Номер№81 (3) 2020

Порівняння ефективності різних інгібіторів ФНП-α при анкілозивному спондиліті

Проценко Г.А.1, Белявская Ю.В. 1, Лукьянчук Е.В.2

Резюме. Інгібітори фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) широко застосовують у пацієнтів з анкілозивним спондилітом. Сьогодні в наявності 6 різних інгібіторів ФНП-альфа, показаних для лікування пацієнтів з анкілозивним спондилітом, включаючи адалімумаб, цертолізумаб пегол, етанерцепт, голімумаб, інфліксимаб і біосиміляр інфліксимабу (останній недавно зареєстрований в Україні). Ці препарати мають схожий механізм дії, але їх ефективність відрізняється. У статті наведено результати ряду метааналізів, в яких вивчали ефективність препаратів цієї групи. Згідно з результатами, найефективнішими були інфліксимаб та його біосиміляр.

Резюме. Ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) широко применяют у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Сегодня в наличии 6 различных ингибиторов ФНО-α, показанных для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом, включая адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб и биосимиляр инфликсимаба (последний недавно был зарегистрирован в Украине). Данные препараты имеют схожий механизм действия, но их эффективность отличается. В статье приведены результаты ряда метаанализов, в которых изучали эффективность препаратов этой группы. Согласно результатам, наиболее эффективные — инфликсимаб и его биосимиляр.

Ингибиторы фактора некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α inhibitors — TNFi) (ФНО-α) широко применяют у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС) [1]. Сегодня в наличии 6 различных ингибиторов ФНО-α, показанных для лечения пациентов с АС, включая адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб и биосимиляр инфликсимаба. К сожалению, пока что не все из них зарегистрированы в Украине. А в связи с высокой стоимостью лечение инфликсимабом и другими ингибиторами ФНО-α было недостижимо для многих украинских пациентов. Но недавно в Украине зарегистрирован биосимиляр инфликсимаба Фламмегис.

Несмотря на один и тот же механизм действия, указанные препараты отличаются структурно и обладают различной эффективностью, в том числе при других состояниях сопутствующих АС, включая увеит и воспалительное заболевание кишечника [2]. Таким образом, остается неясным, одинаково ли эффективны все представители ингибиторов ФНО-α в отношении облегчения симп­томов АС.

В повседневной клинической практике при выборе того или иного терапевтического подхода врачи, как правило, руководствуются данными о сравнительной эффективности доступных методов лечения. Фактически это и «сравнительная безопасность» являются двумя наиболее важными факторами в планировании наилучшей возможной терапии при любом заболевании в ревматологии. В повседневной практике выбор врача в основном зависит от личного опыта и знаний, поскольку прямые сравнительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) недоступны для большинства препаратов, применяемых в ревматологии, также как и для большинства ревматологических заболеваний [3]. Так, проведено только два прямых сравнительных исследования ингибиторов ФНО-α при АС: в одном из них изучали эффективность этанерцепта по сравнению с инфликсимабом, в другом — инфликсимаба и его биосимиляра [4, 5].

Появление препаратов биологической терапии для лечения пациентов с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями сделало эту задачу еще более сложной, поскольку оказалось, что эти агенты, как правило, очень эффективны, но также потенциально токсичны. Какой биологический препарат следует выбрать для лечения пациента с активным ревматоидным артритом, псориатическим артритом или АС? Руководства по лечению, разработанные нацио­нальными или международными обществами, играют важную роль при выборе наиболее верного терапевтического подхода для лечения того или иного пациента, при этом сравнительная эффективность формально учитывается с помощью статистического анализа или неформально — согласно мнению экспертов при разработке этих руководств.

Сегодня для оценки сравнительной эффективности используют несколько основных методов. В Руководстве по лечению Американского колледжа ревматологов (Treatment Guidelines by the American College of Rheumatology Use Network Metaanalysis) используют сетевой метаанализ (network metaanalysis — NMA), в то время как Нацио­нальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (UK Natio­nal Institute for Health and Care Excellence), который формирует национальный формуляр, предпочитает для оценки сравнительной эффективности и безопасности методов лечения для одного и того же заболевания сопоставлять данные, полученные при использовании статистического метода согласованного скорригированного непрямого сравнения (Matching Adjusted Indirect Compari­son — MAIC).

NMA и MAIC — это методы непрямого сравнения эффективности двух препаратов, когда прямого сравнения не существует. NMA рассматривает эффективность препарата А и препарата В в сравнении со стандартным компаратором — как правило, это плацебо; а затем для проведения такого непрямого сравнения использует отношение рисков (ОР) или величину эффекта, полученные для препаратов А и В в сравнении с плацебо. Положительным аспектом методологии NMA является то, что она сохраняет преимущества рандомизации и объединяет только относительные эффекты лечения. Недостатком NMA является то, что она предполагает, что РКИ однородные. Так, если уровень модификатора лечебного эффекта, например С-реактивного белка, в исследовании у пациентов с АС сильно варьирует для препаратов А и В, то непрямое сравнение препаратов А и В может стать очень необъективным. MAIC позволяет избежать этой проблемы, потому что он использует, прежде всего, индивидуальные данные пациентов и позволяет максимально «приблизить» (привести в соответствие) выборки больных по основным характеристикам. Недостаток MAIC заключается в том, что в процессе «приближения» уменьшается эффективный размер выборки.

В одном из недавних выпусков «Journal of Rheumatology» (2018) опубликована статья R. Wang и соавторов о сравнительной эффективности ингибиторов ФНО-α при лечении пациентов с АС с использованием NMA [6]. Актуальность данного вопроса обусловлена прежде всего тем, что сегодня существует целый ряд препаратов для терапии при АС, и фармацевтические компании продолжают разработку новых лекарственных средств для лечения при данном заболевании. Чтобы оценить эффективность каждого ингибитора ФНО-α по сравнению с плацебо, группа ученных провела систематический обзор литературы всех доступных клинических исследований для каждого ингибитора ФНО-α по сравнению с плацебо. Проанализированы данные 18 исследований, в которых приняли участие 2900 пациентов. Затем исследователи использовали байесовский NMA (Bayesian NMA) для сравнения эффективности 5 оригинаторов и 1 биоаналога ингибитора ФНО-α. Они использовали три непрерывные переменные — индекс активности АС (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index — BASDAI), функциональный индекс активности АС (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) и уровень С-реактивного белка — в качестве критериев оценки эффективности этих препаратов. Выбор непрерывных переменных в качестве критериев оценки был преднамеренным, поскольку ранее для оценки сравнительной эффективности ингибиторов ФНО-α при АС, согласно Рекомендациям Международного общества по оценке спондилоартрита (Assessment of Spondyloarthritis International Society Guidelines — ASAS20), использовалась переменная, которая дихотомична и, следовательно, менее чувствительна к изменениям. В результате R. Wang и соавторы (2018) выявили, что инфликсимаб — наиболее эффективный ингибитор ФНО-α в лечении при АС, хотя это справедливо только для одной конечной точки — BASDAI на 12-й неделе лечения [6]. Следует также отметить, что если не включать в анализ открытое клиническое исследование эффективности инфликсимаба, это преимущество исчезает. Так, в анализе, включавшем открытое исследование, инфликсимаб был значительно более эффективен в отношении снижения BASDAI, чем адалимумаб (относительная величина эффекта –1,1 среднее отклонение (mean difference — MD), 95% доверительный интервал (ДИ) от –2 до –0,1), цертолизумаб пегол (относительная величина эффекта –1,2 MD, 95% ДИ — от 2,3 до –0,02), этанерцепт (относительная величина эффекта –1,2 MD, 95% ДИ от –1,8 до –0,4) и голимумаб (относительная величина эффекта –1,1 MD, 95% ДИ от –2 до –0,1) (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность адалимумаба, цертолизумаба пегола, этанерцепта и голимумаба по сравнению с инфликсимабом по показателю BASDAI

Адаптировано по: Deodhar A. (2018) Mirror, Mirror, on the Wall, Which Is the Most Effective Biologic of All? J. Rheumatol., 45(4): 449–450 [3].

Инфликсимаб также был значительно лучше в снижении BASFI, чем цертолизумаб пегол (относительная величина эффекта –1,0 MD, 95% ДИ от –1,7 до –0,03). Однако не было никаких существенных различий между ингибиторами ФНО-α в парном сравнении изменений уровня С-реактивного белка через 12 нед. Биосимиляр инфликсимаба был сопоставим с оригинатором по результатами относительно снижения BASDAI, что согласуется с данными непосредственного испытания между двумя препаратами.

В другом метаанализе агрегированы данные более чем 20 РКИ продолжительностью ≤24 нед, в которых в общей сложности приняли участие более 3300 пациентов [7]. Согласно полученным результатам, пациенты, применявшие ингибиторы ФНО-α, имели в 3–4 раза больше шансов достичь ответа по шкале ASAS40 через 6 мес применения по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Так, вероятность достичь ответа по шкале ASAS40 составила: для голимумаба — ОР 2,90 (95% ДИ 1,90–4,23), этанерцепта — ОР 3,31 (95% ДИ 2,38–4,53), адалимумаба — ОР 3,53 (95% ДИ 2,49–4,91), инфликсимаба — ОР 4,07 (95% ДИ 2,80–5,74) (рис. 2). Наибольшая эффективность отмечена для инфликсимаба. При этом абсолютная разница рисков составляла от 25 до 40% между группами лечения и плацебо.

Рис. 2. Вероятность достижения ответа по шкале ASAS40 для различных ингибиторов ФНО-α

Адаптировано по: Maxwell L.J., Zochling J., Boonen A. et al. (2015) TNF-­alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. Cochrane Database of Systema­tic Reviews, 4: CD005468 [7].

Также выявлено улучшение физической функции по шкале от 0 до 10 (адалимумаб MD –1,6, 95% ДИ от –2,2 до –0,9; этанерцепт MD –1,1, 95% ДИ от 1,6 до –0,6, голимумаб MD –1,5, 95% ДИ от –2,3 до –0,7; инфликсимаб MD –2,1, 95% ДИ от –2,7 до –1,4), с абсолютной разницей 11–21% между группами лечения и плацебо. В этом случае инфликсимаб также продемонстрировал наилучшую эффективность. Важно, что пациенты, применявшие ингибиторы ФНО-α, с большей вероятностью достигали частичной ремиссии по шкале ASAS через 6 мес лечения (адалимумаб — ОР 6,28, 95% ДИ 3,13–12,78; этанерцепт — ОР 4,24, 95% ДИ 2,31–8,09; голимумаб —ОР 5,18, 95% ДИ 1,90–14,79; инфликсимаб — ОР 15,41, 95% ДИ 5,09–47,98), с абсолютной разницей 10–44% между группами лечения и плацебо (рис. 3).

Рис. 3. Вероятность достижения частичной ремиссии по шкале ASAS через 6 мес лечения у пациентов с АС

Адаптировано по: Baji P., Péntek M., Szántó S. et al. (2014) Comparative efficacy and safety of biosimilar infliximab and other biological treatments in ankylosing spondylitis: systematic literature review and meta-analysis. Eur. J. Health Econom., 15(1): 45–52 [8].

Отметим, что в другом метаанализе исследована эффективность инфликсимаба и его биосимиляра [8]. Всего в анализ было включено 13 РКИ. Результаты оценивали по шкале ASAS20 по итогам 12 и 24 нед. Все 5 исследуемых биологических агентов оказались значительно лучше плацебо. Инфликсимаб показал самое высокое ОР — 7,2 (95% ДИ 3,68–13,19) по сравнению с плацебо, за которым следовал биосимиляр инфликсимаба с ОР 6,25 (95% ДИ 2,55–13,14).

Подобные исследования будут все важнее для принятия клинических решений в повседневной практике, поскольку для лечения пациентов с АС станут доступны различные классы препаратов. С появлением ингибиторов интерлейкина-17 вопрос о сравнительной эффективности и безопасности стал очень актуальным. Ранее проведено несколько исследований на эту тему. С. Chen и соавторы (2016) провели систематический обзор литературы и NMA для оценки сравнительной эффективности не только ингибиторов ФНО-α, но и тоцилизумаба и секукинумаба в лечении при АС, используя ASAS20 для анализа [9]. Как и в исследовании R. Wang и соавторов [6], С. Chen и соавторы [9] пришли к выводу, что инфликсимаб наиболее эффективен, второе место в разрезе эффективности принадлежит секукинумабу. Согласно результатам другого исследования, в котором оценивали сравнительную эффективность и безопасность секукинумаба по сравнению с адалимумабом при лечении пациентов с АС, байесовс­ким NMA [10] установлено, что адалимумаб является лучшим средством для достижения ответа по ASAS20, чем секукинумаб, и не зафиксировано различий в безопасности этих двух препаратов.

Не удивительно, что производители биологических агентов предпочитают проводить такую непрямую оценку эффективности своих продуктов, а не потенциально рискованные и очень дорогие прямые сравнительные РКИ. Тем не менее производители спонсировали несколько прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности их собственного препарата с другим компаратором. Все такие исследования, включавшие инфликсимаб, показали превосходство инфликсимаба в отношении эффективности. В исследовании, проведенном производителями секукинумаба, изучали эффективность секукинумаба по сравнению с другими ингибиторами ФНО-α с использованием NMA [11]. В этом исследовании инфликсимаб продемонстрировал лучшую эффективность, но секукинумаб статистически достоверно превзошел этанерцепт, адалимумаб и цертолизумаб в отношении улучшения по BASDAI. В исследовании, спонсируемом производителями адалимумаба, сравнили адалимумаб с четырьмя другими ингибиторами ФНО-α и секукинумабом [12]. Установлено, что инфликсимаб был лучшим препаратом с учетом количества активного агента, необходимого для достижения ответа по шкале ASAS20 и ASAS40. Два недавних исследования сравнивали адалимумаб с секукинумабом при лечении пациентов с АС с помощью MAIC [13, 14]. В этих исследованиях использовали одни и те же исходные данные и получили аналогичные результаты о сопоставимой эффективности адалимумаба и секукинумаба (по итогам 12 и 16 нед исследования соответственно). Однако исследование, спонсируемое производителями адалимумаба, показало, что дополнительные затраты на одного пациента по сравнению с плацебо были ниже для адалимумаба по сравнению с секукинумабом [13]. Исследование, спонсируемое производителями секукинумаба, показало более высокую частоту ответа по шкале ASAS20 на 16-, 24- и 52-й неделе исследования на секукинумаб по сравнению с адалимумабом, хотя этот результат не был скорригирован с учетом плацебо [14]. Аналогично сравнительная эффективность секукинумаба и голимумаба в лечении пациентов с АС оценена по MAIC в исследовании, спонсируемом производителем секукинумаба [15]. Не выявлено различий по уровню ответа по шкале ASAS между двумя препаратами в плацебо-скорригированных анализах, но в неплацебо-скорригированных анализах секукинумаб показал более высокий ответ по шкале ASAS20 и ASAS40 по сравнению с голимумабом по итогам 24 нед исследования.

Сравнительные исследования эффективности и безопасности являются фундаментом для принятия обоснованных решений относительно надлежащего лечения в рутинной медицинской практике. При отсутствии прямых сравнительных исследований на первый план выходят непрямые методы оценки, согласно результатам которых (вне зависимости от выбранного статистического метода оценки данных), превосходство в отношении эффективности среди ингибиторов ФНО-α сегодня принадлежит инфликсимабу и его биосимиляру.

Следует отметить, что мировой опыт клинического применения биосимиляра инфликсимаба препарата Фламмегис насчитывает уже 7 лет. Так, в 2013 г. этот препарат был одобрен в Европейском Союзе, а в 2016 г. — в США. За рубежом данное лекарственное средство известно под торговыми названиями Ремсима и Инфлектра, а в исследованиях фигурирует как СТ-Р13. Препарат выпускает ведущая компания по производству биосимиляров во всем мире «Celltrion», штаб-квартира которой находится в Южной Корее. Биосимиляр инфликсимаба Фламмегис доказал свою клиническую эквивалентность оригинальному препарату в ходе 6 РКИ при АС, ревматоидном артрите, псориатическом артрите и других заболеваниях.

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
Проценко Галина Александровна
03680, Киев, ул. Народного ополчения, 5
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии
им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины»


*Подготовлено по материалам: Baji P., Péntek M., Szántó S. et al. (2014) Comparative efficacy and safety of biosimilar infliximab and other bio- logical treatments in ankylosing spondylitis: systematic literature review and meta-analysis. Eur. J. Health Econom., 15(1): 45–52; Deodhar A. (2018) Mirror, Mirror, on the Wall, Which Is the Most Effective Biologic of All? J. Rheumatol., 45(4): 449–450; Maxwell L.J., Zochling J., Boonen A. et al. (2015) TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 4: CD005468.

No Comments » Додати свій
Leave a comment