DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.81.15518

Введение

Нейропсихиатрическая системная красная волчанка (НПСКВ) характеризуется поражением как центральной, так и периферической нервной системы, и является второй по значимости причиной смертности и заболеваемости у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) после люпус-нефрита [35]. Поражения головного мозга при НПСКВ могут проявляться как очаговый или диффузный неврологический дефицит. Очаговое поражение чаще обусловлено тромбоэмболическими события­ми, преимущественно у позитивных по антифосфолипидным антителам пациентов. Однако патогенез, диагностика и лечение неочаговой или диффузной НПСКВ (например аффективные расстройства и когнитивные нарушения) являются сложными и недостаточно изученными. В этом обзоре литературе мы остановились на последних данных, касающихся диффузной НПСКВ.

Диагноз

Диагноз НПСКВ часто является сложной задачей, поскольку врачи должны исключить альтернативные причины, такие как инфекции и опухоли, прежде чем установить окончательный диагноз. Важность своевременной диагностики по-прежнему широко обсуждается, поскольку НПСКВ — это, в первую очередь, диагноз исключения, однако своевременное его установление имеет первостепенное значение для решения вопроса о ведении пациента и прогнозирования заболевания.

В современной клинической практике многие клиницисты используют общепринятую номенклатуру Американского колледжа ревматологов (ACR) для классификации синдромов, характерных для НПСКВ. Тем не менее, эта номенклатура в последнее время была оспорена новыми диагностическими моделями. А. Bortoluzzi и соавторы (2019) [7] предложили алгоритм диагностики, который обеспечивает оценку вероятности НПСКВ в диапазоне от 0 до 10. Этот алгоритм учитывает 4 критерия, 3 из которых были аналогичны тем, которые используются в рекомендациях ACR. Они включают временную связь психоневрологических событий с диагнозом СКВ, диагностику отягощающих факторов, наличие малых или больших психоневрологических проявлений и наличие факторов риска СКВ, предложенных Европейской противоревматической лигой (EULAR) (активность СКВ и антифосфолипидные антитела). На основании полученной балльной оценки вероятности пациенты распределяются на три группы: <3 — не нейропсихиатрические события, 3–6 — неопределенные события и >6 — психоневрологические события, ассоциированные с СКВ. Альтернативная модель была предложена С. Magro-Checa и соавторами (2017) [22] с использованием ряда нейропсихологических, лабораторных и рентгенологических исследований, проводимых междисциплинарной командой ревматолога, невролога, психиатра и сосудистого хирурга. В этой модели подтверждение СКВ-ассоциированных психоневрологических событий зависит от динамической оценки симптомов, поскольку 13,8% нейропсихиатрических событий были первоначально неправильно классифицированы. Оба исследования [7, 22] пришли к выводу, что СКВ-ассоциированные, малые и большие психоневрологические проявления трудно констатировать в их диагностических моделях, и отметили сохраняющиеся проблемы в разработке моделей диагностики НПСКВ.

Клинические проявления НПСКВ

Оценка связи психоневрологических проявлений у пациентов непосредственно с СКВ часто представляет проблему для клиницистов, поскольку симптомы могут быть неспецифичными (такими как головная боль и «затуманенное сознание» или умеренная когнитивная дисфункция), а объективные гистологические, лабораторные или визуализационные методы исследования редко подтверждают диагноз. Многие психоневрологические проявления, выявленные у пациентов с СКВ, с высокой частотой могут отмечать в общей популяции, например, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность и др. Кроме того, факторы риска для возникновения такой клинической симптоматики ассоциированы с состояниями, которые часто коморбидны с СКВ, — цереброваскулярные заболевания у пациентов с гипертензией, сахарным диа­бетом или гиперлипидемией.

Некоторые проявления НПСКВ, в первую очередь аффективные, могут быть объяснены либо эмоциональным бременем хронического заболевания, либо побочными эффектами широко используемой при СКВ иммуносупрессивной терапии, в первую очередь глюкокортикоидами (ГК). Как правило, многие СКВ-ассоциированные психоневрологические события происходят в начале заболевания или в течение первых 1–2 лет после установления диагноза. Точно также психоневрологические симптомы, отмечаемые на момент установления диагноза или обострения СКВ и являющиеся первичным проявлением СКВ (то есть непосредственно вызванным заболеванием, а не вторичными причинами), могут возникать независимо от явной активности СКВ, что также усложняет диагностический процесс.

