Номер№81 (3) 2020

ПАТОГЕНЕТИЧНА ЗНАЧИМІСТЬ ЗАПАЛЕННЯ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗІ У ПІДЛІТКІВ З ІНІЦІАЛЬНИМИ СТАДІЯМИ ЗАХВОРЮВАННЯ

Шевченко Н.С., Лебец И.С., Нелина И.Н., Кашкалда Д.А., Матвиенко Е.В., Летяго А.В.

Резюме.  З метою вдосконалення ранньої та диференційної діагностики остеоартрозу на етапах його формування у підлітків із початковими стадіями цього захворювання визначали клініко-інструментальні ознаки запального процесу в суглобах, стан клітинної та гуморальноїланок імунітету, активність основних прозапальних цитокінів, колагенолітичну активність крові. Виявлено, що у підлітковому віці на ранніх стадіях розвитку остеоартро-зу характерна наявність ознак запального процесу. Доведено участь імунозапального компоненту в механізмах його формування, порушенні обміну колагену. Важливий фактор ризику розвитку остеоартрозу — реактивний артрит в анамнезі.

Резюме. С целью совершенствования ранней и дифференциальной диагностики остеоартроза на этапах его формирования у подростков с начальными стадиями заболевания определяли клинико-инструментальные признаки воспалительного процесса в суставах, состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, активность основных провоспалительных цитокинов, коллагенолитическую активность крови. Выявлено, что в подростковом возрасте на ранних стадиях развития остеоартроза характерно наличие признаков воспалительного процесса. Доказано участие иммуновоспалительно-го компонента в механизмах его формирования, нарушениях обмена коллагена. Весомый фактор риска развития остеоартроза — реактивный артрит в анамнезе.

Проблема остеоартроза (ОА) занимает ведущее место в современной ревматологии. Раскрытие глубоких механизмов патогенеза, все новых звеньев взаимодействия иммунокомпетентных клеток, соединительнотканных компонентов, гормональных регуляторных субстанций послужило толчком к разработке и применению новых методов лечения. С целью повышения их эффективности акцент изучения развития ОА смещается к его более ранним стадиям, у больных молодого, трудоспособного возраста, когда старт заболевания происходит значительно раньше появления его клинических признаков.

В настоящее время ОА рассматривается не только как заболевание суставов дегенеративно-дистрофического характера, но и как такое состояние, в развитии которого важное место занимает воспалительный процесс разной степени выраженности. Это сопровождается появлением характерных клинических признаков болезни, таких как крепитация, периодическое скопление выпота в суставной полости, отечность, повышение местной температуры (Коваленко В.Н., Бортке-вич О.П., 2005).

Вопрос первичности или вторичности воспаления, особенно на начальных стадиях заболевания, остается во многом нерешенным. Чаще к причинам синовита, сопровождающего развитие ОА и расцениваемого как вторичный, относят наличие в синовиальной жидкости компонентов разрушающегося суставного хряща, травмирующие синовиальную оболочку костные фрагменты, остеофиты, солевые кристаллы (Заболотных И.И., 2005). В большей степени это характерно для пациентов зрелого и пожилого возраста, с далеко зашедшими, клинически выраженными формами ОА. Ряд авторов подчеркивают значимость для эволюции заболевания раннего синовита, который возникает одновременно с начальными деструктивными процессами в суставном хряще и рассматривается как закономерный патогенетический этап развития ОА. Ведущая роль при этом отводится иммунологическим сдвигам — реакциям клеточного иммунитета, иммуноком-плексным механизмам, повышению цитокиновой активности. Синовит на ранней стадии ОА отличается большей степенью выраженности пролиферативной воспалительной реакции, в отличие от более поздних этапов, характеризующихся склерозом и атрофией (Копьева Т.Н. и соавт., 1988). Он сопровождается активацией нейтрофильных гранулоцитов, высвобождением разнообразных провоспалительных факторов: протеиназ, лейкотриенов, простагланди-нов, интерлейкинов (ИЛ), цитокинов макрофагально-го происхождения. Такие из них, как фактор некроза опухоли (ФНО)-а и интерлейкины, выступают медиаторами патологических иммуновоспалительных процессов. Синтезируясь клетками синовиальной мембраны на границе суставного хряща и синовиальной оболочки, в зоне, где начинается деструкция суставов, они ведут к гиперпродукции белков острой фазы (Бережной В.В. и соавт., 2003).

В то же время ИЛ-1 и ФНО-а, продуцируемые суставными тканями, в первую очередь, активированными хондроцитами и синовиальными клетками, согласно современным данным играют существенную роль в разрушении хряща (Яременко О.Б., 2003; Заічко Н.В. та співавт., 2004). Они стимулируют синтез и секрецию металлопротеи-наз, а также Ш-синтетазы хондроцитов, при воздействии которых повреждается межклеточный матрикс хряща, происходит высвобождение мембранных фосфолипидов, а следовательно, арахи-доновой кислоты, простагландинов, лейкотриенов, что служит пусковым механизмом в возникновении вазодилатации и боли, то есть воспалительной реакции. В этой связи исследователями подчеркивается роль в развитии заболевания нарушений региональной гемодинамики и микроциркуляции с последующим присоединением элементов тканевой гипоксии, что, в свою очередь, ведет к нарушению обмена ходроцитов, их дистрофии и гибели (РеПейеги.Р. а1., 1993).

Роль данных процессов в развитии ОА на начальных этапах формирования болезни, особенно у лиц молодого возраста, подростков до настоящего времени не изучалась. С целью совершенствования ранней и дифференциальной диагностики заболевания определены основные клинико-инструментальные признаки воспалительного процесса в суставах, состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, активность основных провоспалительных цитокинов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением в клинике института находились 142 подростка с начальными проявлениями ОА (84 девушки (59,15%) и 58 юношей (40,85%)), в возрасте 12-14 лет (52,12%) и 15-18 лет (47,88%). Для установления диагноза руководствовались современной Международной классификацией ревматических заболеваний, использовали критерии ОА согласно протоколам диагностики и лечения ревматических заболеваний, утвержденных Ассоциацией ревматологов Украины. Принимались во внимание факторы риска развития ОА: у 109 (76,76%) человек выявлены гипермобильность суставов (ГМС), у 33 (33,34%) — в анамнезе имелись указания на перенесенный в прошлом, более чем за 3 года до обследования, реактивный артрит (РеА) различной этиологии. При проведении дифференциальной диагностики у больных последней группы (клинико-лабораторное обследование, исследование уровня антител к персистирующим микроорганизмам, бактериологические методы) признаков активности РеА на момент обследования не отмечалось.

У всех пациентов изучали клиническую симптоматику с детальной оценкой опорно-двигательного аппарата, которая включала осмотр, пальпацию суставов, определение степени нарушения их функциональной способности, активности воспалительного процесса. Выявление рентгенологических отклонений проводилось по данным рентгенограмм пораженных суставов, которые выполнялись в прямой проекции. Наличие воспалительных изменений подтверждалось ультрасонографическим методом исследования.

Состояние иммунологического гомеостаза определяли путем изучения показателей клеточного, гуморального, моноцитарно-фагоцитарного звеньев иммунитета, содержания цитокинов (ИЛ-1р и -6, ФНО-а). В клеточном звене иммунитета субпопуляции лимфоцитов (Сй+, Сй+, Сй+, Сй+) исследовали методом мембранной иммунофлюо-ресценции с моноклональными антителами (Фри-мель И.А., 1987), Т- активные лимфоциты, уровень сывороточных иммуноглобулинов класса А, М, G, концентрацию циркулирующих иммунокомплек-сов (ЦИК), уровень комплемента — унифицированными методиками. Моноцитарно-фагоцитарное звено иммунитета оценивали с учетом фагоцитарной и метаболической активности лейкоцитов крови с помощью определения фагоцитарного числа (ФЧ), фагоцитарного индекса (ФИ), спонтанного (НСТС) и индуцированного (НСТИ) НСТ-теста (Па-стер Е.У. и соавт., 1989).

Содержимое ИЛ-ip и -6, ФНО-а изучали методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем фирмы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия).

Активность эластазы, коллагеназы и уровень их ингибиторов оценивали спектрофотометрическим методом с определением коллагенолитической активности плазмы крови (Шараев П.Н. и соавт., 1987).

Для уточнения состояния микроциркуляторно-го русла (МР) у подростков с ОА проводили капилляроскопию ногтевого ложа, используя критерии Н.В. Филипповой и соавторов (2001). Учитывали сосудистые, внутрисосудистые и периваскулярные изменения МР. В сосудистом звене МР оценивали следующие параметры: калибр артериального и венозного отделов капилляров, их извилистость, соотношение диаметра артериального отдела к венозному (САВ), наличие микроаневризм (МА), количество рядов и функционирующих капилляров в 1 ряду (на протяжении 1 мм), характер их расположения вдоль ногтевого ложа. Для характеристики внутрисосудистых параметров изучали скорость кровотока, наличие агрегации эритроцитов и свойства периваскулярного звена МР — фон (его окраска и прозрачность), функционирующие артерио-венозные анастомозы (АВА).

Статистическая обработка полученных результатов выполнена на персональном компьютере с использованием пакетов программ Microsoft Office, Statgraphics Plus 3.0. Достоверность полученных результатов оценивали с помощью параметрических и непараметрических критериев Стью-дента, Фишера, Вилкоксона — Манна — Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ клинической симптоматики ОА у подростков позволил определить характерные для данного возраста признаки заболевания (Лебец И.С. и соавт., 2006; 2007). Установлено, что ОА дебютировал у 59,31% больных уже в возрасте 12-14 лет, у 40,69% подростков — в 15-18 лет. Большинство (83,80%) пациентов с ОА были гармонично развиты, однако у 10% подростков отмечали избыточную массу тела, которая является доказанным фактором риска развития заболевания.

Изучение анамнестических данных показало, что у 61,50% пациентов жалобы, присущие ОА, появлялись за 2-3 года до поступления в клинику института, а у Уз подростков клинические признаки заболевания отмечали на протяжении 4 лет. Выявлено, что преимущественно (83,80%) поражались коленные суставы, значительно реже — тазобедренные и голеностопные. Характерным признаком заболевания была симметричность поражения, которая наблюдалась в большинстве (92,94%) случаев. В клинической симптоматике ОА ведущим проявлением был болевой синдром, характеризовавшийся ежедневными (44,95%) артралгиями, в вечернее время (56,33%), учащающимися при увеличении продолжительности заболевания (р

К частым признакам относились метеозависимость (59,85%) и сезонность (31,69%). При оценке степени выраженности боли по визуально-аналоговой шкале Хаскинсона нами выявлены четкие гендерные отличия с более высокими показателями у девушек (р

Определяя признаки воспалительного процесса при объективной оценке суставного статуса, мы не выявляли крепитации в пораженных суставах, а сино-вит, при котором наблюдались эксудативные проявления, имел слабовыраженный характер. Основными проявлениями при этом были дефигурация сустава за счет его отечности (42,25%), болезненность при пальпации (33,80%), местное повышение температуры кожи над суставом (19,71%). Отметим, что при наличии РеА в анамнезе указанные признаки были более выраженными и выявлялись чаще (р

Клинические проявления синовита были непродолжительными, чаще (49,21%) отмечались в течение 2-3 нед, у 37,25% больных клинически очерченный воспалительный процесс сохранялся менее 2 нед, у 20% — до 1 нед. Эпизоды синовита были нечастыми, у большинства детей 2-3 и редко — 4 раза за весь период заболевания.

При ОА у подростков выявляли типичные для этого заболевания рентгенологические изменения. Наиболее частыми среди них были: заостренность и удлинение межмыщелковых возвышений большебер-цовых костей (82,39%) и сужение суставной щели (69,01%). Установлено, что первый признак чаще отмечали у больных с РеА в анамнезе (р

Объективную оценку наличия и выраженности воспалительного процесса в суставе получали при проведении ультразвукового исследования. Признаки синовита в виде утолщения синовиальной оболочки и наличия избыточной жидкости в супра-паттелярной сумке выявлены у 21,81% обследованных подростков. Чаще такие изменения были у девушек в возрасте старше 14 лет. При этом в группе больных с ОА и РеА в анамнезе синовит выявляли чаще (40,74%), чем у пациенток с ГМС (13,33%;

р

С целью выяснения генеза болевого синдрома, уточнения роли в нем воспалительного процесса, было изучено состояние микроциркуляции. Установлено, что у подростков с ОА преимущественно вовлекался венозный отдел капилляров, наиболее часто определялись извитость капиллярных бранш (74,53%), спазм артериального отдела и расширение венозного (62,26%), снижение количества капиллярных рядов (74,53%), функционирующих капилляров (55,66%), неравномерное их расположение (46,23%) и укорочение петель (31,13%). У части больных выявлены изменения калибра бранш капилляров (32,08%) и МА (11,32%). Как известно, признаком нарушения МР является изменение САВ МР. В норме САВ составляет 1:2, что обусловливает адекватный объем полезных веществ, поступающих в ткани. У больных ОА выявлены изменения САВ в виде 1:3 (р3. В случае развития ОА количество капиллярных рядов уменьшалось, особенно при наличии ГМС. В ряду количество капилляров также в большинстве случаев было уменьшенным (55,66%), а у 31,13% лиц отмечали их укорочение. Характерным нарушением было изменение скорости кровотока (58,49%), преимущественно в сторону замедления (80,65%) (р

На фоне более частого синовита у больных ОА с указанием на перенесенный РеА в анамнезе реже отмечали нарушения калибра бранш капилляров, и прежде всего, в венозном отделе, а также изменения периваскулярного фона (р

При исследовании состояния иммунологического гомеостаза у детей и подростков с ОА по сравнению со здоровыми ровесниками установлено уменьшение относительного количества Т-общих лимфоцитов (р

Иммунологические показатели у подростков с ОА, М±т

Показатель Общая группа Пол Возраст, лет Наличие синовита Здоровые
жен. муж. 12-14 15-18 есть нет
Т-акт.,% 33,3±0,5* 34,0±1,0 32,3±0,9 32,3±0,8 33,7±0,9 33,1±0,9 33,0±0,8 31,1±0,8
CD+,% 47,6±1,3* 45,4±1,4 44,8±1,2 45,7±1,5 47,4±1,2 42,6±1,6» 47,6±1,0 61,1±1,0
CD+,% 34,8±0,8* 34,8±1,3 34,7±1,2 34,0±1,2 35,8±1,1 33,4±1,5 35,5±1,0 37,0±0,8
CD+,% 10,6±0,5* 10,2±0,4 11,4±0,9 10,0±0,7 11,2±0,6 10,0±0,7 10,9±0,6 23,1±0,6
CD,% 23,3±0,4* 23,9±0,6 22,7±0,5 23,2±0,4 23,2±0,7 23,3±0,8 23,0±0,4 19,7±0,7
ФЧ,% 61,9±1,2# 62,8±1,5 60,8±2,4 61,51,8 62,4±1,6 59,2±1,9 63,5±1,5 48,8±2,1
ФИ, абс. 5,2±0,5 5,0±0,5 5,4±1,0 5,2±0,5 5,2±0,7 5,0±1,0 5,4±0,4 4,1±0,2
НСТ сп.,% 23,0±0,7* 22,0±1,0 24,2±1,3 23,0±0,8 22,4±1,2 23,1±1,5 22,5±0,8 14,2±0,9
НСТ инд.,% 32,0±0,9 31,7±1,0 30,5±1,5 31,2±1,1 32,4±1,2 32,1±1,5 31,7±1,0 21,7±1,0
IgА,, г/л 2,4±0,2** 2,0±0,2 2,5±0,2 2,1±0,2 2,2±0,2 2,2±0,2 2,2±0,1 1,9±0,1
IgМ, г/л 1,5±0,1 1,4±0,1 1,8±0,3 1,6±0,3 1,4±0,1 1,3±0,1 1,4±0,2 1,2±0,1
IgG, г/л 13,2±0,5* 13,0±0,8 12,6±0,8 12,6±0,7 13,4±0,7 13,3±0,9 12,8±0,6 11,9±0,5
ЦИК, г/л 1,12±0,07 1,25±0,12 1,0±0,09 1,1±0,1 1,2±0,1 1,0±0,1 1,2±0,1 1,14±0,09
Компл., усл. ед. 1,2±0,1 1,2±0,1 1,2±0,1 1,2±0,1 1,1±0,1 1,1±0,1 1,2±0,1 1,1±0,1

этом уровень Т-активных лимфоцитов был повышенным (р

При исследовании цитокинового статуса установлена гиперпродукция провоспалительных ци-токинов — ИЛ-1Р и -6, ФНО-а (р

Таблица 2

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных ОА, М±т

Показатель, пг/мл Общая группа Больные ОА на фоне ГМС Больные ОА с РеА в анамнезе Пол Здоровые
муж. жен.
ИЛ-13 28,5±2,1* 31,1±2,5* 24,2±2,2* 26,3±2,5 32,4±2,4** 2,3±0,4
ИЛ-6 16,0±2,0* 18,5±2,1* 14,5±2,2* 15,8±2,3 16,7±2,2 2,4±0,3
ФНО-а 12,2±1,0* 13,6±1,2* 8,9±2,1* 14,0±2,1 10,1±1,9 3,6±0,3

В результате проведенных биохимических исследований установлено значительное повышение активности коллагеназы (более чем в 2 раза) у подростков с ОА, что составило 18,76±0,79 мкмоль/л/ч по сравнению с 8,06±0,72 мкмоль/л/ч в контрольной группе

У больных ОА после перенесенного РеА кол-лагенолитическая активность плазмы крови на 24,5% выше, чем при ОА на фоне ГМС (соответственно 22,39±3,13 и 17,98±1,14 мкмоль/л/ч; р

ные данные свидетельствуют о более существенных нарушениях обмена коллагена у юношей, особенно при ОА, развившемся после перенесенного РеА, где коллагенолитическая активность крови была на 41,1% выше, чем у пациентов с ОА на фоне ГМС (р

Таким образом, на этапах дебюта клинической симптоматики у подростков развитие ОА нередко сопровождается клиническими признаками активного воспаления, которое подтверждается и его проявлениями в суставном аппарате при ультрасонографическом исследовании. Ведущим клиническим признаком развития ОА у подростков является достаточно упорная боль, причем у значительного числа пациентов — боль в утренние часы. Это указывает в большей мере на ее воспалительный характер. Важно отметить относительную продолжительность синовита у части больных, хотя преимущественно он эпизодичен. Ряд закономерностей, полученных при изучении состояния МР, также свидетельствует в пользу наличия воспалительного процесса.

Выявленные изменения в иммунологическом гомеостазе, их направленность с развитием де-пресии Т- и активации В-лимфоцитарного звена со снижением Ой+, Ой+, Ой+, повышением Ой+, ЦИК, комплемента, 1дА и !дй позволяют считать, что уже на начальных стадиях ОА происходят сдвиги воспалительного характера. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р и -6, ФНО-а), по нашему мнению, отражает патогенетическую значимость нарушений цитокинового статуса, поскольку именно эти медиаторы стимулируют выработку хондроцитами протеолитических ферментов, вызывающих деградацию коллагена и протеогликанов, что индуцирует аутоиммунный ответ организма, поддерживает синовиальное воспаление и ведет к дегенеративным изменениям суставного хряща. Это подтверждается существенными изменениями коллагенолитической активности крови в сторону ее повышения.

По нашему мнению, важным является тот факт, что клинические и ультрасонографиче-ские проявления синовита, рентгенологические признаки, нарушения в системе МР, клеточном

и гуморальном звеньях иммунитета, изменения коллагенолитической активности крови более выраженные и чаще отмечаются в случаях формирования OA после перенесенного PеA, чем при развитии заболевания на фоне TMC. Это не связано с действием инфекционных агентов и периодом обострения артрита, что позволило нам судить об участии воспаления, в том числе предшествующего, в формировании OA.

ВЫВОДЫ

OA у подростков на ранних этапах развития характеризуется наличием клинико-параклинических признаков воспалительного процесса.

Доказано участие иммуновоспалительного компонента в механизмах формирования OA, что влечет за собой нарушения в обмене коллагена и развитие дегенеративного процесса.

Перенесенный ранее доброкачественный по эволюции и исходам PеA является значимым фактором риска развития OA.

ЛИТЕРАТУРА

Бережной В.В., Гавриленко Т.И., Mарушко Т.В., Кор-нилина E.M. (2003) Новые возможности определения активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите у детей. Соврем. педиатрия, 3: 64-67.

Заболотных И.И. (2005) Болезни суставов. СпецЛит, Санкт-Петербург, 220 с.

Заiчко H.B., Волоско O^., Aрлачова K.O. (2004) Дослідження показників цитокінового профілю та популяцій лімфоцитів крові у хворих на остеоартроз. У кн.: Актуальні питання медико-соціальної експертизи та реабілітації інвалідів. Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф., 16-17 вересня 2004 р., Вінниця, с.181-185.

Коваленко B.H., Борткевич O^. (2005) Остеоартроз: Практическое руководство. МОРИОН, Киев, 592 с.

^пьева Т.^, Aстапенко M.T., Aрутюнов A.Г. (1988) Си-новит при остеоартрозе (клинико-морфологическое исследование). Ревматология, 3: 47-52.

Лебець І.С., Шевченко H.C., Mатвiєнко O.B. (2006) Особливості суглобового синдрому в підлітків з початковими проявами остеоартроз. Укр. ревматол. журн., 23(1): 69-72.

Лебець I.C., Шевченко H.C. (2007) До питання формування дистрофічних змін у суглобах у підлітків. Врачебная практика, 2: 27-31.

Пастер Е.У., Oвод В.В., Позур B.K., Вихоть H.E. (1989) Иммунология: Практикум. Вища школа, Київ, 320 с.

Фшшова H.B., Жктна Л.Д., Левчук Л.П. (2001) Рання діагностика і прогнозування перебігу ускладнень цукрового діабету у дітей та підлітків. Метод. рекомендації, Харків, 31 с.

Фримель И^. (ред.) (1987) Иммунологические методы. Москва, Медицина, 472 с.

Яременко O^. (2003) Сучасна медикаментозна терапія остеоартрозу. Укр. ревматол. журн., 3 (13): 24-32.

Pelletier J.P., DiBattista J.F., Roughley P. (1993) Cytok-ines and inflammation in cartilage degradation et al.. Rheum. Dis. Clin. North Am., 19: 545.

No Comments » Додати свій
Leave a comment