РІВНІ ГЛІАЛЬНОГО НЕЙРОТРОФІЧНОГО ФАКТОРА В КРОВІ ХВОРИХ НА АНКІЛОЗИВНИЙ СПОНДИЛІТ: ЗВ’ЯЗОК З НЕЙРОПАТИЧНИМ КОМПОНЕНТОМ БОЛЬОВОГО СИНДРОМУ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.92.17877

УДК 616.711-002.616.8-009.7:577.112

Вступ. Анкілозивний спондиліт (АС) — хронічне системне запальне захворювання з переважним ураженням сакроілеальних з’єднань та хребта, формуванням синдесмофітів та анкілозів, що може поєднуватися з ентезитом, увеїтом та ураженням внутрішніх органів [1]. АС супроводжується обмеженням рухливості, хронічним больовим синдромом і вираженим зниженням функціональних можливостей пацієнта [9, 31, 37].

Патогенетичні механізми АС характеризуються надзвичайною складністю і досі повністю не з’ясовані; клінічна феноменологія захворювання є результатом складної дії генетичних, імунологічних, мікробіологічних, біохімічних, соціальних чинників, а також системної реакції організму на захворювання [20, 23, 25]. Одним із перспективних напрямків вивчення пато­генетичних механізмів АС є дослідження ролі нейро­трофічних факторів [14, 19]. У дослідженнях останніх років переконливо показана роль мозкового нейротрофічного фактора у розвит­ку больового синдрому при АС [34], при цьому роль гліального нейротрофічного фактора (Glial-Derived Neurotrophic Factor — GDNF) досліджена значно менше.

Больовий синдром є одним із основних проя­вів АС, що визначає його клінічну картину і зумовлює зниження якості життя та соціального функціонування пацієнтів [38]. Особливу увагу дослідників привертає нейропатичний біль (НБ), який визначається як «біль, викликаний ураженням або захворюванням первинних аферентних ней­ронів соматосенсорної нервової системи» (Міжнародна асоціація вивчення болю — IASP) [33]. Наявність НБ у хворих на АС може значною мірою модифікувати клінічну картину захворювання, а його усунення може розглядатися як один із перспективних шляхів оптимізації терапії.

Вважається доведеним, що GDNF є важливим чинником регуляції нейропатичного болю, однак детальні механізми його дії досі невідомі [30, 36]. НБ, який є наслідком пошкодження нервових структур, характеризується індукцією цитокінів у зоні пошкодження і зростанням продукції GDNF, зумовлюючи анальгезивний ефект, що створює передумови для застосування GDNF при різних варіантах больового синдрому з нейро­патичним больовим компонентом [12, 27].

При цьому зв’язок GDNF і НБ при АС залишається недослідженим попри те, що результати такого дослідження мають не лише теоретичне, а й практичне значення, дозволяючи окреслити нові напрямки лікування НБ при АС.

Мета дослідження: вивчити особливості рівнів GDNF при АС залежно від наявності НБ, оцінити зв’язок GDNF з маркерами НБ та клінічними проявами захворювання.

Об’єктом дослідження є АС, предметом — НБ та рівні GDNF в крові при АС.

Матеріали і методи дослідження

З дотриманням принципів біомедичної етики на підставі інформованої згоди обстежено 65 пацієнтів, які перебували на лікуванні у комунальному некомерційному підприємстві «Вінницька обласна клінічна лікарня ім. М.І. Пирогова» Вінницької обласної ради у період з 2019 до 2022 р. і яким встановлено діагноз АС згідно з модифікованими Нью-Йоркськими критеріями. Ці пацієнти були розподілені на дві групи: до 1-ї, чисельністю 33 пацієнта, включено хворих на АС з відсутністю ознак НБ, до 2-ї, чисельністю 32 пацієнти, — хворі на АС з наявністю ознак НБ. Віднесення пацієнта до тієї чи іншої групи проводилося на підставі результатів обстеження з використанням Лідської шкали оцінки нейропатичного болю (LANSS) та Діагностичного опитувальника нейропатичного болю (DN4): за наявності позитивного результату за обома шкалами (12 і більше балів за шкалою LANSS та 4 і більше бали за шкалою DN4) пацієнта відносили до групи з наявністю НБ; за відсутності позитивного результату — до групи з відсутністю НБ.

