оцінку лінійного зросту і статевого дозрівання, що є досить важливим в оцінці пошкоджень у дітей із СЧВ [5]. Вираженість змін оцінюється за бальною шкалою від 0 до 3 відповідно до проявів пошкоджень (табл. 1) [16].

Таблиця 1. ПедІП Міжнародної асоціації з лікування синдрому (системного) червоного вовчака/Американської колегії ревматологів (Ped-SDI, The Pediatric Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index), 2006

Крім того, наявність прогностично несприятливих синдромів СЧВ у дітей значно частіше потребує призначення більш агресивного, ніж у дорослих, комплексу імуносупресивної терапії (гормони, цитостатики, імунобіологічні препарати), що при незрілості систем регуляції (центральної нервової системи (ЦНС), ендокринної) додатково створює умови формування незворотних пошкоджень у багатьох органах та розвитку їх недостатності.

Мета дослідження — визначити частоту і характер незворотних змін (ІП) у дітей із СЧВ залежно від тривалості захворювання, характеру перебігу, активності патологічного процесу.

Обсяг та методи дослідження

Під спостереженням перебували 53 пацієнти із СЧВ віком 7–18 років, з них — 46 (86,80%) дівчаток та 7 (13,20%) хлопчиків. Середня тривалість захворювання на період первинного обстеження становила 39,90±4,62 міс (12–120 міс). Повторне обстеження проводили через 12 міс. Для оцінки пошкоджень використовували шкалу педІП (див. табл. 1).

Для виявлення змін з боку серцево-судинної системи проводили дослідження: ЕКГ у 12 основ­них відведеннях, ультразвукове (УЗД), тест 6-хвилинної ходьби. Порушення з боку нирок визначали за швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), рівнем креатиніну в сироватці крові та протеїнурії, діапазону змін питомої ваги сечі протягом доби. Зміни з боку бронхолегеневої системи визначали за даними рентгенологічного дослідження органів грудної клітки та спірометрії. Порушення з боку ЦНС реєстрували за оцінкою неврологічного статусу, провідності, чутливості черепно-мозкових та периферичних нервів, ЕЕГ, МРТ головного мозку, за шкалою Монтгомері — Асберга. Для оцінки змін кістково-мʼязової системи використовували рентгенологічне, УЗ-, МРТ-дослідження суглобів, денситометрію кісткової тканини.

Визначали також стан ліпідного спектра крові: загальний холестерин (ЗХС), тригліцериди (ТГ), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) фотометричним методом на фотометрі загального призначення «CORMAY MULTI» (Польща). Розрахунковим методом обчислювали коефіцієнт атерогенності (КА) за формулою: КА = ЗХС — ХС ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ.

Статистична обробка матеріалу проведена з використанням пакета прикладних програм (MS Excel, SPSS). Для визначення достовірності відмінностей показників використовували параметричні й непараметричні критерії Стьюдента, Фішера, Вілкоксона — Манна — Уїтні, проводили кореляційний та регресійний аналіз. Критичний рівень значимості для перевірки статистичних гіпотез при порівнянні груп приймали рівним 0,05. Дослідження проводилися з урахуванням вимог Європейської конвенції (Страсбург, 1986), Закону України «Про лікарські засоби» (1996, ст. 7; 8; 12), положень ICH GCP (2008), GLP (2002).

Результати та їх обговорення

При першому обстеженні у 25 (47,17%) дітей встановлено лише симптоми основного захворювання, а у 27 (52,83%) — наявність від одного до чотирьох ознак незворотних пошкоджень органів, які виникли і зберігалися протягом не менше 6 міс. Тривалість захворювання на період обстеження цих пацієнтів становила в середньому (37,92±7,90) міс. У 35,85% випадків це були пошкодження органів однієї системи, у 11,32% — двох, а у 3,8% — чотирьох систем (табл. 2).

Серед пацієнтів із поодинокими ураженнями органів встановлено патологічні зміни з боку нервової системи у вигляді когнітивних порушень та судомних нападів (у 8 осіб), систолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка серця (у 1 пацієнта), ураження нирок (у 1 особи), плеврального фіброзу (у 6 обстежених) та затримки зросту (у 3 дітей).

Середні значення ІП становили в середньому по групі (1,42±0,17) бала. У 11,32% осіб ІП дорівнював 2 балам. У цих дітей виявлено незворотні ураження органа зору (катаракта) — у 4 хворих, систолічну дисфункцію лівого шлуночка — у 2 осіб, затримку зросту — у 2 осіб та плевральний фіброз — у 1 дитини. У 2 (3,77%) пацієнтів ІП становив 4 бали, включаючи незворотні пошкодження з боку органа зору, нервової системи (когнітивні порушення та судомні напади) та кістково-м’язового апарату (асептичний некроз кісток).

Таблиця 2. Частота і значення ІП пацієнтів із СЧВ при первинному та повторному (через 12 міс) обстеженнях, %

Перше місце за частотою серед незворотних органних пошкоджень у дітей та підлітків, хворих на СЧВ, займали ураження нервової системи (реєстрували у 20,75% пацієнтів), які найчастіше були представлені когнітивними порушеннями (у 16,98% осіб). У двох (3,77%) пацієнток виявлено одночасно когнітивні порушення та судомні напади, які потребували довготривалого лікування. На другому місці за частотою були пошкодження легень (у 13,21% хворих), переважно за рахунок плеврального фіброзу. З дещо нижчою частотою реєстрували пошкодження органа зору (у 11,32%) у вигляді катаракти. У 9,43% обстежених виявлено затримку зросту. Пошкодження серцево-судинної системи, а саме — дисфункцію лівого шлуночка серця — зареєстровано у 5,66% обстежених, а пошкодження нирок та кісток (асептичний остеонекроз) — у поодиноких випадках (у 1,89% осіб кожне). Пошкодження нирок проявлялося збереженням масивної протеїнурії (>3,5 г/добу) протягом 12 міс. Фінальної стадії ниркової недостатності не зареєстровано. У дітей та підлітків із СЧВ пошкодження периферичних судин, шлунково-кишкового тракту, шкіри, випадків діабету та злоякісних новоутворень, що внесені до переліку шкали ІП, не зафіксовано.

При повторному обстеженні через 12 міс лише у 17 (32,0%) хворих на СЧВ не встановлено стабільних порушень (що зберігалися не менше 6 міс). У дітей, хворих на СЧВ із наявністю незворотних пошкоджень органів і систем (36 (68,0%) осіб) середні значення ІП становили 1,48±0,13 бала. Переважно реєстрували пошкодження з боку однієї (32,0% хворих) або двох систем (17,0%). Зміни органів з боку трьох та чотирьох систем виявляли лише в окремих хворих (3,8 та 1,9% відповідно) (див. табл. 2).

При динамічному індивідуальному аналізі встановлено, що у 60,38% пацієнтів показник ІП через 12 міс залишався незмінним, лише у 11,32% хворих він знизився, але у 28,30% обстежених — підвищився. Кількість хворих із низьким ІП (1 бал) залишалася на рівні 35,85% (19 обстежених), частка пацієнтів із середнім показником ІП (2–4 бали) практично не змінилася (від 15,09% до 16,98%) (р>0,1), не відбувалося також і зростання ІП понад 4 бали. Проте структура ІП за локалізацією та видами уражень суттєво відрізнялася.

При повторному дослідженні на першому місці за частотою знаходилися пошкодження органа зору та затримка зросту, які виявляли майже у кожного п’ятого пацієнта (18,87%), на другому місці — пошкодження легень (у 16,98%). Потенційно незворотні зміни з боку нервової системи за частотою відійшли з першого на третій план (у 8 (15,1%) хворих), а частка уражень кістково-м’язової системи збільшилася і замість останнього зайняла четверте місце (7,55%). Серед пошкоджень цієї системи 3 дитини мали асептичний некроз кісток та 1 дитина — тяжкий остеопороз із компресією хребців. З нижчою частотою, ніж на початку дослідження, реєстрували пошкодження серцево-судинної системи (3,77%). На тлі негативної динаміки частоти масивної протеїнурії при повторному обстеженні (3,77% проти 1,89%) відбувалося накопичення змін з боку функціонального статусу нирок порівняно з первинним обстеженням, частка пошкоджень подвоїлася (p>0,1).

Зазначимо, що при повторному визначенні ІП підвищилася частота виявлення катаракти (18,87±5,37% проти 11,32±4,35%; р<0,1), значно вираженої протеїнурії (3,77±2,62% проти 1,89±1,87%; р<0,1), змін з боку легень (плевральний фіброз) (16,98±5,16% проти 13,21±4,65%; р<0,1), асептичного некрозу головки стегнової кістки (5,66±3,17% проти 1,89±1,87%; р<0,1). Водночас у процесі лікування знизилася частота виявлення когнітивних порушень, судомних проявів, дисфункції міокарда.

Найстабільніші пошкодження, які зберігалися у процесі спостереження, — зміни з боку органа зору (катаракта), нирок (протеїнурія) та легень (плевральний фіброз), значно зростала частота ураження кісткової системи (остеонекроз, остеопороз).

Серед переліку незворотних уражень органів і систем, включених для оцінки ІП у дітей та підлітків, є затримка зросту і відстрочений пубертат. За даними спостереження, затримка зросту реєструвалася частіше (9,43%) у дітей, у яких дебют СЧВ відбувся в молодшому віці (до 6 років). У дітей із дебютом СЧВ на етапах пре- та раннього пубертату (8–12 років) затримка фізичного розвитку незнач­на, але порушення менструальної функції у дівчаток реєструють досить часто (13,04%), що може бути причиною ранньої оваріальної недостатності в дорослому віці. Крім того, серед органних пошкоджень виявляється аутоімунний тиреоїдит (3,77%) та зберігаються порушення ЦНС (когнітивні розлади, головний біль, депресивні синдроми).

Навпаки, такі складові ІП у дорослих, як інфаркт міокарда, малігнизація, деменція, деліріум, практично не реєструються у дітей, водночас у них виявляються провісники таких захворювань, як атеросклероз (атерогенні дисліпопротеїдемії — у 22,64%), цукровий діабет (інсулінорезистентність — у 13,21%), остеопороз (остеопенія — у 22,64%).

При проведенні кореляційного аналізу встановлено прямі кореляційні зв’язки між ІП і тривалістю хвороби (r=0,35; р<0,001) та дозою азатіоприну (r=0,30; р<0,01), а також зворотню залежність між показником остеоденситометричного критерію Z (r=–0,695; р<0,05). У групі пацієнтів зі зростаючим ІП встановлено зворотну кореляцію критерію Z з активністю хвороби (r=–0,515; р<0,001).

Таким чином, проведені дослідження свідчать про доцільність використання педІП Міжнародної асоціації з лікування синдрому червоного вовчака/Американської колегії ревматологів (Ped-SDI, The Pediatric Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index) для обʼєктивної оцінки тяжкості захворювання, уточнення прогнозу, характеру та ступеня пошкоджень органів і систем, що дозволить своєчасно провести корекцію комплексу терапії.

Висновки

1. У 52,83% дітей та підлітків, хворих на СЧВ, виявлено потенційно незворотні органні пошкодження.

2. Серед органних незворотних пошкоджень при вихідному обстеженні домінують ураження ЦНС, а при повторному — додаються ураження очей та відставання у зрості, що властиво для ювенільного дебюту СЧВ.

3. Накопичення органних незворотних пошкоджень відбувається зі збільшенням тривалості хвороби й асоційовано із персистуючою активністю вовчакового процесу та інтенсивністю цитостатичної терапії.

Список використаної літератури

• 1. Асеева Е.А., Клюквина Н.Г., Попкова Т.В. и др. (2016) Необратимые органные повреждения в когорте пациентов с системной красной волчанкой (РЕНЕССАНС). Науч.-практ. ревматол., 54(4): 404–411.
• 2. Андрианова И.А., Иванова М.М. (2005) Ранний индекс повреждения у больных системной красной волчанкой. Науч.-практ. ревматол., 43(5): 19–22.
• 3. Будкова А.И., Лапин С.В., Серебрякова М.К. и др. (2017) Субпопуляционный состав В-клеток периферической крови у больных системной красной волчанкой. Мед. иммунол., 2: 175–184.
• 4. Каледа М.И., Никишина И.П. (2018) Современные международные рекомендации по диагностике и лечению системной красной волчанки с ювенильным дебютом. Науч.-практ. ревматол., 56(4): 405–415.
• 5. Кучинская Е.М., Костик М.М., Часнык В.Г. (2017) Современные основы формализованного описания течения системной красной волчанки у детей. Педиатр, 8(2): 68–80.
• 6. Попкова Т.В., Панфидина Т.А., Соловьев С.К. (2019) По материалам обновленных рекомендаций Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению системной красной волчанки — 2019: дискуссионные вопросы и комментарии. Науч.-практ. ревматол., 57(5): 496–510.
• 7. Соловьева Е.С., Асеева Е.А., Лисицына Т.А. и др. (2016) Необратимые органные повреждения у больных системной красной волчанкой. Индекс повреждения SLICC. Соврем. ревматол., 1: 56–62.
• 8. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Попкова Т.В. и др. (2020) Системная красная волчанка: новые горизонты диагностики и терапии. Науч.-практ. ревматол., 58(1): 5–14.
• 9. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Попкова Т.В. и др. (2015) Стратегия лечения системной красной волчанки «до достижения цели» (Treat-to-Target SLE). Pекомендации международной рабочей группы и комментарии российских экспертов. Науч.-практ. ревматол., 53(1): 9–16.
• 10. Шкиреева С.Ю., Зоткин Е.Г., Лесняк О.М. (2018) Факторы риска необратимых органных повреждений у женщин в пери- и постменопаузе с системной красной волчанкой. Соврем. ревматол., 12(4): 89–94.
• 11. Chambers S.A., Allen E., Rahman A., Isenberg D. (2009) Damage and mortality in a group of British patients with systemic lupus erythematosus followed up for over 10 years. Rheumatology, 48(6): 673–675. doi: 10.1093/rheumatology/kep062.
• 12. Conti F., Ceccarelli F., Perricone C. (2016) The chronic damage in systemic lupus erythematosus is driven by flares, glucocorticoids and anti­phospholipid antibodies: results from a monocentric cohort. Lupus, 25(7): 719–726. doi: 10.1177/0961203315627199.
• 13. Fonseca A.R., Gaspar-Elsas M.I., Land M.G. (2015) Compa­rison between Three systems of classification criteria in juvenile systemic lupus erythematous. Rheumatology, 54: 241–247.
• 14. Gladman D.D., Ginzler E., Goldsmith C. еt al. (1996) The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 39(3): 363–369. doi: 10.1002/art.1780390303.
• 15. Gladman D.D., Goldsmith C.H., Urowitz M.B. et al. (2000) The Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) damage index for systemic lupus erythema-tosus inter-national comparison. J. Rheumatol., 27(2): 373–376.
• 16. Gutierrez-Suarez R., Ruperto N., Gastadi R. et al. (2006) A proposal for a pediatric version of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index based on the analysis of 1,015 patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 54(9): 2989–2996.
• 17. Lattanzi B., Alessandro Consolaro A., Solari N. et al. (2011) Measures of Disease Activity and Damage in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus. Arthr. Care Res., 63(S11): 112–117.
• 18. Legge I., Kirkland S., Rockwood K. et al. (2020) Prediction of Damage Accrual in Systemic Lupus Erythematosus Using the Systemic Lupus International Collaborating Clinics Frailty Index. Arthr. Rheum., 72(4): 658–666. Doi: 10.1002/art.41144.
• 19. Livingston B., Bonner A., Pope J. (2011) Differences in clinical manifestations between childhood-onset lupus and adult-onset lupus: a metanalysis. Lupus, 20: 1345–1355.
• 20. Petri M., Purvey S., Fang H., Magder L.S. (2012) Predictors of organ damage in systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort. Arthritis Rheum., 64(12): 4021–4028. doi: 10.1002/art.34672.
• 21. Rahman P., Gladman D.D., Urowitz M.B. et al. (2001) Early damage as measured by the SLICC/ACR Damage Index is a predictor of mortality in SLE. Lupus, 10: 93–96. doi: 10.1191/096120301670679959.
• 22. Sawah S., Zhang X., Zhu B. (2015) Effect of corticosteroid use by dose on the risk of developing organ damage over time in systemic lupus erythematosus-the Hopkins Lupus Cohort. Lupus Sci Med., 2(1): e000066. doi: 10.1136/lupus-2014-000066.
• 23. Sutton E.J., Davidson J.E., Bruce I.N. (2013) The systemic lupus international collaborating clinics (SLICC) damage index: a systematic literature review. Semin. Arthritis Rheum., 43(3): 352–361. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.05.003.

Адреса для листування:
Богмат Людмила Федосіївна
61153, Харків, пров. Ювілейний, 52А
ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України»
E-mail: bogmatlf@gmail.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *