Номер№81 (3) 2020

НПЗП ЧИ АНАЛЬГЕТИКИ? РОЛЬ неЦОГ-ЗАЛЕЖНИХ ЕФЕКТІВ У МЕНЕДЖМЕНТІ РИЗИКІВ

Shuba N.M.

Резюме. Мета: огляд літератури і надання оновленої інформації про механізми дії та терапевтичне застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Методи. Нами проведено пошук в базі даних PubMed для відповідних досліджень у літературі. Пошуки охоп­лювали механізми дії НПЗП та їх клінічне застосування в медичних умовах. Результати. Стаття присвячена аналізу пошуку оптимальних протизапальних і анальгезивних лікарських засобів (від НПЗП до циклооксигеназа (ЦОГ)-2-специфічних). НПЗП, які діють шляхом пригнічення ізозимів ЦОГ, відкриті понад 100 років тому. Вони залишаються ключовим компонентом фармакологічного лікування у разі гострого і хронічного болю. Також показано, що безпека НПЗП визначається не лише ступенем їх вибірковості до ЦОГ-2. Краще розуміння активності пригнічення і селективності щодо ЦОГ-1/ЦОГ-2 НПЗП у терапевтичних дозах на основі фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей (наприклад інгібуючої дози, абсорбції, розподілу в плазмі крові порівняно із тканинами і елімінацією), а також впливу на переносимість та безпеку ліків можуть допомогти у виборі відповідних НПЗП для усунення болю. Існують НПЗП, які мають ряд додаткових, не пов’язаних із ЦОГ, ефектів, які відіграють значну роль у лікуванні при різних нозологіях більшою мірою, ніж лише пригнічення ЦОГ. Клінічний аналіз кожного пацієнта, включаючи шлунково-кишкові та серцево-судинні фактори ризику, слід враховувати при виборі відповідних НПЗП. Висновки. На сьогодні диклофенак є золотим стандартом терапії для пацієнтів із болем при запальних захворюваннях опорно-рухового апарату, застосування якого забезпечує високу ефективність лікування поряд із прийнятним профілем безпеки. Недавні дослідження додають все більше аргументів на користь використання диклофенаку як з точки зору ефективності лікування, так і з урахуванням його комплексного впливу на ферменти метаболізму арахідонової кислоти й нової стратегії управління ризиком побічних реакцій. Подальше розуміння механізмів дії, що лежать в основі терапевтичної ефективності, приведе до його потенційного застосування в різних умовах.

Резюме. Цели: обзор литературы и предоставление обновленной информации о механизмах действия и терапевтическом применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Методы. Нами выполнен поиск в базе данных PubMed для соответствующих исследований в литературе. Поиски охватывали механизмы действия НПВП и их клиническое применение в медицинских условиях. Результаты. Статья посвящена анализу поиска оптимальных противовоспалительных и анальгезивных лекарственных средств (от НПВП до циклооксигеназа (ЦОГ)-2-специфических). НПВП, действующие путем ингибирования изозимов ЦОГ, открыты более 100 лет назад. Они остаются ключевым компонентом фармакологического лечения при острой и хронической боли. Также показано, что безопасность НПВП определяется не только степенью их избирательности к ЦОГ-2. Лучшее понимание ингибирующей активности и селективности в отношении ЦОГ-1/ЦОГ-2 НПВП в терапевтических дозах на основе фармакокинетических и фармакодинамических свойств (например ингибирующей дозы, абсорбции, распределения в плазме крови по сравнению с тканями и элиминацией), а также влияния на переносимость и безопасность лекарств могут помочь в выборе подходящих НПВП для купирования боли. Существуют НПВП, обладающие рядом дополнительных, не связанных с ЦОГ, эффектами, которые играют значительную роль в лечении при различных нозологиях в большей степени, чем только ингибирование ЦОГ. Клинический анализ каждого пациента, включая желудочно-кишечные и сердечно-­сосудистые факторы риска, следует учитывать при выборе соответствующих НПВП. Выводы. На сегодняшний день диклофенак является золотым стандартом терапии для пациентов с болью при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, применение которого обес­печивает высокую эффективность лечения наряду с приемлемым профилем безопасности. Недавние исследования добавляют все больше аргументов в пользу использования диклофенака как с точки зрения эффективности лечения, так и с учетом его комплексного воздействия на ферменты метаболизма арахидоновой кислоты и новой стратегии управления рисков побочных реакций. Дальнейшее понимание механизмов действия, лежащих в основе терапевтической эффективности, приведет к его потенциальному применению в различных условиях.

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.78.13058

ВВЕДЕНИЕ

Проблема боли продолжает оставаться сегодня одним из фундаментальных вопросов современной медицины. Каждый седьмой пациент, обращающийся в поликлинику, предъявляет жалобы на боль в суставах и мышцах. При этом более 75% населения испытывают боль постоянно. Болевой синдром — наиболее частое проявление патологии опорно-двигательного аппарата, являющееся фактором, значительно ухудшающим качество жизни пациентов. Наряду с этим распространенность ревматологических заболеваний продолжает расти и на сегодня у 30% населения диагностируют симптомы артрита или боли в спине [1].

Основным подходом к купированию болевого синдрома у данной категории пациентов является применение анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Так, сегодня НПВП и традиционные анальгетики являются одними из самых назначаемых препаратов в Украине1. И это обосновано, поскольку, несмотря на широкий спектр класс-специфических побочных эффектов, характерных для применения НПВП, достойной альтернативы им на сегодня нет. Так, применение НПВП показано при многих заболеваниях и патологических состояниях, для которых свойственно развитие выраженного болевого синдрома и воспалительного процесса: острой или хронической мышечно-скелетной боли, возникшей на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата (остеоартрит (ОА), ревматоидный артрит, спондилоартрит, боль в спине, подагра и др.), острых травмах и иных состояниях, сопровождающихся болью, связанной с повреждением или острым воспалением, боли в послеоперационный период, почечной и билиарной колике, головной боли напряжения и мигрени, боли, связанной с онкологическими заболеваниями, при гинекологических заболеваниях, дисменорее [2]. Однако при назначении НПВП важно учитывать, что препараты данной группы в разной степени подавляют активность основных ферментов, задействованных в развитии воспалительного процесса посредством метаболизма арахидоновой кислоты. В частности таких, как циклооксигеназа (ЦОГ)-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3, 5-липооксигеназа (ЛОГ). Кроме того, у некоторых НПВП есть масса неЦОГ-зависимых эффектов, которые, как выяснилось, существенно влияют на эффективность и профиль безопасности данных препаратов в условиях рутинной клинической практики [3–6].

НПВП ИЛИ АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ?

Результаты новейших исследований делают этот вопрос актуальным как никогда. Появились доказательства того, что некоторые традиционные анальгетики неэффективны при мышечно-­суставной боли. Так, в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования изучали эффективность применения парацетамола, как регулярного, так и по требованию, у пациентов с острой болью в спине [7]. В исследовании приняли участие 1652 пациента с болью в нижней части спины, которые были рандомизированы на три группы: пациенты 1-й группы регулярно принимали парацетамол по 4000 мг/сут, 2-й группы — принимали парацетамол по требованию в зависимости от интенсивности боли до 4000 мг/сут, 3-й группы — получали плацебо. Длительность исследования составила 4 нед.

В ходе данного исследования получены несколько неожиданные результаты, а именно: среднее время до восстановления составило 17 дней (95% доверительный интервал (ДИ) 14–19) в группе, регулярно принимавшей парацетамол, 17 дней (95% ДИ 15–20) в группе, получавшей парацетамол по требованию, и 16 дней (95% ДИ 14–20) — в группе плацебо (относительный риск (ОР) для 1-й группы по сравнению с плацебо — 0,99; 95% ДИ 0,87–1,14; ОР для 2-й группы по сравнению с плацебо — 1,05; 95% ДИ 0,92–1,19; ОР для 1-й группы по сравнению со 2-й группой — 1,05; 95% ДИ 0,92–1,20). Не зафиксировано статистически достоверных различий между группами относительно времени восстановления. Таким образом, как регулярное применение парацетамола, так и по требованию не влияет на сроки восстановления при боли в спине по сравнению с плацебо. Соответственно применение парацетамола (как регулярное, так и по требованию) неэффективно в отношении устранения болевого синдрома при мышечно-суставной боли.

С учетом новых данных целесообразность применения анальгетиков при воспалительной патологии пересматривается. Так, в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism — EULAR) подчеркивается отсутствие прямых свидетельств эффективности парацетамола в купировании болевого синдрома при ОА тазобедренного сустава [8]. В частности указывается на отсутствие каких-либо плацебо-контролируемых рандомизированных или сравнительных клинических исследований эффективности применения только парацетамола при ОА тазобедренного сустава. Результаты исследований эффективности парацетамола относительно купирования легкой и умеренной боли в более мелких суставах показали его меньшую эффективность по сравнению с НПВП. Эти данные смещают акцент при выборе препарата для купирования болевого синдрома на фоне выраженного воспалительного процесса (а не только наличия ноцицептивного компонента) в пользу конвенциональных НПВП.

Широкое применение НПВП и отсутствие им достойной альтернативы с позиций эффективности делает особо актуальным вопрос управления рисками развития класс-специфических побочных реакций, связанных с применением препаратов этой группы. Как известно, прием лекарственных средств, принадлежащих к данной группе, сопряжен с риском развития широкого спектра побочных эффектов, затрагивающих пищеварительный тракт, печень, почки, сердечно-сосудистую и цереброваскулярную системы, а также кожу [9, 10]. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)— одна из наиболее частых патологий, ассоциированная с применением НПВП. Так, средняя частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ на фоне приема НПВП, согласно данным Канадского реестра мониторинга побочных эффектов лекарственных средств, составляет 8,5% [11]. В основе развития побочных реакций со стороны ЖКТ при применении НПВП лежит ингибирование фермента ЦОГ-1 (характерно для неселективных НПВП) и снижение уровня цитопротекторных простагландинов. Связанное с этим снижение защитного потенциала слизистой оболочки приводит к ее повреждению под влиянием таких факторов, как соляная кислота в верхних отделах пищеварительного тракта, содержимое кишечника (ферменты, желчные кислоты, бактерии и продукты их жизнедеятельности) [2, 12].

СЕЛЕКТИВНЫЕ НПВП: ОБМАНУТЫЕ ОЖИДАНИЯ

На протяжении долгого времени разработка новых НПВП велась в направлении поиска путей, которые позволили бы обеспечить снижение частоты и уменьшение выраженности клинически значимых последствий желудочно-кишечных кровотечений, которые относятся к одним из наиболее частых серьезных побочных эффектов, характерных для применения НПВП [13]. Согласно более ранним представлениям, ключевую роль в развитии воспалительного процесса научное сообщество было склонно приписывать ЦОГ-2. Так, считалось, что последняя преимущественно ответственна за развитие воспалительных заболеваний и болевого синдрома. В свою очередь, ЦОГ-1 характеризовалась физиологической — защитной ролью, выражающейся в участии в процессах протекции ЖКТ, вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Поэтому логично, что поиск новых — более безопасных — НПВП шел в направлении селективности к ЦОГ-2.

В результате этой работы создан новый класс НПВП, которые разработаны с целью снижения частоты развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ. Так, синтезированы селективные ЦОГ-2-ингибиторы — коксибы и мелоксикам. Они проявляли как умеренную (4 — мелоксикам), так и высокую (36 — рофекоксиб) селективность к ЦОГ-2 [14]. Однако данные о неблагоприятном профиле сердечно-сосудистой безопасности омра­чили радость международного врачебного сообщества, вызванную появлением коксибов. Более того, 2004 г. ознаменовался изъятием из обращения рофекоксиба из-за более высокого риска развития кардиоваскулярных побочных реакций даже при применении в стандартных дозах. Так, риск развития подтвержденных сердечно-­сосудистых эмболических событий при применении рофекоксиба на 92% выше, чем при приеме плацебо [15]. Дальнейшие исследования в данном направлении показали, что ингибирование активности ЦОГ-2 может привести к повреждению эндотелия и развитию протромботического состояния, которое повышает риск сердечно-сосудистых событий. Кроме того, согласно данным Канадского реестра мониторинга побочных эффектов лекарственных средств, частота эмболических побочных эффектов при НПВП недооценена [11]. На их долю приходится 30% всех побочных реакций, зафиксированных при применении НПВП. Таким образом, их отмечают более чем в 3 раза чаще, чем гастро­интестинальные. Хотя абсолютный риск развития побочных реакций со стороны сердечно-­сосудистой системы при применении НПВП относительно низок, их широкое использование позволяет НПВП оказывать значительное влияние на частоту развития сердечно-сосудистой патологии во всем мире [16]. Сегодня сердечно-­сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности как в мире, так и в Украина. По данным Всемирной организации здравоохранения по итогам 2015 г., в нашей стране 70% смертей обусловлено сердечно-сосудистыми заболеваниями, 95% этой смертности связаны с инфарктами и инсультами. В своем обзоре от 2005 г. Европейский комитет по лекарственным для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) пришел к выводу, что применение ингибиторов ЦОГ-2 сопряжено с повышенным риском развития тромботических сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт и инсульт). При этом эксперты EMA не рекомендуют назначать ингибиторы ЦОГ-2 пациентам с ишемической болезнью сердца, перенесшим инсульт, или тем, у которых диагностирована периферическая артериальная болезнь. Более того, селективные ингибиторы ЦОГ-2 совсем не так безопасны в отношении ЖКТ, как ожидалось. Согласно данным крупного метаанализа рандомизированных клинических исследований, в которых определяли риск развития побочных реакций со стороны сердечно-­сосудистой системы и ЖКТ при применении коксибов, диклофенака, ибупрофена и напроксена, коксибы показали неудовлетворительные результаты в отношении частоты развития побочных реакций со стороны ЖКТ, где, казалось бы, эти препараты должны были бы демонстрировать очевидное преимущество в сравнении с неселективными НПВП [17]. Согласно результатам указанного метаанализа, они значительно чаще вызывали поражение ЖКТ по сравнению с плацебо — ОР 1,81 (95% ДИ 1,17–2,81) — и не отличались по данному показателю от диклофенака — ОР 1,89 (95% ДИ 1,16–3,09).

НОВАЯ СТРАТЕГИЯ БЕЗОПАСНОСТИ НПВП — ПРИМЕНЕНИЕ ДВОЙНЫХ (ЦОГ + 5-ЛОГ) ИНГИБИТОРОВ

Несмотря на неудачу, постигшую научное сообщество в отношении селективных НПВП, работа по поиску путей улучшения профиля без­опасности НПВП продолжается. Сегодня активно разрабатывается новая стратегия безопасности НПВП. Но прежде, чем перейти к ее обсуждению, следует ответить на один вопрос. Почему же ЦОГ-селективность не стала символом безопасности НПВП? Дело в том, что провоспалительные цитокины продуцируются из арахидоновой кислоты не только посредством ЦОГ-1 и ЦОГ-2 — долгое время за скобками остается роль 5-ЛОГ. С другой стороны, определение функционала ЦОГ-2 — как патологической, а ЦОГ-1 — как физиологической не в полной мере отображает реальную картину.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранее общепринятое разграничение функционала ЦОГ-2 как патологического и ЦОГ-1 как физио­логического — весьма условно. Так, ЦОГ-2, которую много лет традиционно считали ответственной исключительно за развитие патологического процесса, выполняет и ряд физиологических функций. В частности, ЦОГ-2 задействована в регуляции процесса овуляции, функции поджелудочной железы, тонуса сосудов, ремоделировании и регенерации костной ткани, заживлении дефектов слизистой оболочки желудка и кишечника [18–20]. При этом ЦОГ-1 способствует развитию воспалительного процесса не меньшей интенсивности, чем обе ЦОГ одновременно. Так, в экспериментах на животных показано, что даже при удалении гена, кодирующего ЦОГ-2, выраженность воспалительного процесса идентична животным контрольной группы [20]. Таким образом, функционирование всех типов ЦОГ взаимосвязано и находится в динамическом равновесии.

К сожалению, научное сообщество по-прежнему далеко от понимания всех этапов и звеньев патогенеза воспаления и фармакодинамики НПВП, но последние научные открытия позволили по-новому взглянуть на истоки формирования побочных эффектов при применении НПВП. Так, сегодня получила широкое распространение новейшая стратегия улучшения профиля безопасности НПВП, целью которой является блокирование 5-ЛОГ — еще одного ключевого фермента, обеспечивающего метаболизм арахидоновой кислоты. Результаты исследований доказывают, что развитие побочных эффектов при применении большинства НПВП связано с их неспособностью блокировать активность именно 5-ЛОГ. В то же время известно, что именно 5-ЛОГ продуцирует лейкотриены (LT), ответственные за воспалительные и аллергические реакции, а также — за ульцерогенность [3, 4]. Известно, что при ингибировании ЦОГ происходит активация 5-ЛОГ. Причем в результате действия 5-ЛОГ образуются только провоспалительные факторы, а именно — лейкотриены, которые вызывают воспаление, язво­образование, бронхоспазм и аллергические реакции. Таким образом, ингибирование только ЦОГ-1 и ЦОГ-2 приводит к тому, что метаболизм арахидоновой кислоты идет преимущественно по пути 5-ЛОГ, что приводит к повышению уровня продукции провоспалительных, проаллергических, ульцерогенных лейкотриенов. Этот универсальный эффект известен в биохимии под названием «субстратная активация фермента», вследствие чего избыток субстрата (в нашем случае — арахидоновой кислоты) активизирует работу 5-ЛОГ. Таким образом, большинство НПВП блокируют только часть путей, по которым в организме происходит развитие процесса воспаления.

Именно с активацией метаболизма арахидоновой кислоты по пути 5-ЛОГ связывают в настоящее время побочное действие и органотоксичность НПВП. Лейкотриены LTC4, LTD4, LTE4 и хемотаксический LTB4 накапливаются в различных органах и обусловливают разнообразные побочные эффекты НПВП [21].Чем сильнее блокируется ЦОГ, тем активнее 5-ЛОГ и, соответственно, выработка лейкотриенов [3, 4].

LTB4 является сильнодействующим хемоаттрактивным агентом, который активирует нейтрофилы в месте повреждения путем связывания с клеточными рецепторами, вызывая клеточную адгезию, дегрануляцию нейтрофилов с высвобождением ферментов, вызывающих деградацию тканей, повышенную продукцию цитокинов, и индуцирует развитие болевого синдрома [3, 22].

Цистеиновые лейкотриены, такие как LTC4, LTD4, LTE4, вызывают вазоконстрикцию, секрецию слизи, повышенную проницаемость сосудов и участвуют в иммуномодуляции, связываясь со специфическими рецепторами в гладких мышцах и эндотелиальных клетках. Неконтролируемая продукция лейкотриенов, которая имеет место при блокировании ЦОГ-пути и соответственно — активации 5-ЛОГ-пути метаболизма арахидоновой кислоты, играет важную роль в патогенезе широкого спектра заболеваний, поражающих легкие, ЖКТ, сердечно-сосудистую систему, а также опорно-двигательный аппарат, в том числе приводя к развитию ОА [3, 23].

С учетом вышеприведенных данных обоснованным представляется выбор такого НПВП, который способен комплексно влиять на все ферменты метаболизма арахидоновой кислоты, с целью максимально эффективного противодействия развитию воспаления на всех направлениях, а также снижения риска развития побочных эффектов.

В настоящее время известно о двух НПВП — диклофенаке и нимесулиде, которые ингибируют не только ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но и ЛОГ, влияя таким образом на дополнительные пути выработки простагландинов и лейкотриенов [5, 6]. В частности диклофенак обладает способностью ингибировать ферменты семейства ЛОГ [5]. Поэтому неудивительно, что диклофенак, обладая доказанной эффективностью относительно купирования болевого синдрома и воспаления, демонстрирует более благоприятный профиль безопасности по сравнению со многими другими НПВП, и таким образом по праву является золотым стандартом в лечении пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата [4].

ДИКЛОФЕНАК — ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ ТЕРАПИИ: ВЧЕРА, СЕГОДНЯ, ЗАВТРА

Необходимо подчеркнуть, что термин «золотой стандарт» в случае диклофенака — это не дань прош­лому, а реальность, подтвержденная данными новейших метаанализов. На конгрессе OARSI (Osteoarthritis Research Society International — Международное общество по изучению остеоартроза) были представлены результаты крупного сравнительного метаанализа, куда вошли данные более чем 58 тыс. пациентов [24]. На основании полученных результатов доказано, что диклофенак в дозе 150 мг/сут является наиболее эффективным НПВП из существующих в настоящее время в отношении уменьшения выраженности болевого синдрома и улучшения функции. Следует подчеркнуть, что диклофенак оказался лучшим в сравнении как с традиционными, так и ЦОГ-2-селективными НПВП, такими как эторикоксиб.

Важным звеном, объясняющим высокую результативность применения диклофенака, является его способность максимально эффективно подавлять синтез провоспалительного простагландина E2 [25]. Так, согласно результатам рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, применение диклофенака позволяет снизить уровень простагландина E2 на 93%, что значительно (почти на 20%) лучше аналогичных показателей для рофекоксиба, мелоксикама, ибупрофена и напроксена [26]. Эти данные подтверждают результаты другого исследования — MELISSA, согласно которым диклофенак статистически достоверно эффективнее мелоксикама. Так, согласно результатам исследования, в котором приняли участие более 9 тыс. человек с ОА, пациенты, получавшие мелоксикам, на 38% чаще отказывались от лечения этим препаратом из-за его неэффективности по сравнению с таковыми, получавшими диклофенак (80 из 4635 против 49 из 4688 соответственно; р<0,01) [27].

Наряду с высокой эффективностью диклофенак демонстрирует преимущества и в контексте профиля безопасности. Так, в крупном клиническом исследовании установлено, что диклофенак характеризуется одним из самых низких рисков развития кровотечений из верхнего отдела пищеварительной системы, значительно превосходя по этому показателю мелоксикам [28]. Риск развития кровотечений из ЖКТ для диклофенака составляет 3,1%, а для мелоксикама — почти в 3 раза выше. В пользу применения диклофенака свидетельствуют и данные о его гастроинтестинальной безопасности [17]. Благоприятный профиль гастроинтестинальной безопасности диклофенака отмечен в рамках обзора, проведенного ЕМА в 2012 г. Особый интерес в этом контексте представляют результаты ретроспективного эпидемиологического исследования, в ходе которого оценивали риск развития осложнений, затрагивающих верхний отдел пищеварительной системы у пациентов, применявших различные НПВП. В исследование включены данные о 588 827 пациентах. Из них более 250 тыс. человек применяли нимесулид, более 225 тыс. — диклофенак, более 150 тыс. — кетопрофен, 121 тыс. — пироксикам, 97 тыс. — целекоксиб, 94 тыс. — ибупрофен, а также по убывающей эторикоксиб, кеторолак, рофекоксиб, ацеклофенак, мелоксикам, индометацин, напроксен и другие НПВП. Это во многом отражает уровень назначаемости диклофенака в странах Европы, подтверждая его статус золотого стандарта. Согласно полученным результатам, ОР ЖКТ-осложнений, скорригированный с учетом возраста, пола и факторов риска, для диклофенака составил 3,24, что ниже, чем у эторикоксиба, мелоксикама, кетопрофена, пироксикама, кеторолака и других НПВП.

Указанный обзор EMA от 2012 г. также примечателен тем, что он содержит развернутый анализ гепатобезопасности различных НПВП. Необходимо отметить, что гепатотоксичность является класс-специфической побочной реакцией для всех НПВП. В этом контексте снова выгодно отличается диклофенак, о чем свидетельствуют результаты крупного ретроспективного исследования SALT (Study of Acute Liver Transplant), в котором приняли участие почти 9 тыс. пациентов из 7 европейских стран. Согласно полученным результатам, ОР развития острой печеночной недостаточности из расчета на 1 млн лет лечения при применении диклофенака составил 4,46, что является наилучшим показателем для неселективных НПВП. Для сравнения аналогичный показатель для парацетамола — 9,80, ибупрофена — 5,77, кетопрофена — 4,67, напроксена — 5,35, индометацина — 13,10, этодолака — 22,46 и для кеторолака — 58,31.

ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ

При назначении любого НПВП (и диклофенак —не исключение) необходимо четко придерживаться рекомендованных дозировок, а также предпринять меры для дополнительной профилактики побочных эффектов.

Важность рекомендаций относительно дозирования диклофенака в контексте предупреждения развития побочных реакций демонстрируют результаты одного из крупнейших метаанализов по определению рисков развития кардиоваскулярных событий при применении НПВП, проведенных в 2013 г. В рамках данного метаанализа рассмотрено 280 рандомизированных клинических исследований, где различные НПВП сравнивали с плацебо (n=124 513), и 474 рандомизированных клинических исследования, где НПВП сравнивали с другими препаратами этой группы (n=229 296) [17]. В качестве конечных точек были выбраны: сосудис­тые события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сосудистая смерть), коронарные события (нефатальный инфаркт миокарда или коронарная смерть), инсульт, смертность, сердечная недостаточность, осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, кровотечения). В результате метаанализа выявлено, что применение диклофенака в высоких дозах (200 мг/сут) может повышать риски развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Поэтому важно не превышать максимальную рекомендованную суточную дозу диклофенака 150 мг/сут.

Среди других путей профилактики развития побочных реакций при приеме НПВП стоит отметить применение ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов протонной помпы. Применение ацетилсалициловой кислоты сегодня рассматривается как один из методов снижения риска развития кардио­васкулярных тромботических событий при назначении НПВП. Необходимо подчеркнуть, что речь идет именно о тромботических событиях, поскольку, как известно, применение НПВП сопряжено также, например, с дестабилизацией артериального давления, и в этом случае необходимо задействовать другие подходы для профилактики сердечно-­сосудистых катастроф, в том числе тщательный мониторинг артериального давления и его коррекции при необходимости.

Согласно результатам исследований, одновременное применение диклофенака и ацетилсалициловой кислоты в кардиопрофилактической дозе сопровождалось самым низким ОР кровотечений из верхнего отдела пищеварительной системы среди пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту и один из пяти наиболее часто используемых НПВП, — 5,7 [28]. Наряду с этим, применение ацетилсалициловой кислоты с селективными НПВП не дает ожидаемого защитного эффекта, статистически достоверно даже повышая риск развития кардиоваскулярных событий [29].

Также стоит отметить, что сочетание НПВП и ингибиторов протонной помпы благоприятно влияет на профиль гастроинтестинальной безопасности. В частности, применение ингибиторов протонной помпы сопровождается существенным снижением риска кровотечений из верхнего отдела пищеварительной системы — примерно на 30% [30].

ВЫВОДЫ

Сегодня золотым стандартом терапии у пациентов с болевым синдромом при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата является диклофенак, применение которого обеспечивает высокую эффективность лечения наряду с приемлемым профилем безопасности. Последние исследования добавляют все новые и новые аргументы в пользу применения диклофенака как с позиций эффективности лечения, так и в контексте его комплексного воздействия на ферменты метаболизма арахидоновой кислоты и новой стратегии управления рисками развития побочных реакций.

1Группы M01A и N02B согласно АТС-классификации по итогам 9 мес 2018 г., согласно данным проекта «Rx test — Мониторинг назначений лекарственных средств».

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Адрес для переписки:
Шуба Неонила Михайловна
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская академия
последипломного образования им. П.Л. Шупика

No Comments » Додати свій
Leave a comment