Вміст GDNF в плазмі крові визначали імуноферментним методом ELISA за набором «Human GDNF (Glial Cell Line Derived Neurotophic Factor) ELISA Kit» (Elabscience, США, Lot CV09HB482125) відповідно до інструкції виробника; дослідження виконані у клініко-діагностичній лабораторії КНП «Вінницька обласна клінічна лікарня ім. М.І. Пирогова» Вінницької обласної ради.

У всіх хворих оцінювали показники вираженості НБ з використанням Лідської шкали оцінки нейро­патичного болю (LANSS) [6], діагностичного опитувальника нейропатичного болю (DN4) [8] та україномовної версії опитувальника Standardized Evaluation of Pain (StEP) [3]. Стан функціональних порушень визначали з використанням індексів BASFI (Bath AS Functional Index) [11] та BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) [21]; активність захворювання оцінювали за BASDAI (Bath AS Disease Activity Index) [17] та ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [26]; стан здоров’я та функцій хворих на АС — з використанням індексів HAQ (Health Assessment Questionnaire) [10], ASAS HI/EF (ASAS Health Index and Environmental Factors) [5] та BAS-G (the Bath Ankylosing Spondylitis Patient Global Score) із самооцінкою пацієнтом симптомів за 1 тиж (BAS-G 7 діб), за останнє півріччя (BAS-G 6 міс) та середній показник (BAS-G Score) [22]; якість життя та соціального функціонування хворих визначали з використанням специфічного опитувальника ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire) [13] та методики оцінки якості життя Mezzich та співавторів (1999) в адаптації Н.О. Марути (2001) [4]; рівень депресії — з використанням шкали депресії The Zung Self-Rating Depression Scale [39]; рівень особистісної та реактивної тривожності — за допомогою шкал оцінки особистісної та реактивної тривожності С. Spilberger [35]; оцінку когнітивних порушень проводили з використанням опитувальника MMSE (Mini Mental State Examination) [16].

Статистичний аналіз розбіжностей виконано за допомогою непараметричного тесту Манна — Уїтні, кореляцій — методу рангових кореляцій Спірмена з використанням ліцензійних пакетів програм Microsoft Excel та Statistica (StatSoft Inc.). Прийнятним вважався рівень статистичної значущості розбіжностей та кореляцій понад 95% (p<0,05).

Результати та їх обговорення

Серед досліджених пацієнтів 76,9% становили чоловіки і 23,1% — жінки (серед пацієнтів без НБ — 90,9 і 9,1%, з НБ — 62,5 і 37,5% відповідно, p<0,01). Пацієнти з І стадією сакроілеїту, за даними рентгенологічної діагностики, становили 6,2%, ІІ стадією — 20,0%, ІІІ — 53,8%, IV — 20,0%; серед пацієнтів без НБ — 6,1; 18,2; 63,6 і 12,1% відповідно; серед пацієнтів з НБ — 6,3; 21,9; 43,8 і 28,0% відповідно. HLA B27 виявлено у 26,2% хворих, у 30,3% пацієнтів без НБ і у 21,9% — з НБ. Низька активність за BASDAI виявлена у 24,6% усіх пацієнтів, висока — у 75,4%; у пацієнтів без НБ — у 45,1 і 54,5% відповідно; з НБ — 3,1 і 96,9% відповідно (p<0,01). Висока активність за ASDAS-ESR зафіксована у 58,5% пацієнтів, дуже висока — у 41,5%; у пацієнтів без НБ — у 34,4 і 65,6% відповідно; у пацієнтів з НБ — 81,8 і 18,2% відповідно (p<0,01). Відсутність порушень за BASMI встановлена у 7,7% пацієнтів, помірні порушення — у 72,3%, виражені порушення — у 20,0%; у пацієнтів без НБ — 15,2; 78,8 і 6,0% відповідно; у пацієнтів з НБ — 0,0% (p<0,05), 65,6 і 34,4% відповідно (p<0,01). Функціональні порушення за BASFI були відсутні у 33,8% пацієнтів, наявні у 66,2%; у пацієнтів без НБ — 66,7 і 33,0% відповідно, у пацієнтів з НБ — у 0,0% та 100,0% відповідно (p<0,01).

