Вивчення ефективності уратзнижувальної терапії у хворих на подагру та метаболічний синдром

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.19946

Гіперурикемія як компонент метаболічного синдрому у пацієнтів є предиктором кардіоваскулярної смертності, розвитку цукрового діабету, артеріальної гіпертензії (АГ) та нефролітіазу [1]. За даними Y. Zhu і співавторів (2011) [2], наявність у пацієнта подагри підвищує частоту АГ на 74%, гіперурикемії — на 47% [3].

Гіперурикемія передує і зумовлює розвиток АГ, цукрового діабету ІІ типу, відзначається у 26% пацієнтів з АГ (показники підвищуються до 58% у тих, хто отримує антигіпертензивну терапію), розвивається у ¹/₃ пацієнтів, які отримують діуретики, може викликати розвиток патології серця. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця підвищення рівня сечової кислоти на 1 мг/дл (або 60 мкмоль/л) призводить до зростання смертності на 26% [4].

Гіперурикемія є незалежним чинником ризику розвитку субклінічного коронарного атеросклерозу [4]. Аналогічні свідчення отримані і щодо каротидних артерій [5, 6].

Існуючі терапевтичні підходи не повною мірою враховують вплив гіперурикемії на механізми розвитку метаболічного синдрому, що значно знижує ефективність діагностики і лікування та є взаємообтяжувальним фактором у розвитку цих патологічних процесів, що й зумовило актуальність нашого дослідження.

Мета роботи: вивчити ефективність уратзнижувальної терапії, а саме фебуксостату, у пацієнтів з подагрою та метаболічним синдромом.

Критерії включення в дослідження:

1. Гіперурикемія та порушення пуринового обміну.
2. Подагра за критеріями на основі рекомендацій Американського коледжу ревматології (American College of Rheumatology — ACR) / Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR) 2015 р. [7].
3. Атеросклероз.
4. Гіперхолестеринемія.
5. Дисліпідемія.
6. Ожиріння.
7. Чоловіки та жінки віком 30–80 років.
8. Оцінка за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) 40 мм і більше при ходьбі.

Критерії виключення:

1. Гіперчутливість до досліджуваного препарату.
2. Одночасне застосування інших уратзнижувальних препаратів.
3. Супутні захворювання: загострення виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, захворювання органів кровотворення, тяжкі інфекційні захворювання, печінкова, ниркова недостатність, клінічно значимі стадії серцево-легеневої недостатності.
4. Наявність злоякісних новоутворень.
5. Відмова від участі в дослідженні.
6. Участь в будь-якому іншому клінічному дослідженні.

Методи дослідження

Загальноклінічні (збір скарг та анамнезу, об’єктивне обстеження, оцінка артрологічного статусу хворих), анкетні (заповнення пацієнтами адаптованих опитувальників), лабораторні (визначення показників ліпідного, вуглеводного обміну, печінкових маркерів, рівнів сечовини, креатиніну, сечової кислоти), інструментальні (вимірювання артеріального тиску (АТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС), рентгенологічне дослідження колінних суглобів, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та позаочеревинного простору) дослідження, методи біомедичної статистики.

Для лікування використано фебуксостат (Єврофеб компанії «Euro Lifecare») в дозі 60–80 мг, середня доза 76,47±13,86 мг 1 раз на добу. Тривалість спостереження становила 6 міс.

Результати дослідження

Для визначення ефективності застосування гіпо­урикемічної терапії у дослідження було включено 85 хворих на подагру (12 жінок і 73 чоловіки) віком 47–57 років. Співвідношення чоловіків до жінок у нашому дослідженні становило 6:1, що співпадає з даними літератури від 4:1 до 9:1, та вік 40–50 років у чоловіків та старше 60 років — у жінок. Усі обстежені дали згоду на участь в дослідженні. Діагноз подагри встановлювали на основі критеріїв ACR/EULAR 2015 р.[7]. Загальна характеристика обстежених хворих представлена в табл. 1.

Як показано в табл. 1, ІМТ становив 29,48 (IQR 26,82–32,44) кг/м², що свідчить про надмірну масу тіла, тому до цієї когорти пацієнтів були застосовані критерії, рекомендовані Міжнародною діабетологічною федерацією [8], щодо встановлення діагнозу метаболічного синдрому. Як видно із табл. 2, всі пацієнти відповідали цим критеріям.

