Номер№81 (3) 2020

Лікарсько-індукований червоний вовчак: сучасні дані про механізми розвитку та асоційовані лікарські препарати

Головач И.Ю.1, Егудина Е.Д.2

Резюме. Лікарсько-індукований червоний вовчак (ЛІЧВ) — це автоімунний феномен, викликаний певними лікарськими препаратами, який призводить до синдрому з характерними клініко-лабораторними ознаками системного червоного вовчака (СЧВ). Спектр лікарських препаратів, асоційованих з ЛІЧВ, значно змінився за останні десятиріччя, оскільки багато ліків, що були причиною ЛІЧВ, зараз практично не застосовуються. Найпоширенішими препаратами, що викликають вовчак на сьогодні, є інгібітори фактора некрозу пухлини (іФНО)-α, інгібітори протонної помпи (ІПП), інтерферони, метилдезорфін, сульфасалазин, карбамазепін, ацебутолол, ізоніазид, каптоприл, пропілтіо­урацил, тербінафін і міноциклін. Описана велика кількість клінічних випадків підгострого ЛІЧВ, викликаного ІПП. Проаналізовано 29 клінічних оглядів ЛІЧВ, опублікованих за останні 2 роки. Виникнення автоімунних реакцій на тлі застосування генно-­інженерних біологічних препаратів, насамперед іФНО-α, становило 41,4% випадків, найпоширенішими препаратами були хіміотерапевтичні агенти (54,5%), асоційовані з підгострим шкірним червоним вовчаком. Описані ймовірні нові патогенетичні механізми виникнення ЛІЧВ. Розглянуто питання диференційного діагнозу ЛІЧВ і СЧВ, а також терапевтичні підходи до ЛІЧВ.

Резюме. Лекарственно-индуцированная красная волчанка (ЛИКВ) — это ауто­иммунный феномен, вызванный определенными лекарственными препаратами и приводящий к синдрому с характерными клинико-лабораторными признаками системной красной волчанки (СКВ). Спектр лекарственных препаратов, ассоциированных с ЛИКВ, значительно изменился за последние десятилетия, поскольку многие лекарства, которые были причиной ЛИКВ, в настоящее время практически не применяются. Наиболее распространенными препаратами, вызывающими волчанку, на сегодняшний момент являются ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО)-α, ингибиторы протонной помпы (ИПП), интерфероны, метилдезорфин, сульфасалазин, карбамазепин, ацебутолол, изониазид, каптоприл, пропилтиоурацил, тербинафин и миноциклин. Описано появление большого количества клинических случаев подострой ЛИКВ, вызванной ИПП. Нами проанализировано 29 клинических обзоров по ЛИКВ, опубликованных за последние 2 года. Возникновение аутоиммунных реакций на фоне применения генно-инженерных биологических препаратов, в первую очередь иФНО-α, составило 41,4% случаев, наиболее распространенными препаратами были химиотерапевтические агенты (54,5%), ассоциированные с подострой кожной красной волчанкой. Описаны возможные новые патогенетические механизмы возникновения ЛИКВ. Рассмотрены вопросы дифференциального диагноза ЛИКВ и СКВ, а также терапевтические подходы к ЛИКВ.

УДК:615.065:616-002.52-02-036-08

Введение

Лекарственно-индуцированная красная волчанка (ЛИКВ, Drug-induced lupus erythematosus — DILE) представляет собой волчаночноподобное аутоиммунное заболевание, которое обычно возникает при хроническом воздействии определенных лекарственных препаратов (от месяцев до нескольких лет) и разрешается после прекращения приема препарата-«виновника» или препарата-индуктора. С учетом отсроченной временной ассоциации между приемом препарата и возникновением симптомов, ЛИКВ часто не диагностируется.

Распознавание ЛИКВ приписывают Хоффману, который впервые сообщил о волчаночноподобных симп­томах после лечения сульфадиазином в 1945 г. [31]. Позднее, в 1985 г., сообщалось о возникновении под­острой кожной красной волчанки (ПККВ) на фоне приема гидрохлоротиазида, что привело к появлению концепции лекарственно-­индуцированной ПККВ [60]. На сегодняшний день более 100 препаратов из более чем 10 групп могут выступать индукторами развития ЛИКВ [18, 74]. Но только прокаинамид и гидралазин считаются двумя препаратами наивысшего риска: с 20% [63] и 5–8% [82] частотой развития ЛИКВ соответственно. В настоящее время применение этих препаратов в клинической практике уменьшается. Однако в последнее время растет число случаев ЛИКВ, вызванной новыми препаратами, которые используются в онкологической практике, и генно-­инженерными биологическими модуляторами у пациентов с аутоиммунными заболеваниями [13].

Пять наиболее распространенных классов лекарств, которые могут быть связаны с ЛИКВ, включают:

  1. Ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО)-α (этанерцепт и инфликсимаб).
  2. Противомикробные препараты, включая тербинафин (также связанный с лекарственно-индуцированной ПККВ), миноциклин (ЛИКВ с более высокой частотой возникновения гепатита) и противотуберкулезные препараты, включая изониазид, пиразинамид и рифабутин.
  3. Антиконвульсанты, такие как фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин.
  4. Антиаритмические препараты, такие как прокаинамид, хинидина сульфат и пропафенон.
  5. Антигипертензивные, такие как гидроксизин, миноксидил, и тимолол.

В этом обзоре обобщен спектр лекарственных препаратов, ассоциированных с возникновением ЛИКВ, сформирована текущая структура разнообразных механизмов, патогенетически связанных с ЛИКВ, с акцентом на обновление лекарственных препаратов и механизмов, о которых сообщалось в течение последних 2 лет.

Клинико-лабораторная характеристика ЛИКВ

Подобно идиопатической волчанке, ЛИКВ можно разделить на три основные формы:

  • системная ЛИКВ;
  • лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка (ЛИПККВ);
  • хроническая кожная ЛИКВ.

Последние две формы имеют преимущественно кожные проявления и могут быть определены как лекарственно-индуцированная кожная красная волчанка (ЛИККВ).

Системная ЛИКВ характеризуется незначительной артралгией, миалгией, серозитами и конституциональными симптомами [9]. ЛИКВ, как правило, клинически отличается от системной красной волчанки (СКВ). При ЛИКВ повреждения органов-мишеней обратимы и клинически имеют менее тяжелые проявления, чем при СКВ, при этом поражения почек и центральной нервной системы отмечаются редко. Несколько лекарственных препаратов, ассоци­ированных с ЛИКВ, являются заметными исключениями: при применении гидралазина, пеницилламина и иФНО-α в патологический процесс обычно вовлекаются почки, в то время как применение миноциклина ассоциируется с тяжелым поражением печени [18]. Поражение кожи также менее распространено при ЛИКВ по сравнению с СКВ; ЛИКВ имеет тенденцию быть менее «светочувствительным» заболеванием, чем СКВ, за исключением лекарственных препаратов, которые, как известно, вызывают фотосенсибилизацию: тиазидные диуретики. Кроме того, ЛИКВ обычно имеет более высокую частоту возникновения пурпуры и узловатой эритемы и меньшую частоту синдрома Рейно по сравнению с СКВ [4]. ЛИКВ можно отличить от СКВ и по эпидемиологическим факторам: СКВ, как правило, отмечается у афроамериканских женщин молодого возраста, в то время как ЛИКВ чаще всего является болезнью пациентов европеоидной расы пожилого возраста и не имеет полового диморфизма [4].

Лабораторные тесты также могут помочь в проведении дифференциального диагноза ЛИКВ и СКВ. Для ЛИКВ менее характерно появление анемии или тромбоцитопении, снижения уровней C3 и C4, нарушения функции печени и почек, патологии в анализе мочи. И ЛИКВ, и СКВ являются ANA-позитивными состояниями, и, хотя антитела к гистонам классически связаны с ЛИКВ, они также могут отмечаться у 50% пациентов с СКВ. Anti-Sm, dsDNA специфичны для СКВ, тогда как ssDNA чаще выявляют при ЛИКВ [65]. Положительный волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела, в основном IgM-класса, выявляются у 7–20% больных с ЛИКВ, как правило, в невысоких титрах и не ассоциируются с развитием тромботических осложнений [1]. У больных, получавших миноциклин, сульфасалазин и аллопуринол, при развитии ЛИКВ определялись положительные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) [20]. Однако выявления только лабораторных маркеров без клинической симптоматики недостаточно для установления диагноза ЛИКВ [74]. В табл. 1 просуммированы дифференциально диагностические признаки ЛИКВ и СКВ.

Таблица 1. Сравнительная характеристика СКВ и «классической» ЛИКВ
Признаки СКВ ЛИКВ
Клинические
  • Средний возраст манифестации 20–30 лет.
  • Отмечается чаще у афроамериканцев.
  • Соотношение женщин и мужчин 9:1.
  • Поражение кожи в >75% случаев.
  • Феномен Рейно в 50% случаев
  • Средний возраст манифестации 50–70 лет.
  • Отмечается чаще у лиц европеоидной расы.
  • Соотношение женщин и мужчин 1:1.
  • Поражение кожи в <25% случаев.
  • Феномен Рейно в 25% случаев
Течение болезни Хроническое рецидивирующее Регресс после отмены препарата
Лабораторные
  • Антитела к гистонам — в 50% случаев.
  • Anti-dsDNA присутствует в 80% случаев.
  • Снижение уровня С3/С4.
  • Антиядерные антитела в >95% случаев.
  • Антитела к экстрагируемому ядерному антигену (ENA) в <30% случаев
  • Антитела к гистонам — в >95% случаев.
  • Anti-ssDNA в >90% случаев.
  • Anti-dsDNA в <5% случаев.
  • Уровни С3/С4 в норме.
  • Антиядерные антитела в >95% случаев.
  • Антитела ENA в <5% случаев
Иммунофлуоресцентная гистопатология
  • Прямая иммунофлуоресценция выявляет гранулярные депозиции IgG в дермоэпидермальном соединении.
  • Лимфогистиоцитарный дерматит.
  • Апоптоз базальной вакуолизации
  • То же, что и при СКВ

ЛИПККВ является наиболее распространенным подтипом ЛИКВ с преобладающим поражением кожи и чаще отмечается у женщин пожилого возраста [42]. Существует генетическая предрасположенность к ЛИПККВ у пациентов с повышенной частотой HLA-B8 и HLA DR3. ЛИПККВ, по сравнению с ПККВ, имеет тенденцию к распространенному поражению кожи с более тяжелыми проявлениями, включающим более высокую распространенность скуловых поражений, васкулитов, булл и мультиформной эритемы. Висцеральные и системные проявления не характерны для ЛИПККВ, в отличие от ПККВ, в большинстве случаев имеет место изолированное поражение кожи.

Ретроспективный анализ 70 больных ПККВ показал, что в 21% случаев имела место лекарственно-­индуцированная форма, наиболее часто обусловленная применением гипотензивных препаратов: тиазидных диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов кальциевых каналов [76]. Кроме того, к лекарственным средствам, ассоциированным с развитием ЛИПККВ, относят блокаторы бета-адренорецепторов, статины, противогрибковые препараты, антидепрессанты и генно-модифицированные биологические препараты [76]. Недавно в качестве возможных причинных агентов стали рассматривать тербинафин (противогрибковый препарат), бупропион (антидепрессант) и ацебутолол (блокатор бета-адренорецепторов) [16, 26]. Клиническая картина ЛИПККВ характеризуется поражением кожи в виде чешуйчатой, кольцевидной или папулосквамозной сыпи, напоминающей псориатические высыпания, с преимущественной локализацией на передней поверхности грудной клетки, верхней части спины, руках и лице [46]. У 80% больных определяются анти-Ro/SSA-антитела, у 30–40% — анти-La/SSB-антитела, у 75% — антитела к гистонам.

Хроническая кожная ЛИКВ отмечается редко и часто индуцируется применением соединений флюороурацила и нестероидных противовоспалительных препаратов [45]. Дискоидные поражения кожи чаще определяются при хронической кожной ЛИКВ, чем при двух других подтипах.

Рекомендации, предложенные А.Т. Borchers и соавторами в 2007 г. [9] и далее усовершенствованные Х. Xiao и С. Chang в 2014 г. [80] (табл. 2), могут помочь в некоторой степени подтвердить диагноз ЛИКВ. Следует отметить, что диагноз ЛИКВ должен быть установлен, исходя из данных общего клинического осмотра, тщательного сбора анамнеза применения лекарственных препаратов, а также всесторонней оценки заболевания в течение периода после воздействия и отмены лекарственного препарата, являющегося возможной причиной.

Таблица 2. Критерии ЛИКВ
  • Лечение подозреваемым лекарственным средством в течение не менее 1 мес
  • Наличие характерных симптомов, таких как артралгия, миалгия, лихорадка и серозиты
  • Наличие антиядерных антител (ANA) и антител к гистонам при отсутствии аnti-dsDNA и нормальных уровнях С3/С4
  • Симптомы должны улучшаться в течение нескольких дней или недель после отмены препарата

Определение препарата, индуцирующего развитие ЛИКВ, является первым и самым важным шагом в менеджменте ЛИКВ. Тем не менее, ЛИКВ легко может быть не распознана в клинической практике с учетом следующих факторов: отсроченная реакция и невыявление связи между воздействием лекарств и появлением симптомов; достаточно раннее применение новых лекарств без достаточной разработки и оценки прогнозирования их долгосрочного эффекта во время терапии; недостаточное понимание патофизиологических механизмов ЛИКВ.

Лекарственные препараты, индуцирующие развитие лекарственной красной волчанки

Препараты, ассоциированные с ЛИКВ, имеют различную химическую структуру: ароматические амины, гидразиновые и сульфгидрильные группы, что указывает на отсутствие единой химической конфигурации, обусловливающей возникновение ЛИКВ [83]. Между тем, большинство лекарственных препаратов, способствующих возникновению ЛИКВ, подробно обобщены в научной литературе [7, 17, 55, 65]. Они стратифицированы по четырем категориям — лекарственные препараты, которые определенно, вероятно и возможно вызывают ЛИКВ, и недавно заявленные (табл. 3); также они могут быть сгруппированы по категориям уровней риска — группы высокого, среднего, низкого или очень низкого риска (рис. 1).

Рис. 1. Уровни риска для препаратов, ассоциированных с ЛИКВ

 

Таблица 3. Лекарственные препараты, ассоциированные с возникновением ЛИКВ
Лекарственные препараты, определенно вызывающие ЛИКВ
  • Гидралазин, прокаинамид, изониазид, метилдезорфин, хлорпромазин, хинидина сульфат, миноциклин
Лекарственные препараты, вероятно вызывающие ЛИКВ
  • Сульфасалазин.
  • Антиконвульсанты: карбамазепин, этосуксимид, фенитоин, дефинилгидантоин, пиримидин, триметадион, вальпроевая кислота, зонисамид.
  • Антитиреоидные препараты: пропилтиоурацил, метимазол, тиамазол.
  • Тербинафин.
  • Статины: ловастатин, симвастатин, флувастатин
  • Пеницилламин.
  • Блокаторы бета-адренорецепторов: проктолол, ацебутолол, лабеталол, пропранолол, пиндолол, атенолол, метопролол, тимолол.
  • Гидрохлоротиазид.
  • Альфа-интерфероны.
  • Флюороурацил, тегафур
Лекарственные препараты, возможно вызывающие ЛИКВ
  • Соли золота, пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, фенилбутазон, эстрогены, оральные контрацептивы, резерпин, препараты лития, парааминосалициловая кислота, каптоприл, гризеофульвин, блокаторы кальциевых каналов, ципрофлоксацин, рифампин, клонидин, гидроксикарбамид, гемфиброзил
Недавно заявленные лекарственные препараты, вызывающие ЛИКВ
  • Интерлейкин-2, клобазам, клозапин, токаинид, лизиноприл, зафирлукаст, этанерцепт, инфликсимаб

Наиболее распространенными препаратами, вызывающими системную ЛИКВ, являются гидралазин (высокий риск), прокаинамид (высокий риск), изониазид (средний риск), миноциклин (очень низкий риск) и совсем недавно заявленные иФНО-α (низкий риск) [4, 9, 74]. Препараты, наиболее вероятно вызывающие ЛИПККВ, включают гидрохлоротиазид [60], блокаторы кальциевых каналов и иАПФ [55]. Лекарственные препараты, такие как ингибиторы протонной помпы (ИПП) [11, 39, 50], тербинафин [41], иммуномодуляторы (лефлуномид [46], иФНО-α [22]), и химиотерапевтические агенты [19, 30, 77] также могут вызвать ЛИПККВ.

Популяционное исследование случай-контроль, проведенное С.М. Gronhagen и соавторами (2012) [29], подтвердило связь между некоторыми лекарственными препаратами и риском возникновения ЛИПККВ со значительно увеличенным отношением шансов (OШ), выявленным для тербинафина (OШ 52,9), иФНО-α (OШ 8,0), противоэпилептических средств (OШ 3,4) и ИПП (OШ 2,9). Хроническая кожная ЛИКВ обычно индуцируется соединениями флюоро­урацила или их современными производными, такими как капецитабин [49]. Тербинафин, иФНО-α и антиэпилептики могут вызывать как ЛИПККВ, так и ЛИКВ.

ИПП-индуцированная красная волчанка

ИПП-индуцированная красная волчанка заслуживает большей осведомленности в клинической практике, поскольку случаи ЛИПККВ, связанные с ИПП, регистрируются все чаще и имеют все более широкий масштаб распространения. ИПП, часто назначаемые для лечения при язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), снижают секрецию вырабатываемой соляной кислоты путем ингибирования насоса Kfl/Hfl АТФазы в париетальных клетках желудка [66]. В швейцарском исследовании случай–контроль, проведенном С.М. Gronhagen и соавторами (2012) [29], 66 из 234 случаев ЛИПККВ были ассоциированы именно с применением ИПП. В 2014 г. в Дании, в ретроспективном обзоре медицинских карт 429 пациентов с кожной формой красной волчанки были выявлены 24 пациента с ИПП-индуцированной ЛИПККВ [64].

В недавнем исследовании Т.С. Michaelis и соавторов (2017) [50] установлено, что с августа 2009 г. по май 2016 г. (исследование случай–контроль из Швеции, при этом исследование С.М. Gronhangen и соавторов [29] было исключено) случаи волчанки, связанные с ИПП, увеличились на 34,1% по сравнению со всеми другими препаратами, тогда как ассоциация возникновения ЛИПККВ с антигипертензивными и противогрибковыми препаратами снизилась на 28,9 и 22,4% соответственно [50]. Недавний ретроспективный обзор, в котором представлены 88 случаев с ЛИПККВ, ассоциированной с применением ИПП, позволяет предположить, что указанная группа препаратов является одной из наиболее распространенных классов препаратов-«виновников» в настоящее время [40]. Необходимо проведение исследований, направленных на изучение механизмов, лежащих в основе развития ЛИПККВ, связанной с применением ИПП.

Системная ЛИКВ, индуцированная иФНО-α

Системная ЛИКВ, индуцированная иФНОα, является наиболее актуальной проблемой для ревматологов, которые назначают эти препараты в своей практике довольно-таки часто, особенно последнее время [7, 56, 68]. Распознавание ЛИКВ у пациентов, применяющих препараты данной группы, достаточно трудный процесс [63], поскольку кожные реакции с признаками аутоиммунного воспаления и без таковых очень распространены у пациентов, получающих эти препараты.

В обзоре М. Ramos-Casals и соавторов (2008) описано 105 пациентов, у которых развилась ЛИКВ после начала анти-ФНО-α-терапии; в этой группе симп­томы люпуса появлялись в среднем через 41 нед после начала терапии [59]. В большинстве случаев речь шла о применении этанерцепта или инфликсимаба и реже адалимумаба, что может быть результатом его меньшего кумулятивного эффекта [75]. В сообщении о 33 случаях применения анти-ФНО-α-агентов, которые индуцировали ЛИКВ, M.F. Costa и соавторы (2008) сообщили, что 21 случай был связан с инфликсимабом, 10 — с этанерцептом и только 2 — с адалимумабом [22]. У пациентов с ЛИКВ, ассоциированной с иФНО-α, отмечается высокая распространенность положительных аутоиммунных маркеров, а именно антител к двухцепочечной ДНК, антител к ENA, гипокомплементемия, а также более высокая частота как кожных, так и системных заболеваний, особенно поражения почек и возникновения серозитов, по сравнению с классической ЛИКВ, вызванной другими препаратами [58]. Кожные проявления при анти-ФНО-α-ассоциированной ЛИКВ представляют собой фотосенсибилизацию и дискоидные высыпания. Кожные проявления чаще наблюдаются у пациентов, получающих этанерцепт, тогда как инфликсимаб вызывает более высокую частоту возникновения серозитов.

Применение анти-ФНО-α-агентов также связано с появлением других аутоантител — антикардио­липиновых антител, тогда как классическая ЛИКВ чаще ассоциируется с антигистоновыми антителами. М. DeBandt (2006) рассмотрел единственный случай тромбоза у пациента с антикардиолипиновыми антителами и ЛИКВ, индуцированной анти-ФНО-α, хотя у половины исследованных пациентов с ЛИКВ выявлены антитела к кардиолипинам [23].

Механизм, лежащий в основе индукции ЛИКВ при терапии иФНО-α, изучен недостаточно. Одна из гипотез заключается в том, что связывание препарата с клеточной поверхностью вызывает клеточный апоптоз, который, снижая экспрессию CD44, нарушает клиренс обломков ядер и нейтрофилов и стимулирует продукцию аутоантител, направленных на ядерные антигены и ДНК [22]. Вторая гипотеза состоит в том, что подавление ответа T-хелперов 1-го типа в результате терапии анти-ФНО-α вызывает избыточный ответ T-хелперов 2-го типа, стимулирует продукцию Th2-цитокинов, интерлейкина (ИЛ)-10 и интерферона-α, приводя к чрезмерной продукции аутоантител с последующим развитием волчаночно-подобной симп­томатики [10]. Третье предположение относительно патогенеза ЛИКВ, ассоциированного с иФНО-α, заключается в том, что пациенты, применяющие эти лекарства, более склонны к развитию бактериальных инфекций, которые являются мощными стимуляторами активации поликлональных В-лимфоцитов и выработки аутоантител [15]. И еще одна гипотеза заключается в том, что иФНО-α могут угнетать продукцию цитотоксических Т-клеток, что приводит к уменьшению элиминации аутоантител, представляющих В-клетки.

Обзор исследований, посвященных ЛИКВ, за последние 2 года

Нами проведен обзор литературы с целью опреде­ления изменений в списке препаратов, которые являются триггерами ЛИКВ, за последние 2 года (табл. 4). Поиск выполнен в PubMed, проанализированы обзоры клинических случаев ЛИКВ, опубликованные с 1 января 2016 г. по 30 декабря 2018 г. Поиск проводился по ключевой фразе — «лекарственно-индуцированная красная волчанка», использовались только англоязычные работы. Импакт-фактор журналов не принимался во внимание. Большая серия случаев ИПП-ассоциированной ЛИПККВ была исключена из последующего анализа, поскольку факт индуцирования ЛИКВ этой группой препаратов установлен и оговорен ранее.

Таблица 4. 29 клинических случаев зарегистрированной ЛИКВ, согласно данным, опубликованным в PubMed (январь 2016–май 2018)
№ п/п Пол/возраст Лекарство (дозы) Группа препаратов Форма ЛИКВ Латентный период Аутоантитела Исход симптомов после отмены препарата Источник литературы
1 М/39 Клозапин (25 мг/сут) Антипсихотический препарат Системная ЛИКВ 8 дней ANA+ Ремиссия [14, Buzina N., 2016]
2 М/91 Миноциклин (200 мг/сут) Системный антибиотик Системная ЛИКВ 2 года ANA+, dsDNA+ Улучшение [73, Starobin D., 2017]
3 Ж/62 Триметоприм/сульфаметоксазол Системный антибиотик Системная ЛИКВ 1 нед ANA+, гистон+, dsDNA–,SSA–, SSB– Ремиссия [36, Jose A., 2017]
4 М/21 Гидралазин (50 мг) Антигипертензивный препарат Системная ЛИКВ 2 мес Гистона+, ANA– Ремиссия [85, Zeitjian V., 2017]
5 Ж/36 Гидралазин (50 мг) Антигипертензивный препарат Системная ЛИКВ 18 мес гистон+, dsDNA–,SSA–, SSB– Улучшение [34, Iyer P.,2017]
6 Ж/35 Гидралазин (10 мг) Антигипертензивный препарат Системная ЛИКВ 4 нед Гистон+, ANA–, dsDNA– Улучшение [32, Holman S.K., 2017]
7 Ж/14 Инфликсимаб Иммуномодулятор (iTNF-a) Системная ЛИКВ 7 мес ANA+, dsDNA+ Ремиссия [70, Shovman O., 2018]
8 Ж/64 Инфликсимаб Иммуномодулятор (iTNF-a) Системная ЛИКВ 11 мес Гистон+, dsDNA–, ANA+ Ремиссия [70, Shovman O., 2018]
9 Ж/67 Инфликсимаб Иммуномодулятор (iTNF-a) Системная ЛИКВ 3 мес ANA+ Ремиссия [70, Shovman O., 2018]
10 Ж/48 Инфликсимаб Иммуномодулятор (iTNF-a) Системная ЛИКВ 3 года ANA+, dsDNA+ Ремиссия [43, Magno Pereira V., 2017]
11 Ж/42 Адалимумаб Иммуномодулятор (iTNF-a) Системная ЛИКВ 2 года ANA+ Улучшение [41, Lomicova I., 2017]
12 Ж/9 Карбамазепин
(200 мг/сут)
Противосудорожный препарат Системная ЛИКВ 3 года ANA+, гистон+, Ремиссия [51, Molina-Ruiz A.M., 2017]
13 Ж/60 Митотан (300 мг) Химиотерапевтический препарат ЛИПККВ 1 мес ANA–, SSA–, SSB– Ремиссия [47, Mayor-Ibarguren A., 2016]
14 М/42 Интерферон альфа-2a Иммуномодулятор ЛИПККВ 24 нед ANA–, гистон–, dsDNA– Не определено [61, Reyes H.A., 2016]
15 Ж/63 Гемцитабин Химиотерапевтический препарат ЛИПККВ 2 нед SSA–, SSB–,
гистон–
Ремиссия [8, Ben Zvi M., 2016]
16 Ж/50 Лефлуномид
(20 мг/сут)
Иммуномодулятор ЛИПККВ 3 года ANA+, гистон+, SSA+, SSB–, dsDNA– Улучшение [69, Singh H., 2016]
17 Ж/67 Капецитабин Химиотерапевтический препарат ЛИПККВ 6 нед ANA+, SSA+ Улучшение [38, Kim W.I., 2016]
18 Ж/54 Пирфенидон Новый антифиброзный препарат ЛИПККВ 8 нед dsDNA+, ANA–,
гистон–,SSA–, SSB–
Улучшение [37, Kelly A.S., 2017]
19 Ж/69 Анастрозол Химиотерапевтический препарат ЛИПККВ 16 мес SSA+, ANA–, SSB– Улучшение [27, Fisher J., 2016]
20 Ж/14 Гидроксикарбаленд (1500 мг/сут) Химиотерапевтический препарат ЛИПККВ 5 лет ANA+, гистон+, SSA–, SSB– Улучшение [81, Yanes D.A., 2017]
21 Ж/50 Палбоциклиб Химиотерапевтический препарат ЛИПККВ 2 мес ANA+, dsDNA–, SSA–, SSB– Ремиссия [54, Pinard J., 2018]
22 Ж/35 Эмтрицитабин, рилпивирин, тенофовирадизопроксила фумарат (комбинация) Антиретровирусная терапия ЛИПККВ 3 года ANA+, dsDNA+,
гистон+
Ремиссия [44, Mantis J., 2017]
23 Ж/34 Тербинафин (крем для топического
применения)
Противогрибковый препарат ЛИПККВ несколько лет ANA+, SSA+ Ремиссия [57, Ramachandran S.М., 2017]
24 Ж/62 Внутривенный иммуноглобулин (1,3 г/кг/мес) Иммуномодулятор ЛИККВ 6 нед Не определены Улучшение [3, Adrichem M.E., 2017]
25 Ж/45 Внутривенный иммуноглобулин (1,2 г/кг/мес) Иммуномодулятор ЛИККВ 6 мес Не определены Улучшение [3, Adrichem M.E., 2017]
26 М/42 Внутривенный иммуноглобулин (1,3 г/кг/мес) Иммуномодулятор ЛИККВ 2 нед SSA+ Улучшение [3, Adrichem M.E., 2017]
27 Ж/67 Внутривенный иммуноглобулин (1 г/кг/мес) Иммуномодулятор ЛИККВ <3 нед ENA+ Улучшение [3, Adrichem M.E., 2017]
28 М/54 Подкожный иммуноглобулин (1,8 г/кг/мес) Иммуномодулятор ЛИККВ 22 мес ANA+, ENA– Ремиссия [3, Adrichem M.E., 2017]
29 М/60 Внутривенный иммуноглобулин (0,8 г/кг/мес) Иммуномодулятор ЛИККВ 6 мес ENA+ Улучшение [3, Adrichem M.E., 2017]

Так, проанализировано 29 случаев ЛИКВ в 22 статьях (см. табл. 4) [3, 8, 27, 32, 34, 36–38, 41, 43, 44, 47, 51, 54, 57, 61, 69, 70, 73, 81, 85], среди которых: 12 (41,4%) случаев были системными ЛИКВ, 11 (37,9%) — ЛИПККВ, в 6 (20,7%) случаях — ЛИККВ без дальнейшей трансформации в ЛИПККВ или в хроническую кожную ЛИККВ.

12 случаев системной ЛИКВ включали 9 (75%) пациенток женского пола и 3 (25%) мужчин, средний возраст которых составил 44 года (диапазон — 9 лет–91 год). иФНО-α были наиболее часто применяемыми препаратами, которые вызывали системную ЛИКВ в течение последних 2 лет (всего 5 случаев: 4 были связаны с инфликсимабом и 1 — с адалимумабом). Следует отметить, что в педиатрической популяции отмечено 2 случая системной ЛИКВ, ассоциированных с инфликсимабом и карбамазепином, что позволяет сделать вывод о более редком возникновении случаев ЛИКВ в этой популяции пациентов. Однако ЛИКВ следует подозревать у пациентов более молодого возраста при длительном лечении определенными препаратами.

Все три случая системной ЛИКВ, индуцированной гидралазином, протекали на фоне отрицательных ANA, в отличие от серологических результатов положительного сывороточного ANA у большинства пациентов с ЛИКВ ранее, что позволяет предположить, что диагноз гидралазин-­индуцированной красной волчанки не следует исключать, если ANA отрицательные.

В 11 случаях ЛИПККВ было 10 пациентов женского пола и 1 — мужского, средний возраст составил 47,6 года (диапазон — 14–69 лет). Чаще всего ЛИПККВ была ассоциирована с получением пациентами химиотерапии, при этом 6 случаев, как сообщалось, были вызваны митотаном, гемцитабином, капецитабином, анастрозолом, гидроксикарбалендом и палбоциклибом. Митотан, антифибротический препарат пирфенидон и антиретровирусная терапия ВИЧ были впервые идентифицированы как триггеры ЛИПККВ, не описанные ранее. Кожная красная волчанка, вызванная лечением иммуноглобулином, отмечалась в серии случаев с ЛИККВ у трех пациентов женского пола и трех — мужского (средний возраст — 55 лет, диапазон — от 42 до 67 лет).

Механизмы, принимающие участие в развитии ЛИКВ

Несмотря на то что с возникновением ЛИКВ ассоциированы различные препараты разных классов и с разным механизмом действия, большинство исследований, изучающих патологические механизмы при ЛИКВ, были сосредоточены, главным образом, на прокаинамиде и гидралазине. Было предложено несколько механизмов, включая генетическую предрасположенность, биотрансформацию лекарственного средства и эпигенетическую дисрегуляцию в различных иммунных клетках. Механизмы, лежащие в основе патогенеза ЛИКВ, обобщены на рис. 2.

Рис. 2. Механизмы, вовлеченные в патогенез ЛИКВ. Здесь и далее: ПАГА — прокаинамид гидроксиламин; MПO — миелопероксидаза

Генетическая предрасположенность

Безоговорочно признано, что генетическая предрасположенность играет ведущую роль в развитии ЛИКВ. Такие лекарственные препараты, как прокаинамид, гидралазин и изониазид, содержат структуру ароматических аминов или гидразинов и преимущественно метаболизируются путем ацетилирования с использованием ферментов N-ацетилтрансферазы [84]. Установлено, что большинство пациентов с красной волчанкой, вызванной прокаинамидом или гидралазином, являются медленными ацетилаторами, которые более склонны к накоплению аутоантител после воздействия прокаинамида или гидралазина по сравнению с быстрыми ацетилаторами [79].

В отличие от результатов прокаинамида и гидралазина, возникновение ЛИКВ, ассоциированной с изониазидом, по-видимому, не связано с фенотипом ацетилатора, хотя изониазид также метаболизируется ацетилированием [25]. Кроме того, в некоторых исследованиях предполагалось наличие ассоциаций между появлением ЛИКВ и определенными антигенами лейкоцитов человека (HLA), таким как HLA-DR2, HLA-DR3, и нулевыми аллелями комплемента класса III C4A и C4B, но эти результаты подвергнуты сомнениям [72]. Система комплемента также может играть важную роль в патогенетических механизмах ЛИКВ. Е. Sim и соавторы [68] сообщили, что гидралазин, пеницилламин, изониазид и продукты метаболизма прокаинамида могут быть мощными ингибиторами ковалентной реакции связывания компонента комплемента C4, который может ингибировать активацию комплемента компонента C3 в классическом пути комплемента, препятствуя клиренсу иммунных комплексов.

Генетическая предрасположенность, особенности биотрансформации лекарственного препарата и эпигенетическая дисрегуляция являются тремя важными компонентами современных гипотетических патогенных механизмов развития ЛИКВ. Вместо того чтобы работать независимо, эти факторы взаимодействуют друг с другом, вызывая ЛИКВ. Генетическая предрасположенность: исследования, выявляющие генетическую предрасположенность, можно обобщить по трем основным аспектам, перечисленным в левом верхнем кругу (см. рис. 2). Биотрансформация: прокаинамид подвергается опосредованному нейтрофилами окислительному метаболизму с образованием ПАГА. ПАГА, MПO и активные формы кислорода обусловливают прямую цитотоксичность. Эпигенетическая дисрегуляция: лекарственные препараты и их метаболиты вызывают эпигенетическую дисрегуляцию на Т- и В-клетках (1, 2), макрофагах (3) и нейтрофилах (4), что в конечном итоге приводит к генерации аутореактивных Т- и В-клеток, запускающих ЛИКВ (см. рис. 2).

Биотрансформация лекарственного препарата

Прокаинамид, окисляясь активированными нейтрофилами, приводит к выработке токсичного метаболита, называемого ПАГА. ПАГА вместе с MПO и активными формами кислорода, выделяющимися при окислительном метаболизме прокаинамида, обусловливают цитотоксичность [35]. Кроме того, ауто­антитела против МПО выявлены в сыворотке крови у пациентов с ЛИКВ, что косвенно подтвердило роль МПО-опосредованного метаболизма в развитии ЛИКВ [52]. Другие препараты, включая гидралазин, хинидина сульфат, фенитоин, сульфоны, пеницилламин, хлорпромазин и изониазид, подвергаются биотрансформации, аналогичной прокаинамиду, генерируя реактивные метаболиты, запускающие ЛИКВ. Напротив, лекарства в малых молекулах могут, связываясь с белками, активировать процесс гаптенизации и тем самым стимулировать иммунные реакции [17].

Эпигенетическая дисрегуляция в адаптивных иммунных клетках и другие механизмы аутореактивности

Сообщалось, что биотрансформированные препараты-«виновники» или их метаболиты изменяют эпигенетические свойства иммунных клеток и в конечном итоге приводят к ЛИКВ. В ранних исследованиях эпигенетического механизма ЛИКВ было предложено несколько механизмов с участием Т- или В-клеток. Продемонстрировано, что гидралазин и прокаинамид ингибируют метилирование ДНК Т-клеток [21]. В частности, прокаинамид действует как конкурентный ингибитор ДНК-метилтрансферазы, в то время как гидралазин предотвращает индукцию ДНК-метилтрансферазы путем ингибирования сигнального пути ERK [24]. Гипометилирование ДНК в Т-клетках приводит к повышению экспрессии антигена-1 (LFA-1), ассоциированной с функцией лимфоцитов, стимулируя аутореактивность. Адаптивный перенос этих аутореактивных Т-клеток мышам вызывал у них волчаночноподобное заболевание [83].

Другие исследования показывают, что ПАГА — метаболит прокаинамида — влияет на центральную толерантность Т-клеток, приводя к выработке аутореактивных Т-клеток, запускающих аутоиммунные процессы [62]. Точно так же гидралазин способен нарушать толерантность к В-клеткам и способствовать генерации патогенной аутореактивности за счет нарушения изменения структуры рецептора посредством ингибирования сигнального пути ERK [48]. Хинидина сульфат и прокаинамид в терапевтических концентрациях ингибируют поглощение апоптотических тимоцитов макрофагами, что превращает эти аккумулированные клетки в источники неконтролируемого поглощения аутоантигенов в определенных условиях [2].

R.D. Sontheimer и соавторы (2009) [71] обсудили доказательства, вероятно, относящиеся к патогенезу ЛИПККВ, указав, что лекарственные средства, индуцирующие ЛИПККВ, способны вызывать фотосенсибилизацию, дополнительно усиливая кожные иммунные ответы, которые вызывают увеличение локальной продукции интерферона I типа и нисходящих молекул, таких как хемокин ( C-X-C motif) лиганд 9 (CXCL9).

Роль нетоза и врожденной иммунной системы

Совсем недавно в патогенезе развития ЛИКВ была описана роль нетоза — уникального механизма гибели нейтрофильных клеток. Нейтрофильные внеклеточные ловушки представляют собой трехмерные сетчатые структуры, содержащие ядерную ДНК и цитозольные белки, секретируемые активированными нейтрофилами после специфических стимулов [12].

Ядерный материал и гранулированные белки, богатые аутоантигенами, высвобождаются во время нетоза, что впоследствии индуцирует развитие аутоиммунной реакции [28]. В 2018 г. J.A. Irizarry-Caro и соавторы [33] описали, что прокаинамид и гидралазин способствуют образованию нейтрофильной экстрацеллюлярной ловушки посредством запуска нейтрофильных мускариновых рецепторов и увеличения внутриклеточного потока кальция in vitro, соответственно демонстрируя вклад врожденных иммунных реакций в развитие ЛИКВ. Отметим, что в той же статье также было указано, что миноциклин и клозапин, препараты, которые реже ассоциируются с ЛИКВ, не вызывают нетоза. Предполагается, что дополнительные будущие эксперименты как in vitro, так и in vivo, раскроют и подтвердят роль лекарственно-­индуцированного нетоза при ЛИКВ [67].

Лечение

Основополагающим принципом лечения при ЛИКВ является отмена препарата-«виновника» ЛИКВ, после чего в течение 3 нед–6 мес следует ожидать регресса патологической симптоматики. При этом антительный ответ даже на фоне прекращения терапии может удерживаться на протяжении года и более. В ряде случаев требовалось усиление иммуносупрессивной терапии. Сообщалось о назначении 40% больным глюкокортикоидов. В 12% наблюдений возникла необходимость в дополнительной иммуносупрессивной терапии азатио­прином, циклофосфамидом, лефлуномидом, метотрексатом и микофенолата мофетилом [53, 59]. Имеются сведения о развитии тяжелого миозита на фоне ЛИКВ у больной РА при лечении адалимумабом, для купирования которого были назначены пульс-терапия глюкокортикоидами и два курса ритуксимаба, после чего достигнута полная ремиссия [5].

Немаловажным и открытым остается вопрос о возможности продолжения терапии альтернативными иФНО-α у больных c ЛИКВ. Приводятся данные о возможности возобновления такого лечения без рецидива симптомов, однако подобные наблюдения крайне малочисленны, а выводы не являются окончательными [5, 6, 58, 59, 78].

Прогноз у большинства пациентов c ЛИКВ благоприятный. Полный регресс проявлений и нормализация уровня аутоантител наблюдаются после отмены лекарственного препарата, впоследствии рецидивов не отмечается. В редких случаях возможно появление выраженных неврологических или почечных нарушений с формированием остаточных явлений.

Для обеспечения безопасности больных необходимо выполнять рекомендации по профилактике ЛИКВ. Требуется тщательное наблюдение пациентов и раннее распознавание осложнений, возникающих на фоне терапии иФНО-α. Четких рекомендаций по профилактике не существует. Полагают, что одновременное применение иммуносупрессивных препаратов может снижать частоту образования аутоантител и тем самым — частоту развития ЛИКВ [80]. Важно помнить, что применение иФНО-α может являться причиной возникновения ЛИКВ. Таким образом, следует с наибольшей вероятностью верифицировать диагноз ревматоидного артрита до начала био­логической терапии. И при планировании терапии иФНО-α необходим детальный иммунологический скрининг, тщательный мониторинг состояния пациента в процессе лечения для выявления кожных, суставных и висцеральных нарушений.

Выводы

В статье обобщены текущие знания о ЛИКВ с акцентом на последние события в этой области. Нами выполнен систематический обзор новых случаев ЛИКВ, о которых сообщалось в течение последних 2 лет, чтобы проанализировать наблюдаемый сдвиг в отношении препаратов, ассоциированных с ЛИКВ, с течением времени, хотя малочисленность публикаций является очевидным ограничением. В проведенном анализе выявлены препараты, недавно описанные как триггеры ЛИКВ, и редкие случаи ЛИКВ у детей. Случаи ЛИКВ, ассоциированные с ИПП и препаратами анти-ФНО-терапии, в настоящее время в современной ревматологической практике отмечаются чаще, чем с менее применяемыми препаратами, такими как прокаинамид и гидралазин. Вероятно, в будущем появится большее количество описания клинических случаев ЛИКВ в связи с увеличением применения и расширением целей иммунотерапии у онкологических пациентов, включая ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. В табл. 5 суммированы ключевые моменты клиники и диагностики ЛИКВ.

Таблица 5. Ключевые моменты клиники и диагностики ЛИКВ
Общие сведения

  • ЛИКВ относится к характерному побочному эффекту определенных лекарственных препаратов, характеризуясь клиническими и серологическими признаками, подобными СКВ, которые временно связаны с воздействием лекарственного препарата и исчезают после его отмены.
  • Нет общепринятых диагностических критериев для ЛИКВ
  • ЛИКВ обычно возникает после нескольких месяцев или лет непрерывной терапии препаратами, ассоциированными с ЛИКВ.
  • Были зарегистрированы более 100 лекарств, ассоциированных с ЛИКВ.
  • Эпидемиология ЛИКВ малоизвестна.
  • Спектр лекарственных препаратов, ассоциированных с ЛИКВ, значительно изменился за последние десятилетия, поскольку многие лекарства, описанные как причина ЛИКВ, в настоящее время практически не используются.
  • В настоящее время наиболее распространенными препаратами, вызывающими ЛИКВ, являются ИПП, иФНО-α, интерфероны, метилдезорфин, сульфасалазин, карбамазепин, ацебутолол, изониазид, каптоприл, пропилтиоурацил, тербинафин и миноциклин.
Клинические симптомы

  • В большинстве случаев степень тяжести ЛИКВ незначительна, о серьезных/смертельных случаях не сообщалось.
  • Пациенты обычно имеют специфические симптомы СКВ, такие как артралгия (единственное клиническое проявление в 90% случаев), миалгия, лихорадка, потеря массы тела.
  • Более редкие клинические проявления включают сыпь или кожный васкулит, плевральный выпот, перикардит или гепатоспленомегалию.
  • Тяжелые проявления со стороны органов, такие как поражение почек и центральной нервной системы, отмечаются редко, но их наличие не должно исключать диагноз ЛИКВ.
Лабораторная диагностика

  • ANA наблюдаются практически у всех пациентов с ЛИКВ.
  • Антигистоновые антитела IgG наблюдаются у 40–95% пациентов с ЛИКВ, в зависимости от препарата.
  • Антигистоновые антитела не являются специфичными для ЛИКВ, поскольку они определяются у 50–80% пациентов с СКВ.
  • Антитела dsDNA являются высокоспецифичными для СКВ и редко определяются при ЛИКВ, за исключением ЛИКВ на фоне приема интерферонов (при заболеваниях их единственного наличия недостаточно для определения ЛИКВ).

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
Головач Ирина Юрьевна
03142, Киев, ул. Заболотного, 21
Клиническая больница «Феофания» ГУД
Центр ревматологии
Е-mail: golovachirina@gmail.com

No Comments » Додати свій
Leave a comment