Кількісні характеристики показників у пацієнтів досліджених груп наведені у табл. 1.

Таблиця 1. Досліджені показники у пацієнтів з наявністю та відсутністю НБ

У хворих на АС вміст GDNF у плазмі крові становив у середньому 3,51±2,39 пг/мл (95% довір­чий інтервал показників 2,91–4,10 пг/мл, медіана — 2,96 пг/мл, інтерквартильний діапазон — 2,01–4,26 пг/мл). При цьому рівні GDNF у пацієнтів з наявністю та відсутністю НБ значуще відрізнялися: у пацієнтів з НБ середнє значення вмісту GDNF у плазмі крові становило 2,64±1,17 пг/мл (95% довірчий інтервал 2,22–3,06 пг/мл, медіана значень — 2,92 пг/мл, інтерквартильний діапазон — 1,56–3,65 пг/мл); у пацієнтів без НБ середнє значення вмісту GDNF становило 4,34±2,93 пг/мл (95% довірчий інтервал 3,30–5,38 пг/мл, медіана — 3,11 пг/мл, інтерквартильний діапазон — 2,21–5,24 пг/мл). Розбіжності між групами статистично значущі (р=0,031).

Рівень GDNF значуще прямо корелював з масою тіла та індексом маси тіла, і зворотно — з показниками вираженості нейропатичного болю LANNS і DN4, з показниками стану здоров’я BAS-G 6 міс і BAS-G середній, а також з показником вираженості депресії (табл. 2).

Таблиця 2. Кореляційні зв’язки між показниками вмісту GDNF у плазмі крові та антропометричними характеристиками і тривалістю захворювання

Ці результати свідчать про складний характер зв’язку рівня GDNF і НБ. З одного боку, виявлено статистично значущі кореляції між антропометричними показниками, вираженістю НБ, станом здоров’я пацієнтів з АС й афективною сферою та рівнем GDNF, а з іншого — кількісні значення кое­фіцієнтів кореляції загалом є невисокими. Очевидно, що патогенетична роль GDNF щодо НБ є складною, однак одержані дані дозволяють зробити висновок про асоційованість нейропатичного компоненту больового синдрому зі зниженням рівня GDNF. Пов’язаність знижених рівнів GDNF з гіршим станом здоров’я та більшою вираженістю депресивних проявів, на нашу думку, може бути переважно опосередкована стійким нейропатичним больовим синдромом (в інших наших дослідженнях показано гірші показники активності запального процесу, функціональної здатності пацієнтів, стану здоров’я, якості життя та афективної сфери у пацієнтів з АС та НБ) [2].

Таким чином, одержані дані свідчать про те, що у хворих на АС за наявності НБ відмічено істотне зниження вмісту в крові GDNF порівняно з хворими на АС без НБ. Низькі рівні GDNF у плазмі крові асоціюються не лише з НБ, але й з вищою активністю захворювання, гіршою функціональною здатністю пацієнтів, гіршим загальним станом здоров’я, зниженням якості життя та гіршим станом афективної сфери.

Дискусія

Одержані у нашому дослідженні дані щодо асоційованості знижених рівнів GDNF з більшою вираженістю НБ узгоджуються з даними щодо ефективності GDNF у зниженні інтенсивності больового синдрому, наведених у ряді досліджень — M.J. Walker та співавторів [36], A.K. Mahato та співавторів [27], які, у свою чергу, підтверджують дані фундаментальних досліджень R. Eggers та співавторів [15] та D.N. Messina та співавторів [30] щодо здатності GDNF знижувати активність розрядів у сенсорних нейронах і через регуляцію ноцицепторів сприяти регенерації пошкоджених нейронів.

Певні відмінності у показниках активності запального процесу, функціональній здатності, психологічному стані залежно від рівня GDNF у крові, на нашу думку, мають поліфакторний ґенез і потребують подальших поглиблених досліджень. Участь GDNF у запальних процесах залишається невивченою, хоча дослідження останніх років вказують на те, що GDNF може відігравати важливу роль у патогенезі запалення [29].

Закономірними є ефекти щодо кращої функціо­нальної здатності пацієнтів та стану їх здоров’я при вищих рівнях GDNF. В їх основі лежить позитивний вплив GDNF на відновлення нормальної діяльності нейронних мереж, що узгоджується з даними інших досліджень [32]. Аналогічно позитивні кореляції GDNF з якістю життя пацієнтів, на нашу думку, зумовлені насамперед зменшенням вираженості болю і кращими показниками функціональної здатності пацієнтів з вищими рівнями GDNF, що узгоджується з даними інших авторів, які виявили поліпшення функціонування під впливом GDNF (F.P. Manfredsson та співавтори [28], A.F. Cintron-Colon та співавтори [12]).

Вплив GDNF на психічну сферу, крім опосередкованого впливу через зменшення вираженості больового синдрому, може також певною мірою бути пов’язаним з дофамінергічними ефектами GDNF. Зокрема, у деяких дослідженнях показано, що GDNF збільшує обмін дофаміну та покращує біорозподіл мозку [18], що позитивно позначається на психічному функціонуванні. Крім того, експериментальними дослідженнями A. Bonafina та співавторів [7], A.O. Kustova та співавторів [24] показано, що GDNF необхідний для нормальної реалізації поведінкових моделей і забезпечує стійкість до стресу при збереженні базових поведінкових реакцій, емоційного статусу та мнестичних і когнітивних здібностей. Це також дозволяє пояснити покращене когнітивне функціонування у пацієнтів з вищими рівнями GDNF, виявлене у нашому дослідженні. Слід зазначити, що, незалежно від нейробіологічних механізмів покращення психічного функціонування, можна вважати підтвердженою актуальну роль GDNF у нормалізації психічної сфери у пацієнтів з НБ, що відкриває нові можливості для комплексного лікування захворювань з ней­ропатичним компонентом болю.

Висновки

1. У хворих на АС з нейропатичним компонентом больового синдрому відзначено істотно нижчий рівень GDNF порівняно з пацієнтами без НБ: 2,64±1,17 проти 4,34±2,94 пг/мл.

2. Рівень GDNF у крові хворих на АС значуще прямо корелює з масою тіла (rS=0,389, р=0,001) та індексом маси тіла (rS=0,328, р=0,008), і зворотно корелює з показниками вираженості НБ за LANNS (rS=–0,253, р=0,042) і DN4 (rS=–0,308, р=0,013), з показниками стану здоров’я BAS-G 6 міс (rS=–0,269, р=0,029) і BAS-G середній (rS=–0,265, р=0,033), а також з показником вираженості депресії (rS=–0,293, р=0,018).

3. Виявлені закономірності слід враховувати при плануванні лікувальних заходів для пацієнтів з АС.

Список використаної літератури

• 1. Аксіальний спондилоартрит (анкілозивний спондилоартрит): клінічна настанова, заснована на доказах. (2017) Міністерство охорони здоров’я України. 101 с.
• 2. Кедик І.О. (2022) Нейропатичний біль при анкілозивному спондиліті та особливості психопатологічного реагування. Український журнал медицини, біології та спорту, Т. 7, № 6: 89–94.
• 3. Кедик І.О., Шалковський Є.І., Шаповал І.І. та ін. (2022) Крос-культуральна адаптація та валідизація україномовної версії Standardized Evaluation of Pain (StEP) — інструменту оцінки нейропатичного болю в нижній частині спини у хворих на анкілозивний спондиліт. Український неврологічний журнал, 3–4: 39–48.
• 4. Марута Н.А., Панько Т.В., Явдак И.А. и др. (2004) Критерий качества жизни в психиатрической практике. Харьков: РИФ Арсис, ЛТД: 85 c.
• 5. Станіславчук М.А., Шаповал І.І., Заічко К.О. (2016) Адаптація та валідизація україномовної версії ASAS Health Index and Environmental Factors у хворих на анкілозивний спондилоартрит. Український ревматологічний журнал, 65(3): 55–58.
• 6. Bennett M. (2001) The LANSS Pain Scale: the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs. Pain, 92(1–2): 147–157.
• 7. Bonafina A., Trinchero M.F., Ríos A.S. et al. (2019) GDNF and GFRα1 Are Required for Proper Integration of Adult-Born Hippocampal Neurons. Cell. Rep., 29(13): 4308–4319.
• 8. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H. et al. (2005) Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain, 114(1–2): 29–36.
• 9. Bridgewood C., Watad A., Cuthbert R.J. et al. (2018) Spondyloarthritis: new insights into clinical aspects, translational immunology and therapeutics. Curr. Opin. Rheumatol., 30(5): 526–532.
• 10. Bruce B., Fries J.F. (2003) The Stanford Health Assessment Questionnaire: a review of its history, issues, progress, and documentation. The Journal of rheumatology, 30(1): 167–178.
• 11. Calin A., Garrett S., Whitelock H. et al. (1994) A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. The Journal of rheumatology, 21(12): 2281–2285.
• 12. Cintrón-Colón A.F., Almeida-Alves G., Boynton A.M. et al. (2020) GDNF synthesis, signaling, and retrograde transport in motor neurons. Cell Tissue Res., 382(1): 47–56.
• 13. Doward L.C., Spoorenberg A., Cook S.A. et al. (2003) Development of the ASQoL: a quality of life instrument specific to ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis., 62(1): 20–26.
• 14. Duarte Azevedo M., Sander S., Tenenbaum L. (2020) GDNF, A Neuron-Derived Factor Upregulated in Glial Cells during Disease. J. Clin. Med., 9(2): 456.
• 15. Eggers R., de Winter F., Hoyng S.A. et al. (2019) Timed GDNF gene therapy using an immune-evasive gene switch promotes long distance axon regeneration. Brain, 142(2): 295–311.
• 16. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. (1975) «Mini-mental state»: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research, 12(3): 189–198.
• 17. Garrett S., Jenkinson T., Kennedy L.G. et al. (1994) A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J. Rheumatol., 21(12): 2286–2291.
• 18. Grondin R., Littrell O.M., Zhang Z. et al. (2019) GDNF revisited: A novel mammalian cell-derived variant form of GDNF increases dopamine turnover and improves brain biodistribution. Neuropharmacology, 147: 28–36.
• 19. Huang J., Zhang L., Lu A. et al. (2023) Organoids as Innovative Models for Bone and Joint Diseases. Cells, 12(12): 1590.
• 20. Hwang M.C., Ridley L., Reveille J.D. (2021) Ankylosing spondylitis risk factors: a systematic literature review. Clin. Rheumatol., 40(8): 3079–3093.
• 21. Jones S.D., Porter J., Garrett S.L. et al. (1995) A new scoring system for the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI). The Journal of Rheumatology, 22(8): 1609.
• 22. Jones S.D., Steiner A., Garrett S.L. et al. (1996) The bath ankylosing spondylitis patient global score (BAS-G). Rheumatology, 35(1): 66–71.
• 23. Kenyon M., Maguire S., Rueda Pujol A. et al. (2022) The genetic backbone of ankylosing spondylitis: how knowledge of genetic susceptibility informs our understanding and management of disease. Rheumatol. Int., 42(12): 2085–2095.
• 24. Kustova A.O., Gavrish M.S., Sergeeva M.A. et al. (2022) The Influence of Neurotrophic Factors BDNF and GDNF Overexpression on the Functional State of Mice and Their Adaptation to Audiogenic Seizures. Brain Sci., 12(8): 1039.
• 25. Ma M., Li H., Wang P. et al. (2021) ATF6 aggravates angiogenesis-osteogenesis coupling during ankylosing spondylitis by mediating FGF2 expression in chondrocytes. iScience, 24(7): 102791.
• 26. Machado P., Landewé R., Lie E. et al. (2011) Assessment of SpondyloArthritis international Society. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Annals of the rheumatic diseases, 70(1): 47–53.
• 27. Mahato A.K., Sidorova Y.A. (2020) Glial cell line-derived neurotrophic factors (GFLs) and small molecules targeting RET receptor for the treatment of pain and Parkinson’s disease. Cell Tissue Res., 382(1): 147–160.
• 28. Manfredsson F.P., Polinski N.K., Subramanian T. et al. (2020) The Future of GDNF in Parkinson’s Disease. Front. Aging. Neurosci., 12: 593572.
• 29. Meir M., Burkard N., Ungewib H. et al. (2019) Neurotrophic factor GDNF regulates intestinal barrier function in inflammatory bowel disease. J. Clin. Invest., 129(7): 2824–2840.
• 30. Messina D.N., Peralta E.D., Acosta C.G. (2022) Glial-derived neurotrophic factor regulates the expression of TREK2 in rat primary sensory neurons leading to attenuation of axotomy-induced neuropathic pain. Exp. Neurol., 357: 114190.
• 31. Proft F., Poddubnyy D. (2018) Ankylosing spondylitis and axial spondyloarthritis: recent insights and impact of new classification criteria. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., 10(5–6): 129–139.
• 32. Runeberg-Roos P., Penn R.D. (2020) Improving therapeutic potential of GDNF family ligands. Cell Tissue Res., 382(1): 173–183.
• 33. Schlereth T. (2020) Guideline «Diagnosis and non interventional therapy of neuropathic pain» of the German Society of Neurology (deutsche Gesellschaft für Neurologie). Neurol. Res. Pract., 2: 16.
• 34. Shapoval I., Maievskyi O., Kovalchuck O. et al. (2021) Circadian rhythms of plasma brain-derived neurotrophic factor in ankylosing spondylitis patients: the fibromyalgia relationship. Minerva Biotechnol. Biomol. Res., 2(33): 102–108.
• 35. Spielberger C.D. (1980) Test anxiety inventory: Preliminary professional manual. Palo Alto, CA: Consulting Psychologist Press.
• 36. Walker M.J., Xu X.M. (2018) History of Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF) and Its Use for Spinal Cord Injury Repair. Brain Sci., 8(6): 109.
• 37. Watad A., Cuthbert R.J., Amital H. et al. (2018) Enthesitis: Much More Than Focal Insertion Point Inflammation. Curr. Rheumatol. Rep., 20(7): 41.
• 38. Zhu W., He X., Cheng K. et al. (2019) Ankylosing spondylitis: etiology, pathogenesis, and treatments. Bone Res., 7: 22.
• 39. Zung W.W. (1965) A self-rating depression scale. Archives of General Psychiatry, 12(1): 63–70.

Адреса для листування:

Кафедра внутрішньої медицини № 1
Вінницького національного медичного
університету ім. М.І. Пирогова
21028, Вінниця, вул. Пирогова, 46
E-mail: mstanislav53@yahoo.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *