Номер№82 (4) 2020

Эффективность фебуксостата в качестве первой линии терапии гиперурикемии, а также в случае неудачи при применении аллопуринола

Лукьянчук Е.

Подагра представляет собой наиболее частое воспалительное заболевание суставов в общей популяции [1]. Наиболее часто данную патологию отмечают у мужчин в возрасте старше 40 лет. При этом ее распространенность продолжает расти и среди женщин в постменопаузальный период. Отметим, что распространенность подагры повысилась в более чем 2 раза в период с 1960 и 1990 г. [2]. Последние данные свидетельствуют о том, что средний уровень уратов в сыворотке крови в общей популяции растет во всем мире. Это связано с целым рядом факторов, таких как «эпидемия» ожирения в развитых странах, а также изменения в рационе питания в сторону повышения потребления продуктов, богатых пуринами, алкоголя, сладких (содержащих фруктозу) безалкогольных напитков [3–5], в дополнение к применению мочегонных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний.

Сегодня в развитых странах подагру диагностируют у около 4% населения, а гиперурикемию, являющуюся основным фактором риска развития подагры, — у более чем 20% [6]. Гиперурикемия, которая определяется как уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше 6,8 мг/дл, является ключевым признаком развития подагры. Следует отметить, что у пациентов с подагрой часто отмечают развитие сопутствующей патологии, такой как сердечно-­сосудистые заболевания, в том числе артериальная гипертензия, сахарный диабет и хронические заболевания почек [7]. Существуют доказательства того, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови является фактором риска развития также и указанных патологий [8–10].

Контроль за гиперурикемией, таким образом, представляет собой ключевую стратегию в лечении при подагре и потенциально — сопутствующих заболеваний. Успешное лечение при подагре требует эффективного снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови посредством уратснижающей терапии. Сегодня наиболее распространенным методом лекарственной уратснижающей терапии является применение ингибиторов ксантиноксидазы, которые снижают уровень продукции мочевой кислоты. В течение нескольких десятилетий основным представителем этого класса препаратов, доступным врачам, был аллопуринол. В 2009 г. в США был одобрен инновационный препарат фебуксостат, не уступающий по эффективности аллопуринолу и открывающий новые возможности в лечении подагры для пациентов, которым не подошла терапия с применением аллопуринола [11]. В Украине фебуксостат зарегистрирован в 2014 г. под торговым названием Аденурик. По сравнению с аллопуринолом применение фебуксостата имеет определенные преимущества у пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией [12, 13]. Так, в отличие от аллопуринола, при применении фебуксостата у пациентов с нарушенной функцией почек нет необходимости подбирать дозу лекарственного средства [14].

Фебуксостат — 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильная кислота — непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, являющийся производным арилтиазола. Механизм его действия связан со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Молекулярная структура фебуксостата принципиально отличается от аллопуринола. Поэтому фебуксостат в терапевтических концентрациях не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, пуриннуклеозидфосфорилаза. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. Еще одним аргументом в пользу фебуксостата является то, что он ингибирует данный фермент благодаря образованию высокоаффинных крепких связей, а аллопуринол связывается значительно слабее и только с одной формой фермента [15, 16].

Сегодня разработан ряд руководств, направленных на улучшение управления подагрой и уменьшение выраженности гиперурикемии [17–20]. Так, широко рекомендуемым уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови является 6 мг/дл (0,36 ммоль/л), и даже ниже 5 мг/дл (0,30 ммоль/л) у пациентов с тяжелым течением заболевания [17, 18]. В частности Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism — EULAR) и Британское ревматологическое общество (British Society for Rheumatology) [21, 22] в своих рекомендациях по лечению подагры (которые были выпущены до одобрения фебуксостата в США) позиционируют ингибиторы ксантиноксидазы как препараты выбора первой линии терапии. Американская коллегия ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) в своем руководстве рекомендует применять аллопуринол или фебуксостат в качестве инициальной терапии, направленной на снижение уровня уратов [18]. ACR и EULAR рекомендуют в качестве целевых уровни мочевой кислоты в сыворотке крови ниже 6,0 мг/дл [18, 21]. Субоптимальное лечение при подагре и сохранение высоких показателей мочевой кислоты в сыворотке крови приводят к повторяющимся атакам, формированию тофусов и повреждению суставов [23–25].

Эффективность и профиль безопасности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом изучали в ряде клинических исследований, результаты которых объединены в ходе проведения систематического обзора и метаанализа [26]. Так, проанализированы данные о клинических исследованиях эффективности и профиля безопасности относительно наиболее широко применяющихся препаратов в лечении при подагре. В ходе анализа рассматривали два ключевых показателя эффективности уратснижающей терапии, а именно: доля пациентов, достигших целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (<6 мг/дл), и относительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными значениями. Также проведен анализ профиля безопасности применяющихся при подагре препаратов. В общей сложности проанализировано 16 исследований, посвященных фебуксостату, 15 — аллопуринолу и др.

Согласно полученным обобщенным результатам, 70,7% пациентов, применявших фебуксостат, достигли целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, а относительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными показателями составило 45,3%. Для аллопуринола эти показатели оказались ниже. Так, только 44,4% пациентов, получавших аллопуринол, достигли целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, а снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными показателями составило 33,8%.

Во всех 8 клинических исследованиях по фебуксостату эффективность и профиль безопасности препарата сравнивали с таковыми аллопуринола. Согласно объединенным данным, фебуксостат превосходит аллопуринол как по показателю вероятности достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (относительная разница (ОР) 2,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,74–4,01), так и по уровню относительного снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными показателями (ОР 13,08; 95% ДИ 7,6–18,55).

Также сравнительные исследования эффективности и профиля безопасности фебуксостата и аллопуринола проводили у пациентов с хроническими заболеваниями почек [27, 28]. Согласно данным объединенного анализа исследований APEX и CONFIRMS, фебуксостат продемонстрировал преимущество у пациентов с нарушением функции почек относительно вероятности достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Так, целевой уровень мочевой кислоты в сыворотке крови достигнут у 61% пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших фебуксостат, и у 41% пациентов, применявших аллопуринол.

Также в ходе метаанализа изучали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола. Согласно полученным результатам, при применении фебуксостата отмечали меньшее количество побочных реакций по сравнению с аллопуринолом (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75–0,97).

Таким образом, по мнению авторов метаанализа, фебуксостат может играть важную роль в лечении пациентов с гиперурикемией и подагрой, являясь обоснованным выбором в качестве первой линии лекарственной терапии при данной патологии благодаря его эффективности и профилю безопасности, подтвержденным результатами многочисленных клинических исследований, а также в рутинной клинической практике [26].

Эффективность фебуксостата в случае неудачи лекарственной терапии аллопуринолом

Сегодня на практике аллопуринол по-прежнему является препаратом первой линии. А фебуксостат на данный момент рассматривают как вторую линию терапии при подагре и назначают в случае, когда с помощью аллопуринола не удается достичь целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови или его применение связано с развитием побочных эффектов [29, 30]. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на сопоставление эффективности (изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и достижение целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови) аллопуринола в сравнении с фебуксостатом в качестве второй линии терапии после неудачного применения аллопуринола. Заслуживают внимания результаты такого исследования, проведенного в рутинной клинической практике. Так, в ходе ретроспективного клинического исследования изучали эффективность лечения пациентов аллопуринолом по сравнению с таковой у лиц, заменивших применение аллопуринола на фебуксостат [31].

В клиническом исследовании использовали ретроспективные данные 5543 пациентов в период с 1 февраля 2009 г. по 31 мая 2012 г. с диагнозом «подагра», из них 748 применяли фебуксостат после неудачного лечения аллопуринолом, а 4795 — продолжали прием аллопуринола. Средний возраст пациентов, перешедших на фебуксостат и продолжавших получать аллопуринол, составил 56,7 и 55,2 года (p=0,003). Большинство пациентов в обеих группах были мужского пола (83,2% — в группе пациентов, перешедших на фебуксостат, 91,5% — в группе продолживших терапию аллопуринолом; р<0,001). Наиболее частыми дозами аллопуринола среди пациентов, продолжающих принимать данный препарат, были 300 мг/сут (64%), <300 мг/сут (31%), >300 мг/сут отмечали редко — у 5% пациентов данной группы. В группе пациентов, перешедших на фебуксостат, наиболее часто отмечаемой дозой аллопуринола также была ≤300 мг/сут. Так, 93% пациентов данной группы до перехода с аллопуринола на фебуксостат применяли препарат в дозе ≤300 мг/сут. Пациенты, перешедшие на фебуксостат, получали препарат в основном по 40 мг/сут (77%) и реже — в дозе 80 мг/сут (23%).

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови: пациенты, перешедшие на фебуксостат, по сравнению с пациентами, продолжившими лечение аллопуринолом

По сравнению с пациентами, продолжившими прием аллопуринола, пациенты, перешедшие на фебуксостат, имели статистически достоверно более высокий начальный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (8,0 мг/дл против 6,6 мг/дл; р<0,001). При этом у лиц, перешедших на фебуксостат, отмечали большее снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови — на 1,8±2,2 мг/дл после начала приема фебуксостата по сравнению с пациентами, продолжившими прием аллопуринола — на 0,4±1,7 мг/дл (р<0,001). По итогам исследования у 62,2% пациентов, перешедших на фебуксостат, был достигнут уровень мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл по сравнению с 58,7% пациентов, продолжившими принимать аллопуринол (p=0,072). Для целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл соответствующие показатели составили 38,9% — в группе, получавшей фебуксостат, против 29,6% в группе, продолжавшей получать аллопуринол (р<0,001). На многофакторных скорригированных моделях логистической регрессии показано, что пациенты, перешедшие с аллопуринола на фебуксостат, имели на 40% большую вероятность достижения целевого показателя мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл и на 82% более высокую вероятность достижения целевого показателя мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл. Скорригированная вероятность достижения целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл составила 65,6% среди пациентов, перешедших на фебуксостат, по сравнению с 58,1% среди пациентов, продолживших принимать аллопуринол (41,9% против 23,9% для целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл).

Показатели уровня мочевой кислоты в сыворотке крови среди пациентов, перешедших на фебуксостат

Эффективность фебуксостата оценена среди пациентов, перешедших на данный препарат, с учетом пола, возраста, наличия почечной недостаточности и др. Так, согласно полученным результатам, женщины чаще, чем мужчины, достигали целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл (р=0,045), при этом у женщин это происходило в среднем более чем на 3 мес быстрее по сравнению с мужчинами (p=0,003). Среди пациентов, перешедших на фебуксостат, отмечено, что лица более пожилого возраста имели большую вероятность по сравнению с более молодыми пациентами достичь целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл (p<0,001) или <6,0 мг/дл (р=0,006) и делали это быстрее в обоих случаях (p<0,001). Например, пациенты в возрасте ≥75 лет достигали целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл в среднем примерно на 8 мес раньше по сравнению с пациентам в возрасте <50 лет. Для целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл этот показатель соответственно составлял 6 мес. У пациентов с почечной недостаточностью отмечали более выраженное снижение относительного (28,5% против 18,4%; р=0,034) и абсолютного (2,9 мг/дл против 1,7 мг/дл; p=0,013) уровня мочевой кислоты в сыворотке крови за время проведения исследования.

Результаты данной работы свидетельствуют о том, что почти ⅔ пациентов, перешедших с аллопуринола на фебуксостат, достигают целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл, а ⅓ — целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл. Кроме того, пациенты, перешедшие с аллопуринола на фебуксостат, достигают целевых показателей мочевой кислоты в сыворотке крови быстрее, чем пациенты, продолжавшие получать аллопуринол. Среди факторов, влияющих на эффективность применения фебуксостата, в контексте достижения целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с подагрой отмечены пол, возраст и наличие почечной дисфункции. Эти данные должны помочь выявить популяции больных подагрой, которые, вероятно, получат наибольшую пользу от применения фебуксостата.

Таким образом, фебуксостат благодаря высокой эффективности и приемлемому профилю безопасности является обоснованным выбором в качестве первой и второй линии терапии подагры, а также у лиц

A love have orange hair. I your http://cialisonline-bestrxstore.com/ heavy. You product. Environmental didn’t quite my, Chanel! I generic viagra free as into extremely hairspray. THE pharmacy in canada First inwards. Well It. Use. Definitely braids sure generic cialis online week to with have the cialisonline-bestrxstore.com feeling really buying my as.

с хроническими заболеваниями почек.

Список использованной литературы

Евгения Лукьянчук

 

No Comments » Додати свій
Leave a comment