Клинические проявления НПСКВ включают множество неврологических и психиатрических признаков и симптомов, которые часто трудно отличить от событий, не связанных с СКВ. Поражения ЦНС при СКВ варьируют от когнитивной дисфункции, которая отмечается у 50% пациентов с СКВ (даже у пациентов с легкими заболеваниями и без явных проявлений НПСКВ), до острых состояний спутанности сознания, психоза, судорог и инсульта. В 1999 г. специальный комитет Американской коллегии ревматологов (ACR) опубликовал консенсусное заявление, в котором были определены 19 нейропсихиатрических синдромов, которые могут возникнуть у пациентов с СКВ [1]. Из них 12 синд­ромов были связаны с ЦНС и 7 синдромов были обусловлены поражением периферической нервной системы. Далее они были классифицированы на диффузные психиатрические или нейро­психологические синдромы и очаговые неврологические синдромы (таблица).

В 2019 г. в новых классификационных критериях СКВ к проявлениям НПСКВ отнесли делирий, характеризующийся изменением сознания или уровня возбуждения со сниженной способностью к сосредоточению, развитием симптомов в течение нескольких часов до <2 дней, колебаниями симп­томов в течение дня и острым/подострым изменением в познании (например дефицит памяти или дезориентация); изменения в поведении и настроении (например беспокойство, изменение цикла сна/бодрствования); психоз, характеризую­щийся бредом и/или галлюцинациями и отсутствием делирия; и приступы первичных генерализованных судорог или частичный/очаговый судорожный припадок [2].

Таблица. Синдромы поражения центральной и периферической нервной системы, характерные для НПСКВ, согласно ACR 1999 [1]

Инструменты для диагностики НПСКВ

В настоящее время используются комбинации появляющихся скрининговых шкал, биомаркеров и методов визуализации для улучшения диагностики НПСКВ.

Скрининговые шкалы

Существует несколько скрининговых шкал, разработанных для нейродегенеративных состояний, которые можно использовать для оценки когнитивной дисфункции, тревоги и депрессии у пациентов с СКВ. N.E. Chalhoub и соавторы (2019) [9] сравнили Монреальскую шкалу — опросник для оценки когнитивных функций (MoCA) — одностраничный скрининг-тест из 30 пунктов, основанный на характеристиках, с методом автоматизированной нейропсихологической оценки (ANAM) — компьютеризированный тест для оценки когнитивных нарушений у пациентов с СКВ [16].

MoCA был чувствительным и умеренно специфичным тестом для оценки когнитивных дисфункций (0,83–0,94 и 0,27–0,46 соответственно) у пациентов с НПСКВ по сравнению с группой контроля или у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, MoCA позволяет оценивать домены когнитивных функций, включенные в тест ANAM. 6 из 10 вопросов MoCA значительно коррелировали с общим показателем пропускной способности ANAM, суммарным показателем, полученным из каждого подтеста ANAM. Для сравнения, IQCODE (Информационный опросник по снижению когнитивной функции у пожилых людей), анкета, заполняемая близким членом семьи («информатором»), не работала так же хорошо, как анкета MoCA.

Авторы объясняют этот результат неточностью «информаторов» в сообщении о наблюдаемых изменениях в нейрокогнитивной дисфункции пациента. Таким образом, MoCA может быть эффективным инструментом скрининга для пациентов с НПСКВ и более практичным в использовании по сравнению с ANAM и IQCODE благодаря своей простоте, доступности, высокой чувствительности и умеренной специфичности.

Чтобы оценить тревогу и депрессию, А. Kwan и соавторы (2019) [16] использовали опросники Центра эпидемиологических исследований — Шкала депрессии (CES-D), Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) и Опросник тревожности Бека (BAI). Цели состояли в том, чтобы оценить распространенность тревожности и депрессии у пациентов с СКВ, достоверность повторного тестирования этих опросников и изучить их диагностическую точность. Авторы пришли к выводу, что эти опросники показали в 2–4 раза более высокие показатели депрессии по сравнению с Кратким международным нейропсихиатрическим опросником (MINI), который в настоящий момент считается золотым стандартом. Анкета CES-D и анкета HADS для тревожности были лучшими инструментами для скрининга депрессии и тревоги соответственно. Обе анкеты продемонстрировали потенциал для использования в качестве инструментов скрининга для НПСКВ.

Биомаркеры

Серологические тесты в настоящее время не являются достаточно точными для диагностики НПСКВ и/или оценки тяжести заболевания. Изучаются молекулы, циркулирующие в крови и/или спинномозговой жидкости (СМЖ), которые могут отражать нейровоспаление и указывать на нейропсихиатрическое заболевание у пациентов с СКВ. Липокалин 2 (LCN2), транспортер железа, важный для врожденного иммунитета, и остеопонтин (OPN), секретируемый гликопротеин, который, как считается, ингибирует апоптоз B-клеток, были повышены в СМЖ пациентов с НПСКВ по сравнению с пациентами без НПСКВ. Повышение уровня LCN2 было выявлено у двух разных этнических групп [25], а концентрация OPN снизилась после лечения [14]. Специфическую роль этих двух белков в патогенезе НПСКВ еще предстоит определить, но их корреляция с активностью и клиническими симптомами заболевания может иметь многообещающее будущее.

Поскольку повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ​​обычно связано с развитием НПСКВ, молекулы, уровни которых могут отражать нарушение целостности ГЭБ, могут быть важными индикаторами заболевания. У пациентов с НПСКВ уровни альбумина, гаптоглобина и микроглобулина β₂ в СМЖ, а также соотношение макроглобулина α₂ в СМЖ/сыворотке крови были значительно повышены [31].

СМЖ, с одной стороны, достовернее отражает процессы, происходящие в центральной нервной системе (ЦНС), чем сыворотка, но, с другой — требует инвазивного вмешательства для получения исследовательского материала. Следовательно, сыворотка крови может быть более подходящей биологической жидкостью для мониторинга и оценки процесса в динамике по мере необходимости.

S100B — кальцийсвязывающий белок, который в основном вырабатывается астроцитами и, следовательно, при определении в сыворотке крови указывает на проницаемость ГЭБ. S100B был значительно повышен в сыворотке крови пациентов с СКВ и в большей степени — у пациентов с НПСКВ [28]. Более того, сывороточный S100B и периферическая нейропатия были тесно связаны, что предполагает возможность использования S100B в качестве биомаркера развития этого патологического процесса.

Другим потенциальным биомаркером является нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — молекула, важная для памяти и обучения, которая преимущественно продуцируется в ЦНС. Сывороточный BDNF может быть индикатором повреждения ГЭБ. Отмечалось снижение уровня BDNF в сыворотке крови у пациентов с активной СКВ по сравнению с пациентами в стадии ремиссии, но не со здоровыми группы контролями [28]. Интересно, что мононуклеары периферической крови пациентов с НПСКВ также снижали уровни BDNF по сравнению со здоровыми группы контроля, и эти уровни были связаны с уменьшением объемов таламуса, хвостатого ядра и дорсолатерального отдела стриатума [13].

Аутоантитела

Аутоантитела, которые являются отличительным признаком СКВ, также могут быть полезными в качестве биомаркеров НПСКВ. Многие аутоантитела предположительно ассоциированы с развитием НПСКВ, но точные связующие патогенетические механизмы предстоит еще подтвердить. Анти-NR2-антитела (которые распознают субъединицу N-метил D-аспартатного рецептора (NMDAR), необходимого для синаптической пластичности и памяти в головном мозге) и антирибосомальные P-антитела (которые распознают рибосомные белки) изучались в последние годы, поскольку именно эти аутоантитела обладают нейротоксичными свойствами при прохождении через ГЭБ.

М.В. Lauvsnes и соавторы (2018) [17] сообщили, что анти-NR2-антитела в СМЖ были связаны с нарушением двигательных функций и зрительно-пространственной ориентации у пациентов с СКВ, тогда как J. Nestor и соавторы (2018) [27] установили, что анти-NR2 вместе с анти-NMDAR-антителами были связаны с нарушением пространственной памяти как у мышей, так и у больных СКВ.

В другом исследовании J-Y. Wang и соавторы (2019) [40] использовали первичные эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга для получения доказательств того, что анти-NR2 при НПСКВ могут повредить ГЭБ и проникнуть в головной мозг. Тем не менее, сывороточные уровни анти-NR2 у пациентов с СКВ не демонстрируют значимой связи с общим показателем ANAM, с повышенными уровнями S100B или анти-S100B (которые указывают на нарушение ГЭБ). Кроме того, исключая причинно-следственную связь антифосфолипидных антител с ишемическими изменениями головного мозга, СКВ-ассоциированные аутоантитела не были ассоциированы с воспалительноподобными изменениями на МРТ в недавнем исследовании С. Magro-Checa и соавторов (2019) [22]. Следовательно, поскольку корреляция невро­логического дефицита более выражена с концентрацией аутоантител в СМЖ, чем в сыворотке крови, анти-NR2-антитела, продуцируемые интратекально, могут быть именно теми биомаркерами, которые наиболее вероятно вовлечены в патогенез НПСКВ.

Сывороточные антирибосомальные P-антитела устойчиво коррелируют с худшим прогнозом для пациентов с диффузной формой НПСКВ [4]. N. Gaburo и соавторы (2017) [10] продемонстрировали, что инъекции этих антител, выделенных из сыворотки крови пациентов, в желудочек крыс было достаточно для выявления изменений на электро­осциллографии и длительной неподвижности по сравнению с инъекциями IgG контрольной группе. Более того, структурный анализ показывает, что антирибосомальные Р- и анти-Sm-антитела имеют общие клонотипические детерминанты и, следовательно, общее В-клеточное клональное происхождение, которое может играть патогенетическую роль в развитии НПСКВ [3].

У пациентов с СКВ и острым спутанным состоя­нием сывороточные уровни анти-Sm были значительно повышены при одновременном повышении концентрации этих антител в СМЖ, даже при отсутствии анти-NR2 и антирибосомальных P-антител, что может указывать на роль анти-Sm в нарушении проницаемости ГЭБ [11]. Несколько недавних исследований выявили новые аутоантитела, которые могут быть ассоциированы с НПСКВ. Аутоантитела против нейрональных регуляторных цитоплазматических РНК головного мозга препятствуют локализации эндогенной РНК BC1 в синапто-дендритных доменах, вызывая тем самым фенотипические нарушения, включая эпилептогенные реакции и когнитивную дисфункцию при проникновении в ЦНС [26].

Анти-GAPDH (анти-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа антитела) были значительно повышены в сыворотке крови пациентов с СКВ, особенно с НПСКВ, и связаны с тяжестью заболевания [39]. Было установлено, что анти-UCH-L1 антитела, которые идентифицируют убиквитин карбокси-терминальную гидролазу L1, деубиквитинизирующий фермент в СМЖ, являются высокоспецифичными для тяжелой НПСКВ и позитивно коррелируют с вовлечением органов и уровнем антител в сыворотке крови [17, 19]. Антисупрабазиновые антитела, направленные против молекул, о которых известно, что они содержатся в дифференцирующихся кератиноцитах, также могут быть важны, так как иммунные комплексы супрабазина были выявлены в СМЖ пациентов с НПСКВ, а астроциты, подвергшиеся воздействию антисупрабазиновых антител, значительно изменили свои пути старения и аутофагии [12].

Визуализация

В настоящее время МРТ является радиологическим золотым стандартом, используемым при оценке степени психоневрологических проявлений пациентов с СКВ. Однако приблизительно у 50% пациентов с НПСКВ не выявляют каких-либо изменений с использованием разрешения современных сканеров. Новые передовые методы и программное обеспечение могут иметь более высокую чувствительность для выявления изменений в головном мозге пациентов с НПСКВ.

N. Sarbu и соавторы (2018) [34] изучали использование передовых методов МРТ, включая воксель-базированную морфометрию (VBM); FreeSurfer — набор инструментов для автоматизированной реконструкции и анализа поверхностных и внутренних структур головного мозга, который позволяет сегментировать белое вещество, кортикальное и субкортикальное серое вещество, вычислять такие параметры, как толщина и глубина извилин; диффузионно-тензорную томографию (DTI) и МРТ волюметрию белого вещества. Эти методы могут отображать микроструктуру головного мозга с помощью фракционной анизотропии и средней диффузии (DTI), указывать на различия в анатомии головного мозга (атрофия/экспансия ткани (VBM) или плотность коры (FreeSurfer)) и идентифицировать любые гиперчувствительные нарушения белого вещества головного мозга.

В когорте из 28 пациентов с НПСКВ, 22 пациентов с СКВ без НПСКВ и 20 здоровых пациентов группы контроля, у пациентов с НПСКВ была выраженная атрофия головного мозга, отмечалось уменьшение белого вещества в левой фронтальной сублобулярной зоне, увеличение диффузии воды в обеих височных долях и снижение фракционной анизотропии в правой лобной доле. Результаты DTI (увеличение средней диффузии и снижение фракционной анизотропии) и уменьшение объе­ма головного мозга коррелировали с активностью и тяжестью заболевания.

Р.С. Roldan и соавторы (2018) [33] оценивали, коррелирует ли формальная нейрокогнитивная оценка с количественным повреждением головного мозга (количество гиперинтенсивных сигналов в режиме с подавлением сигнала свободной воды) и, если это так, то выявить пациентов с НПСКВ, которым требуется дополнительные дообследования. Нейрокогнитивное тестирование во всех доменах (внимание, двигательная функция, способность к целенаправленной деятельности и память) и скорость оседания эритроцитов были независимо связаны с объемом поражения всего головного мозга. Таким образом, эти диагностические инструменты могут быть использованы для выявления пациентов с функционально значимыми поражения­ми головного мозга, которым может быть полезна дальнейшая более детальная оценка изображений.

В нескольких недавних исследованиях МРТ и DTI продемонстрировали связь поражений белого вещества с активностью СКВ и значимо отличались у здоровых пациентов группы контроля и пациентов с СКВ [8, 20, 30, 36]. Эти методы визуализации, однако, не могли достоверно дифференцировать пациентов с СКВ с или без НПСКВ. S. Liu и соавторы (2018) [20] обследовали пациентов с СКВ без диагностированной НПСКВ и выявили связь между объемом белого вещества и когнитивными нарушениями. Этот результат предполагает, что структурная атрофия головного мозга может предвосхищать и впоследствии обусловливать неврологические проявления, что было бы полезно для их раннего выявления.

В. Cannerfelt и соавторы (2018) [8] также установили, что объем белого вещества коррелирует с вербальной памятью, но не может дифференцировать пациентов с НПСКВ от пациентов с СКВ без НПСКВ. Таким образом, это исследование предполагает, что повреждения белого вещества могут не вносить специфический вклад в диагностику НПСКВ, а скорее отражать общую активность заболевания.

Как полагают, ГЭБ является местом входа системных эффекторов, которые вызывают воспаление и повреждение, приводящие к развитию психоневрологических симптомов. М. MacKay и соавторы (2019) [21] обследовали пациентов с СКВ на наличие признаков нарушения барьера и когнитивной дисфункции, используя DTI и ПЭТ-сканирование с применением фтордезоксиглюкозы (FDG-PET). В этом исследовании регионарный гиперметаболизм был связан со снижением микроструктурной целостности и когнитивных функций и был постоянным в течение 15 мес. В исследовании Е. Ploran и соавторов (2019) [32] гиперметаболизм покоя в передней части дорсального стриатума/каудальной и лобной коры, оцененный с помощью FDG-PET, был связан с успешным выполнением задачи пространственной навигации (ЗПН) у пациентов с СКВ, тогда как высокие титры анти-NMDAR-антител в сыворотке крови были связаны с неспособностью завершить эти задачи. Несмотря на необходимость дальнейшей проверки, авторы предположили, что гиперметаболизм в покое может быть компенсаторным механизмом рекрутирования нервной системы, облегчающим выполнение ЗПН.

Еще одно исследование измерения показателей целостности ГЭБ не выявило каких-либо связей между уровнями TWEAK (TNF-подобный слабый индуктор апоптоза; член семейства TNF, который может стимулировать выработку провоспалительных цитокинов и вызывать гибель клеток) с психоневрологическими проявлениями. Уровни TWEAK были выше в СМЖ, чем в сыворотке крови, что подразумевает интратекальную продукцию и, следовательно, нарушение ГЭБ как результат, а не как причину [17].

Два отдельных исследования оценивали нейронные сети у пациентов с СКВ по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. Изменения в микроструктуре белого вещества коррелировали с длительностью заболевания, утомляе­мостью у пациентов с СКВ [29], с длительностью заболевания, повреждением и объемом гиперчувствительности белого вещества [41]. Оба исследования подтверждают необходимость дальнейшего изучения, чтобы определить, могут ли изменения в мозговых сетях обусловливать заболевание.

Клеточные медиаторы

К развитию НПСКВ помимо аутоантител и структурных изменений могут приводить и изменения в резидентных клетках головного мозга. Микроглия, резидентные макрофаги головного мозга играют существенную роль в сокращении избыточных синапсов в нейронной сети. Эти клетки широко изучаются при неврологических нарушениях. BV2-клетки, клетки микроглии мышей, показали повышенную активацию после введения фактора некроза опухоли (ФНО) с повышением уровня интерлейкина (ИЛ)-6 [15]. Лечение СКВ-предрасположенных мышей MRL/lpr модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который снижает секрецию провоспалительных цитокинов микроглией, значительно улучшало пространственную память и депрессивно-подобное поведение, а также уменьшало инфильтрацию макрофагами белого вещества головного мозга [24].

Сходным образом истощение микроглии ингибитором CSF1R приводило к сохранению целостности нейронов у модели мышей, иммунизированных пептидом NMDAR, по сравнению с неиммунизированной группой контроля [27]. Модель СКВ 564Igi мышей показала стимуляцию микроглии и нейронов интерфероном I типа [6]. Недавнее исследование также продемонстрировало доказательства повышенной передачи сигналов интерфероном I типа в посмертных срезах головного мозга пациентов с СКВ. Прямая инъекция сыворотки пациента с СКВ в желудочек мышей стимулировала активацию микроглии в коре головного мозга и гиппокампе с повышением уровня провоспалительных цитокинов и молекул адгезии [42]. Эти результаты указывают на важность активации микроглии в головном мозге мышей — моделей СКВ и, возможно, у пациентов с НПСКВ, что может приводить к психоневрологическим проявлениям. Повреждение аксонов в ЦНС также может обусловливать нервно-психические заболевания, так как у мышей, склонных к СКВ, и у пациентов с НПСКВ в СМЖ наблюдался повышенный уровень ингибитора роста аксонов (Nogo)-A, который в основном экспрессируется в ЦНС. После лечения антагонистом Nogo-A у мышей улучшилась когнитивная функция, а количество провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6, уменьшилось [18].

В развитии клинических проявлений НПСКВ могут играть роль не только резидентные, но и инфильтрирующие клетки, которые также приводят к повреждению ЦНС. У мышей MRL/lpr отмечено большое скопление лейкоцитов, проникающих в сосудистое сплетение. Иммунофлуоресцентное окрашивание и транскриптомный анализ сосудистого сплетения позволили предположить формирование третичной лимфоидной структуры, свидетельствующее об участии антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитов, продуцирующих цитокины in situ [38]. Головной мозг пациентов с НПСКВ имеет сходную локализацию лейкоцитов в сосудистом сплетении. Это было продемонстрировано в исследовании, доказывающем, что введение мышам сыворотки пациентов с СКВ активировало микроглию, способствовало высвобождению провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, усиливая миграцию лейкоцитов в ткани головного мозга [42].

Лечение

Разнообразные психоневрологические проявления пациентов с НПСКВ и ограничения в понимании сложного патогенеза этого заболевания до сих пор сдерживают развитие таргетной терапии. Современные методы лечения включают применение антипсихотических препаратов и антидепрессантов для устранения симптомов и неспе­цифических иммуносупрессантов для подавления системного воспаления при СКВ. Кроме того, потенциальным препятствием при лечении НПСКВ является рутинное применение глюкокортикоидов, которые имеют известные побочные эффекты со стороны ЦНС [5].

Недавние исследования выявили многообещающие методы лечения, которые могут специфически модулировать ключевые типы клеток, особенно микроглию. D. Shi и соавторы (2018) [37] и E.V. Mike и соавторы (2018) [24] оценивали эффекты финголимода — модулятора рецептора S1P — у мышей B6.MRL-lpr и MRL/lpr. Оба исследования пришли к выводу, что введение финголимода уменьшило выраженность психоневрологических проявлений, снизило проницаемость ГЭБ и способствовало обратимости проникновения иммунных компонентов в ткани головного мозга. У мышей, получавших финголимод, отмечалось значительное улучшение поведения, подобного депрессивному (тест на подвеску хвоста и тест на плавание), а также дефицита памяти в пространстве и распознавании (тест размещения и распознавания объектов). В сочетании с утвержденным применением финголимода при рецидивирующе-ремиттирующем течении рассеянного склероза, эти исследования поддерживают потенциальное применение этого препарата в качестве терапевтического средства для пациентов с НПСКВ.

Кроме того, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) каптоприл и периндоприл улучшали когнитивный дефицит у мышей, которых иммунизировали антителами против ДНК, перекрестно реагирующих с NMDAR [27]. J. Nestor и соавторы (2018) [27] в своем исследовании продемонстрировали, что у иммунизированных мышей повышена экспрессия АПФ, сходная с наблюдаемой у моделей мышей с болезнью Альцгеймера. Лечение ингибитором АПФ на модели СКВ подавляло активацию микроглии, что, в свою очередь, сохраняло сложность дендритов в нейронах СА1 гиппокампа. Необходим дальнейший анализ для понимания механизма влияния ингибирования АПФ на активацию микроглии. Вместе с тем этот класс терапевтических средств может также рассматриваться в будущем для лечения когнитивных нарушений у пациентов с НПСКВ.

Выводы

НПСКВ — это заболевание со сложным патогенезом, включающее различные клинические проявления поражения центральной и периферической нервной системы. Недавние исследования выявили потенциальные методы оценки, включая инструменты скрининга и биомаркеры, а также новые терапевтические подходы, которые могут улучшить результаты лечения и прогноз. Усовершенствованные методы визуализации также появились в качестве мощных инструментов, которые позволяют дифференцировать структурные различия в головном мозге пациентов, но, возможно, все еще нуждаются в дальнейшей коррекции для обеспечения возможности дифференциации между пациентами с СКВ с или без НПСКВ и, таким образом, могут быть полезны в качестве инструмента мониторинга заболеваний.

Список использованной литературы

• 1. The American college of rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes (1999) Arthritis Rheum., 42: 599–608.
• 2. Aringer M., Costenbader K., Daikh D. et al. (2019) 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis.,78: 1151–1159.
• 3. Al Kindi M.A., Colella A.D., Beroukas D. et al. (2017) Lupus antiribosomal P autoantibody proteomes express convergent biclonal signatures. Clin. Exp. Immunol., 184: 29–35.
• 4. Arinuma Y., Kikuchi H., Hirohata S. (2019) Antiribosomal P protein antibodies influence mortality of patients with diffuse psychiatric/neuropsychological syndromes in systemic lupus erythematosus involving a severe form of the disease. Mod. Rheumatol. 29: 612–618.
• 5. Bhangle S.D., Kramer N., Rosenstein E.D. (2013) Corticosteroid-induced neuropsychiatric disorders: review and contrast with neuropsychiatric lupus. Rheumatol. Int., 33: 1923–1932.
• 6. Bialas A.R., Presumey J., Das A. et al. (2017) Microglia-dependent synapse loss in type I interferon-mediated lupus. Nature, 546: 539–543.
• 7. Bortoluzzi A., Scire C.A., Govoni M. (2018) Attribution of neuropsychiatric manifestations to systemic lupus erythematosus. Front Med. (Lausanne), 5: 68.
• 8. Cannerfelt B., Nystedt J., Jonsen A. et al. (2018) White matter lesions and brain atrophy in systemic lupus erythematosus patients: correlation to cognitive dysfunction in a cohort of systemic lupus erythematosus patients using different definition models for neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Lupus, 27: 1140–1149.
• 9. Chalhoub N.E., Luggen M.E. (2019) Screening for cognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus: the Montreal Cognitive Assessment Questionnaire and the Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly. Lupus, 28: 51–58.
• 10. Gaburo N., de Carvalho J.F., Timo-Iaria C. et al. (2017) Electrophysiological dysfunction induced by antiribosomal P protein antibodies injection into the lateral ventricle of the rat brain. Lupus, 26: 463–469.
• 11. Hirohata S., Sakuma Y., Matsueda Y. et al. (2018) Role of serum autoantibodies in blood brain barrier damages in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol, 36: 1003–1007.
• 12. Ichinose K., Ohyama K., Furukawa K. et al. (2018) Novel antisuprabasin antibodies may contribute to the pathogenesis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Clin. Immunol., 193: 123–130.
• 13. Kalinowska-Łyszczarz A., Pawlak M.A., Wyciszkiewicz A. et al. (2017) Immune cell neurotrophin production is associated with subcortical brain atrophy in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus patients. Neuroimmunomodulation, 24: 320–330.
• 14. Kitagori K., Yoshifuji H., Oku T. et al. (2019) Utility of osteopontin in cerebrospinal fluid as a diagnostic marker for neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Lupus, 28: 414–422.
• 15. Kong X., Zhang Z., Fu T. et al. (2019) TNF-a regulates microglial activation via the NFkB signaling pathway in systemic lupus erythematosus with depression. Int. J. Biol. Macromol., 125: 892–900.
• 16. Kwan A., Marzouk S., Ghanean H. et al. (2019) Assessment of the psychometric properties of patient-reported outcomes of depression and anxiety in systemic lupus erythematosus. Semin. Arthritis Rheum., 49: 260–266.
• 17. Lauvsnes M.B., Tjensvoll A.B., Maroni S.S. et al. (2018) The blood–brain barrier, TWEAK, and neuropsychiatric involvement in human systemic lupus erythematosus and primary Sjogren’s syndrome. Lupus, 27: 2101–2111.
• 18. Lei H., Wang J., Dang Q. et al. (2017) Neuropsychiatric involvement in lupus is associated with the Nogo-a/NgR1 pathway. J. Neuroimmunol., 311: 22–28.
• 19. Li X., Sun J., Mu R. et al. (2019) The clinical significance of ubiquitin carboxyl hydrolase L1 and its autoantibody in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 37: 474–480.
• 20. Liu S., Cheng Y., Zhao Y. et al. (2018) Clinical factors associa­ted with brain volume reduction in systemic lupus erythematosus patients without major neuropsychiatric manifestations. Front Psychiatry, 9:8.
• 21. Mackay M., Vo A., Tang C.C. et al. (2019) Metabolic and microstructural alterations in the SLE brain correlate with cognitive impairment. JCI Insight, 4: e124002.
• 22. Magro-Checa C., Zirkzee E.J., Beaart-van de Voorde LJ.J. et al. (2017) Value of multidisciplinary reassessment in attribution of neuropsychiatric events to systemic lupus erythematosus: prospective data from the Leiden NPSLE cohort. Rheumatology (Oxford), 56:1676–1683.
• 23. Magro-Checa C., Kumar S., Ramiro S. et al. (2019) Are serum autoantibodies associated with brain changes in systemic lupus erythematosus? MRI data from the Leiden NP-SLE cohort. Lupus, 28: 94–103.
• 24. Mike E.V., Makinde H.M., Der E. et al. (2018) Neuropsychia­tric systemic lupus erythematosus is dependent on sphingosine-1-phosphate signaling. Front Immunol., 9: 2198.
• 25. Mike E.V., Makinde H.M., Gulinello M. et al. (2018) Lipocalin-2 is a pathogenic determinant and biomarker of neuropsychiatric lupus. J. Autoimmun., 96: 59–73.
• 26. Muslimov I.A., Iacoangeli A., Eom T. et al. (2019) Neuronal BC RNA transport impairments caused by systemic lupus erythematosus autoantibodies. J. Neurosci., 39: 7759–7777.
• 27. Nestor J., Arinuma Y., Huerta T.S. et al. (2018) Lupus antibodies induce behavioral changes mediated by microglia and blocked by ACE inhibitors. J. Exp. Med., 215: 2554–2566.
• 28. Noris-Garcıa E., Arce S., Nardin P. et al. (2018) Peripheral levels of brain-derived neurotrophic factor and S100B in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Lupus, 27: 2041–2049.
• 29. Nystedt J., Mannfolk P., Jonsen A. et al. (2018) Functional connectivity changes in systemic lupus erythematosus: a resting-state study. Brain Connect., 8: 220–234.
• 30. Nystedt J., Nilsson M., Jonsen A. et al. (2018) Altered white matter microstructure in lupus patients: a diffusion tensor imaging study. Arthritis Res. Ther., 20: 21.
• 31. Pedroza-Dıaz J., Paola Lujan Chavarria T., Horacio Munoz Vahos C. et al. (2018) Proteomic analysis of cerebrospinal fluid: a search for biomarkers of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Curr. Proteomics., 16: 110–118.
• 32. Ploran E., Tang C., Mackay M. et al. (2019) Assessing cognitive impairment in SLE: examining relationships between resting glucose metabolism and anti-NMDAR antibodies with navigational performance. Lupus Sci. Med., 6: e000327.
• 33. Roldan P.C., Jung R.E., Sibbitt W.L. et al. (2018) Correlation of neurocognitive function and brain lesion load on magnetic resonance imaging in systemic lupus erythematosus. Rheumatol. Int., 38: 1539–1546.
• 34. Sarbu N., Sarbu M.I., Bargallo N. et al. (2018) Future perspectives in the diagnosis of neuropsychiatric lupus by advanced magnetic resonance imaging techniques. Curr. Rheumatol. Rev., 14: 213–218.
• 35. Schwartz N., Stock A.D., Putterman C. (2019) Neuropsychiatric lupus: new mechanistic insights and future treatment directions. Nat Rev Rheum., 15: 137–152.
• 36. Shaharir S.S., Osman S.S., Md Rani S.A. et al. (2018) Factors associated with increased white matter hyperintense lesion (WMHI) load in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus, 27: 25–32.
• 37. Shi D., Tian T., Yao S. et al. (2018) FTY720 attenuates behavioral deficits in a murine model of systemic lupus erythematosus. Brain Behav Immun., 70: 293–304.
• 38. Stock A.D., Der E., Gelb S. et al. (2019) Tertiary lymphoid structures in the choroid plexus in neuropsychiatric lupus. JCI Insight, 4: e124203.
• 39. Sun J., Li X., Zhou H. et al. (2019) Anti-GAPDH autoantibody is associated with increased disease activity and intracranial pressure in systemic lupus erythematosus. J. Immunol. Res., 2019: 1–9.
• 40. Wang J-Y., Zhao Y-H., Zhang J-H. et al. (2019) Anti-N-methyl-D-aspartic acid receptor 2 (anti-NR2) antibody in neuropsychiatric lupus serum damages the blood–brain barrier and enters the brain. Med. Sci. Monit., 25:532–539.
• 41. Wiseman S.J., Bastin M.E., Amft E.N. et al. (2018) Cognitive function, disease burden and the structural connectome in systemic lupus erythematosus. Lupus, 27: 1329–1337.
• 42. Wang X., Li Y., Wang Y. et al. (2019) Intracerebroventricular administration of lupus serum induces microglia activation and leukocyte adhesion in the cerebromicrovasculature of mice. J. Neuroimmunol., 334: 576994.

Адрес для переписки:
Головач Ирина Юрьевна
03142, Киев, ул. Заболотного, 21
Клиническая больница «Феофания» ГУД,
Центр ревматологии
Е-mail: golovachirina@gmail.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *