СИНДРОМ ЕРАЗМУСА ЯК КРЕМНІЙ-ІНДУКОВАНА ФОРМА СИСТЕМНОЇ СКЛЕРОДЕРМІЇ

Синяченко О.В., Микукстс В.Я., Єрмолаєва М.В.

Резюме. Подано огляд літератури і три власні клінічні спостереження синдрому Еразмуса (СЕ) у хворих на системну склеродермію (ССД). Незалежно від тривалості ССД СЕ розвивається у чоловіків, які мали на виробництві тривалий професійний респіраторний контакт із кварцем (двоокисом кремнію), причому ця легенева патологія дебютує практично одночасно з формуванням силікозу (антракосилікозу), взаємопосилюючи один одного, нерідко на тлі передіснуючого туберкульозу легень, перебіг відбувається зі зниженням функції дихального апарату, підвищенням вмісту кремнію у волоссі та крові, супроводжується активацією матрикс­них металопротеїназ, дисбалансом клітинного імунітету з порушеннями цитокінової мережі, гіперпродукцією чинників зростання і низкою аутоіммунних розладів внаслідок фагоцитозу кристалів кварцу альвеолярними макрофагами та фіксацією кремнію на фібробластах, що посилюється несприятливою атмосферою довкілля за рівнем кремнезему, який вдихається, в регіонах проживання хворих. СЕ можна вважати кремній-індукованою формою професійної ССД у чоловіків — склеродермічним силікозом (антракосилікозом) за аналогією із синдромом Коліне — Каплана у хворих на ревматоїдний артрит.

Резюме. Представлены обзор литературы и три собственных клинических наблюдения синдрома Эразмуса (СЭ) у больных системной склеродермией (ССД). Независимо от продолжительности ССД СЭ развивается у мужчин, имевших на производстве длительный профессиональный респираторный контакт с кварцем (двуокисью кремния), причем эта легочная патология дебютирует практически одновременно с формированием силикоза (антракосиликоза), взаимоусугубляя друг друга, нередко на фоне предсуществующего туберкулеза легких, протекает со снижением функции дыхательного аппарата, повышением содержания кремния в волосах и крови, сопровождается активацией матриксных металлопротеиназ, дисбалансом клеточного иммунитета с нарушениями цитокиновой сети, гиперпродукцией факторов роста и рядом аутоиммунных расстройств вследствие фагоцитоза кристаллов кварца альвеолярными макрофагами и фиксацией кремния на фибробластах, что усугубляется неблагоприятной атмосферой окружающей среды по уровню вдыхаемого кремнезема в регионах проживания больных. СЭ можно считать кремний-индуцированной формой профессиональной ССД у мужчин — склеродермическим силикозом (антракосиликозом) по аналогии с синдромом Колине — Каплана у больных ревматоидным артритом.

УДК 616-008.818+616.24-085-092:546.28

Системная склеродермия и кремний

Системная склеродермия (системный склероз, склеродерма, ССД) относится к аутоиммунным прогрессирующим ревматическим заболеваниям c выраженными расстройствами сосудистой микроциркуляции, фиброзированием кожи и внутренних органов, нередко связанным с неблагоприятными факторами окружающей среды (Wei P. et al., 2016; Giacomelli R. et al., 2017). Экзогенное воздействие на организм высоких концентраций вдыхаемых соединений кремния (например кварца — диоксида кремния — SiO2) является одним из факторов риска развития ССД (Rubio-Rivas M. et al., 2017), преимущественно у мужчин (McCormic Z.D. et al., 2018). Этиопатогенетическая роль SiO2 при ССД доказана на норвежских коричневых крысах — самцах с моделированием заболевания (Al-Mogairen S.M., 2011). Сейчас стали даже выделять профессиональную форму ССД, связанную с воздействием на организм высоких концентраций во вдыхаемом воздухе SiO2 на предприятиях горнорудной, угледобывающей, стекольно-­керамической и других отраслей промышленности (Boulanger M. et al., 2015; Marie I. et al., 2018). У мужчин под воздействием SiO2 на производстве частота возникновения ССД в 13 раз выше, чем в популяции (Troldborg A. et al., 2018).

Склеродермическая пневмопатия в виде легочного фиброза (Cakmak G. et al., 2016; Cao Z. et al., 2016), интерстициального пульмонита (Spagnolo P. et al., 2014; Launay D., 2016; Giacomelli R. et al., 2017) и гипертензии в малом круге кровообращения (Ranque B., Mouthon L., 2010; Ann Saketkoo L. et al., 2017) является одним из самых частых вариантов висцерита и основной причиной смерти больных (Bastos A.L. et al., 2016), выявляясь уже в дебюте болезни у 40% наблюдений ССД (Vera-Lastra O. et al., 2017). Такая форма заболевания, связанная с действием экзогенного SiO2, является прерогативой мужчин, у /5 из них сопровождается пневмокониозом (силикозом), наличием в крови антитопо­изомеразных антител (аScl70) и худшим прогнозом (Zielonka T.M. et al., 2010; Freire M. et al., 2015). Подчеркнем, что высокие показатели aScl70 выявляют в сыворотке крови у больных силикозом и без ССД (Hayashi H. et al., 2009).

Что такое «синдром Эразмуса»?

У 1% больных ССД, как правило, носителей аллелей 0303, 0305 и 0506 HLA-DQB с интерстициальным пневмофиброзом, диагностируют «синдром Эразмуса» (СЭ) или «склеродермический силикоз», чаще у мужчин с коморбидным туберкулезом легких (в ⅓ случаев), что закономерно сопровождается наличием антиядерных аутоантител и аScl70 в каждом втором наблюдении (Vetrichevvel T.P. et al., 2010; Wang S.J. et al., 2012; Rocha L.F. et al., 2016). На начальных этапах СЭ известны случаи развития силикоза у больных туберкулезом легких без каких бы то ни было манифестных проявлений ССД («scleroderma sine scleroderma») (Goyal A. et al., 2018). Иногда при обычном рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии констатируется поражение медиастинальных лимфатических узлов (рис. 1), тогда как тени в легких диаметром 5–10 мм являются постоянным проявлением СЭ (рис. 2–5) (Baur X. et al., 2016).

Рис. 1. Рентгенограмма органов грудной клетки больного ССД с СЭ. Силикоз, изменение медиастинальных лимфоузлов
Рис. 2. Рентгенограмма органов грудной клетки больного ССД с СЭ. Силикоз, интерстициальный пневмонит
Рис. 3. Рентгенограмма органов грудной клетки больного ССД с СЭ. Силикоантракоз, легочная гипертензия
Рис. 4. Компьютерная томограмма органов грудной клетки больного ССД с СЭ. Силикоз (срез 1)
Рис. 5. Компьютерная томограмма органов грудной клетки больного ССД с СЭ. Силикоз (срез 2)

Помимо обязательных признаков легочной патологии, СЭ клинически проявляется выраженной общей слабостью, болью в грудной клетке, суставах и области таза, повышением температуры тела в вечерние часы до средних и высоких субфебрильных цифр, периферической лимфаденопатией, дисфагией, полинейропатией, уплотненными участками кожи, отечностью пальцев рук, синдромом Рейно и телеангиэктазиями (Chaouch N. et al., 2011; Ajlani H. et al., 2012; Bello S. et al., 2015). Золотым стандартом считается биопсия тканей легкого, при которой выявляют кварцевые (реже и угольные) депозиты на фоне силикозных гранулем и лимфогистиоцитарной клеточной инфильтрации (Morales-Cárdenas A. et al., 2016) (рис. 6–8). Функциональное состояние респираторной системы при СЭ наиболее надежно оценивается с помощью показателя диффузионной способности легких (Cakmak G. et al., 2016; Tashkin D.P. et al., 2016).

Рис. 6. Биоптат легкого больного ССД с СЭ. Силикоз, крупная силикотическая гранулема, лимфогистиоцитарные инфильтраты. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 80
Рис. 7. Биоптат легкого больного ССД с СЭ. Антракосиликоз, силикотическая гранулема, лимфогистиоцитарные инфильтраты. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100
Рис. 8. Биоптат легкого больного ССД с СЭ. Антракосиликоз, силикотическая гранулема, крупные депозиты угольной пыли. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200

Выделяют две формы СЭ при ССД — с пневмосиликозом и без такового, но тогда уже у больных с четко установленным кремнийассоциированным вариантом заболевания (De Miranda A.A. et al., 2013; Ben Abdelghani K. et al., 2015). Чаще ЭС отмечают у шахтеров-угольщиков, рабочих по производству строительных кварцсодержащих материалов и добыче камней в карьерах (Bello S. et al., 2015). Иногда СЭ вообще рассматривается как ассоциированная с SiO2 профессиональная форма легочной ССД (Boulanger M. et al., 2015).

Патогенез синдрома Эразмуса

Первым этапом в патогенетических построениях СЭ является фагоцитоз альвеолярными макрофагами кристаллов SiO2, что можно выявить при цитологическом исследовании бронхиального лаважа (Gil K. et al., 2017). Воздействие на организм SiO2 является предиктором формирования противо­ядерных, противогистоновых и противотопоизомеразных антител 1-го типа (Chaouch N. et al., 2011; Giacomelli R. et al., 2017), а также антинейтрофильных цитоплазматических (направленных к мие­лопероксидазе и протеиназе-3) (Farhat S.C. et al., 2011; Makol A. et al., 2011) (рис. 9). Частицы экзогенного SiO2 через активацию матриксных металлопротеиназ-1 и -3 усиливают синтез транскрипционных факторов для провоспалительных цитокинов и некоторых факторов роста (Lafyatis R., York M., 2009; Wei P. et al., 2016).

Рис. 9. Схема патогенеза СЭ

Ключевыми посредниками фиброгенеза при кремний-индуцированной ССД являются трансформирующий фактор роста-β и тромбоцитарный фактор роста-D, а блокируют такое действие IκB-киназа и ингибитор BMS-345541 (Charni Chaabane S. et al., 2014). Вначале происходит фиксация Si на нормальных фибробластах, вызывая профиброзную экспрессию генов COL1A2, COL3A1, MIVIP1, TIMP3, CTGF с изменением количественного и качественного их состава, усугубляя процессы формирования склеродермического фиброгенеза (Yang Y. et al., 2013; Murdaca G. et al., 2016). Следует отметить, что на этапах патогенеза ССД кварцевая пыль изменяет баланс клеток с рецепцией CD152 и CD279 (Rocha M.C. et al., 2012).

Собственные наблюдения синдрома Эразмуса

Нами наблюдались 3 мужчин с СЭ из 17 с ССД в возрасте 35; 44 и 52 лет (продолжительность заболевания составила 2; 3 года и 5 лет, а легочной патологии — соответственно 2, 3 и 4,5 года). Во всех случаях имели место склеродактилия с синдромом Рейно, дисциркуляторная энцефалопатия и поражение сердца (нарушения возбудимости миокарда и электрической проводимости, изменения камер и клапанного аппарата). Все обследованные были серопозитивны по ревматоидному фактору (анализатор «Olympus-AU-640», Япония») и по aScl70 в крови (иммуноблот «Euroline-Euroimmun», Германия). При рентгенографии органов грудной клетки (аппарат «Multix-Compact-Siеmens», Германия) выявляли округлые узелковые затемнения размером 2–10 мм на фоне интерстициальных изменений, не противоречащие диагнозу силикоза, всегда отмечали рестриктивный тип вентиляционных расстройств (спирограф «Master-Scope-Jaeger», Германия), параметры среднего давления в легочной артерии у обследованных были почти вдвое повышены (соответственно 50; 48 и 53 ммHg (эхокардиограф «HD-11-XE-Philips», Нидерланды), а диффузионной способности легких (аппарат «Master-Screen-Body-Jaeger», Германия) у обследованных — практически вдвое снижены, составляя 5,9; 5,8 и 5,2 ммоль/мин/ммHg.

Необходимо отметить, что двое больных ранее работали проходчиками на угольной шахте (подземный стаж работы — 15 и 16 лет), а один — формовщиком литейного цеха (стаж — 22 года). Если средние показатели загрязнения кремнеземом по Донецкой области в среднем составили 4,2±3,56 о.е. на 100 тыс. населения, то в регионах проживания этих больных с СЭ — соответственно 5,3; 10,9 и 8,9. Уровень Si по данным атомно-­абсорбционной спектрометрии («SolAAr-Mk2-MOZe» с электрографитовым атомизатором, Великобритания) в волосах составлял 59,6; 44,2 и 66,3 мкг/г, а концентрация этого микроэлемента в сыворотке крови — соответственно 500,2; 608,0 и 432,1 мкг/л. Следует подчеркнуть, что средние значения Si в волосах и их стандартные отклонения у больных ССД составили 28,1±22,49 мкг/г, а в крови — 246,7±122,93 мкг/л.

Заключение

На основании данных литературы и собственных трех клинических наблюдений сделано следующее заключение, имеющее определенную практическую значимость и научную теоретическую направленность. Независимо от продолжительности ССД СЭ развивается у мужчин, имевших на производстве длительный профессиональный респираторный контакт с SiO2, причем такая легочная патология дебютирует практически одновременно с формированием силикоза (антракосиликоза), взаимоусугуб­ляя друг друга, нередко на фоне предсуществующего туберкулеза легких, протекает со снижением функции дыхательного аппарата, с повышением содержания Si в волосах и крови, сопровождается активацией матриксных металлопротеиназ, дисбалансом клеточного иммунитета и нарушениями цитокиновой сети, гиперпродукцией факторов роста и рядом аутоиммунных расстройств вследствие фагоцитоза кристаллов SiO2 альвеолярными макрофагами и фиксацией Si на фибробластах, что усугубляется неблагоприятной атмосферой окружающей среды с высоким уровнем вдыхаемого кремнезема в регионах проживания больных. СЭ можно считать кремний-­индуцированной формой профессиональной ССД у мужчин — склеродермическим силикозом (антракосиликозом), по аналогии с синдромом Колине — Каплана у больных ревматоидным артритом. В этой связи как не вспомнить выражение известного рентгенолога С.А. Рейнберга (1897–1966): «Нет редких болезней, есть редкие диагнозы».

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
Синяченко Олег Владимирович
Украина, 84404, Донецкая обл.,
Лиман, ул. Привокзальная, 27
Донецкий национальный
медицинский университет
Е-mail: synyachenko@ukr.net

No Comments » Додати свій
Leave a comment