Спочатку визначали динаміку рівня сечової кислоти на фоні прийому фебуксостату. Як бачимо, рівень сечової кислоти після 6 міс лікування знизився майже в 2 рази (табл. 3).

Окремо оцінено вплив уратзнижувальної терапії на кожен компонент метаболічного синдрому. Проведено спостереження динаміки АТ: до початку прийому фебуксостату рівень систолічного АТ становив 140,00 (IQR 130,00–150,00), діастолічного — 90,00 (IQR 80,00–94,00) мм рт. ст. Статистично достовірне зниження показників отримано через 6 міс застосування препарату (систолічний АТ — 130,00 (IQR 120,00–140,00) мм рт. ст. (р<0,001), діастолічний — 80,00 (IQR 78,00–80,00) мм рт. ст. (р<0,001)) без зміни антигіпертензивної терапії (табл. 4).

При дослідженні впливу фебуксостату на показники ліпідного профілю відмічено статистично достовірне зниження рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) без зміни гіполіпідемічної терапії, проте саме для показників тригліцеридів та ЛПВЩ не відмічено статистично значущої динаміки на фоні лікування (табл. 5).

При визначенні впливу фебуксостату на показники вуглеводного обміну виявлено тенденцію до зниження рівня глюкози в крові натще без змін цукрознижувальної терапії, проте не отримано статистично достовірних результатів щодо впливу на рівень глікозильованого гемоглобіну (табл. 6).

Цікавою також виявилась окрема група пацієнтів (n=10), в якій зафіксовано зменшення маси тіла на фоні лікування без застосування додаткових дієтичних рекомендацій або фізичних навантажень (табл. 7).

Обговорення

Незважаючи на наявність досягнень у лікуванні подагричної артропатії протягом останніх десятиліть, подагра на сьогодні залишається актуальною проблемою. Пацієнти з подагрою часто мають супутню патологію, в тому числі метаболічний синдром. У нашому дослідженні ми встановили, що у всіх 85 пацієнтів саме він визначений у якості коморбідності.

Застосування уратзнижувальної терапії може ефективно регулювати рівень сечової кислоти, що підтверджено результатами нашого дослідження (рівень сечової кислоти знизився з 523,00 (IQR 470,00–600,00) до 326,00 (283,50–359,50) мкмоль/л), але ефект цієї групи препаратів у пацієнтів із супутніми захворюваннями все ще погано вивчений.

Цікавість учених щодо впливу уратнижувальної терапії на показники метаболічного синдрому останніми роками є все більш поширеною. Так, у 2021 р. було проведено порівняння ефектів фебуксостату та алопуринолу на метаболічний синдром, проте на тваринній моделі [9]. І саме фебуксостат був більш ефективним, ніж алопуринол, у нормалізації активності глюкози натще, сечової кислоти, каталази та глутатіонпероксидази. У нашому дослідженні ми підтвердили ці результати, а саме тенденцію до зниження рівня глюкози крові з 5,60 (IQR 5,1–6,20) до 4,80 (IQR 5,40–6,20) ммоль/л.

Щодо впливу уратзнижувальної терапії на рівень АТ є декілька нових досліджень. Серед них дослідження 2017 р., результати якого свідчать про те, що фебуксостат може знижувати 24-годинний амбулаторний систолічний АТ від вихідного рівня в осіб з АГ, гіперурикемією та нормальною функцією нирок [10]. У дослідженні 2021 р. відзначено значне зниження ранкового домашнього систолічного АТ в обох групах лікування топіроксостатом та фебуксостатом, і так само у підгрупі пацієнтів із неконт­рольованим початковим АТ (систолічний АТ ≥135 мм рт. ст.) — статистично значуще зниження ранкового домашнього систолічного АТ під час лікування як топіроксостатом (–8,6 мм рт. ст.), так і фебуксостатом (–6,3 мм рт. ст.) [11]. Проте в обох дослідженнях залишається питання щодо механізмів такого впливу на рівень АТ. У нашому ж дослідженні ми отримали статистично достовірне зниження як систолічного, так і діастолічного АТ.

При вивченні впливу фебуксостату на показники ліпідного профілю відмічено статистично достовірне зниження рівнів загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПДНЩ без зміни гіполіпідемічної терапії. У сучасній літературі є дані про вплив гіпоурикемічної терапії на атеросклероз, наприклад, дослідження 2020 р. показало, що подвійна доза аторвастатину в поєднанні з фебуксостатом може ефективно знижувати рівень сечової кислоти, покращувати «запальний профіль» пацієнтів та впливати на каротидні бляшки без збільшення вираженості побічних ефектів [12]. Відомо, що кристали сечової кислоти активують NLRP3 інфламасому, що призводить до утворення високих рівнів інтерлейкіну (IL)-1β та IL-18, що характерно для гострих нападів подагри, а холестерин активує цю інфламасому при атеросклеротичному ураженні [13].

Цікавою також виявилась окрема група пацієнтів (n=10), в якій зафіксовано зменшення маси тіла на фоні лікування без застосування додаткових дієтичних рекомендацій або фізичних навантажень, що потребує подальших досліджень.

Висновки

Подагра та гіперурикемія часто співіснують з іншими захворюваннями, серед яких велику частку становить метаболічний синдром. З уратзнижувальної терапії при коморбідній патології препаратом вибору є фебуксостат, оскільки він може бути ефективним за наявності супутнього метаболічного синдрому. Застосування гіпоурикемічної терапії (фебуксостату) у пацієнтів з метаболічним синдромом дозволяє знизити рівень сечової кислоти, АТ, показників ліпідного обміну (рівнів загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПДНЩ) та позитивно впливати на показники вуглеводного обміну.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Lottmann K. (2012) Association between gout and all-cause as well as cardiovascular mortality: a systematic review. K. Lottmann, X. Chen, P.K. Schadlich. Curr. Rheumatol. Rep., Vol. 14 (2): 195–203.
• 2. Zhu Y. (2011) Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008. Y. Zhu, B. Pandva, H.K. Choi. Arthritis and Rheumatism, Vol. 63(10): 3136–3141.
• 3. Emmerson B.T. (1996) The management of gout. B.T. Emmerson. N. Engl. J. Med., Vol. 334 (7): 445–451.
• 4. Krishnan E. (2011) Hyperuricemia and the risk for subclinical coronary atherosclerosis — data from a prospective observational cohort study. E. Krishnan, B.J. Pandya, L. Chung, O. Dabbous. Arthritis Res. Ther., Vol. 13 (2): 66.
• 5. Pacifico L. (2009) Serum uric acid and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in obese children. L. Pacifico, V. Cantisani, C. Anania [et al.]. Eur. J. Endocrinol., Vol. 160 (1): 45–52.
• 6. Takayama S. (2012) Uric acid is an independent risk factor for carotid atherosclerosis in a Japanese elderly population without metabolic syndrome. S. Takayama, R. Kawamoto, T. Kusunoki [et al.]. Cardiovasc. Diabetol., Vol. 11: 2.
• 7. Neogi T., Jansen T.L.T.A., Dalbeth N. (2015) Gout classifi cation criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the Rheumatic Diseases; 74: 1789–1798.
• 8. Мітченко О.І. (2009) Діагностика і лікування метаболічного синдрому, цукрового діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань. О.І. Мітченко, В.В. Корпачев. Метод. рекомендації. 42 с.
• 9. Nadwa E.H., Morcos G.N.B., Salama N.M., Shafik A.N. (2021) Comparing the Effects of Febuxostat and Allopurinol in an Animal Model of Metabolic Syndrome. Pharmacology; 106(9–10): 564–572.
• 10. Gunawardhana L., McLean L., Punzi H.A. et al. (2017) Effect of Febuxostat on Ambulatory Blood Pressure in Subjects With Hyperuricemia and Hypertension: A Phase 2 Randomized Placebo-Controlled Study. J. Am. Heart Assoc. Nov 4; 6(11): e006683.
• 11. Kario K., Nishizawa M., Kiuchi M. et al. (2021) Comparative effects of topiroxostat and febuxostat on arterial properties in hypertensive patients with hyperuricemia Journal of clinical hypertension (Greenwich, Conn.), 23(2): 334–344.
• 12. Zhang Z., Xu M.H., Wei F.J., Shang L.N. (2020) Clinical study of diff erent doses of atorvastatin combined with febuxostat in patients with gout and carotid atherosclerosis. Pak. J. Med. Sci.; 36(6): 1334–1338. doi: 10.12669/pjms.36.6.2945.
• 13. Duewell P., Kono H., Rayner K.J. et al. (2010) NLRP3 infl ammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature; 464(7293): 1357–61. doi: 10.1038/nature08938.

Надійшла до редакції/Received: 26.06.2025
Прийнято до друку/Accepted: 1.07.2025

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *