Номер№81 (3) 2020

ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ НА СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ: МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ, ВПЛИВ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

Казимирко В.К., Кутовой В.В., Гаврилюк И.А.

Резюме. Результати вивчення комплексу маркерів та білків у гостру фазу у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) дозволяють вважати, що запалення розвивається у проміжній тканині органів з максимально вираженими застійними явищами. Це підтверджується розвитком у хворих на цироз печінки та індурації легень: розвиток сполучної тканини у стромі цих органів є наслідком ланцюжка запалення → фіброз. Фармакотерапія при ХСН зумовлює зниження активності запалення.

Резюме. Результаты изучения комплекса маркеров и белков в острую фазу у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) дают основания полагать, что воспаление развивается в межуточной ткани органов с наиболее выраженными застойными явлениями. Это подтверждается возникновением у больных цирроза печени и индурации легких: развитие соединительной ткани в строме этих органов представляет собой следствие цепочки воспаление → фиброз. Фармакотерапия при ХСН приводит к снижению активности воспаления.

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что в патофизиологии хронической сердечной недостаточности (ХСН) существенную роль играет воспаление; известны несколько гипотез в отношении причины и механизма повышения уровня цитокинов в крови пациентов с ХСН. Основная задача настоящего исследования — установить с помощью различных маркеров и белков острой фазы возможную локализацию воспаления и как меняется его активность под влиянием фармакотерапии.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 59 больных в возрасте от 52 до 88 (в среднем — 74,79±2,39) лет (28 мужчин и 31 женщина) с ХСН IIА–IIБ стадии вследствие сочетания эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) III стадии и ишемической болезни сердца (проявляющейся стабильной стенокардией напряжения). В исследование не включали лиц с активными воспалительными заболеваниями. Сравнили две группы больных, получавших разные комбинации лекарств: 1-ю группу составили 37 пациентов (18 мужчин, 19 женщин; средний возраст — 75,36±2,0 лет), применявших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы β-адренорецепторов (β-АБ), диуретики (Д); во 2-ю группу вошли 22 больных (10 мужчин, 12 женщин; средний возраст — 74,22±2,77 года), применявших те же лекарственные средства, дополненные лозартаном.

Достоверной разницы между показателями среднего возраста в группах обследованных больных не было; по гендерному составу группы пациентов существенно не отличались. Показатели средней длительности ХСН и АГ в группах больных также достоверно не отличались. Осуществлялось комплексное лабораторно-биохимическое обследование пациентов. В том числе определяли скорость оседания эритроцитов (СОЭ) (микрометод Панченкова, 1972), количество лейкоцитов (подсчет в камере Горяева), уровень фибриногена (ФН) (метод Рутберга (1961) в модификации З.С. Баркагана). На биохимическом анализаторе «Cobas Fara» (Швейцария) в сыворотке крови измеряли показатели общего белка, альбумина, подсчитывали белковый коэффициент. Также осуществляли хроматографический анализ белковых фракций; все использованные реактивы производства фирмы «Сormay» (Польша). Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в крови пациентов определяли иммунотурбодиметричным методом с использованием диагностического набора компании «Сormay» на многофункциональном биохимическом анализаторе «Сobas Fara». Применяя диагностические наборы фирмы «Соrmay» на автоматическом анализаторе «Prestige-24i» (Польша), также определяли в сыворотке крови трансферрин, гаптоглобин, С3-компонент комплемента, серомукоид, иммуноглобулины (Ig)G, IgA, IgM. Содержание интерлейкина (ИЛ)-1β и фактора некроза опухоли (ФНО)-α исследовали иммуноферментным методом с использованием набора реактивов фирмы «Вектор Бест» (Новосибирск, Россия). Исследования проводили до начала фармакотерапии ХСН и через 12 мес лечения. Для статистической обработки результатов использовали пакет статистических программ STATISTICA for Windows 5.1. Достоверность показателей оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и Mann-Whitney U-теста. Значение р<0,05 рассматривали как критерий достоверности разницы. Цифровые результаты проведенных исследований представлены в таблице.

Таблица. Влияние фармакотерапии ХСН на уровень некоторых маркеров воспаления
Изучавшиеся показатели, референтные величины Уровень средних
показателей
1-я группа
(n=32)
2-я группа
(n=17)
До лече­ния Через 12 мес До лече­ния Через 12 мес
ИЛ-1β (0–11,1 пг/мл) 4,55±0,1 1,98±0,04
р<0,001
4,58±0,07
р1>0,5
2,13±0,09
р<0,001
р2>0,5
ФНО-α (0—5,8 пг/мл) 37,44±1,89 23,31±2,48
р<0,001
39,37±1,88
р1<0,2
22,68±2,04
р<0,001
р2>0,5
СРБ (до 5 мг/л) 16,39±1,82 6,85±0,35
р<0,001
17,08±2,02
р1>0,5
4,97±0,16
р<0,001
р2>0,1
С3-комплемент
(0,83–1,77 г/л)
2,31±0,09 1,81±0,06
р<0,001
2,39±0,1
р1>0,5
1,50±0,04
р<0,001
р2<0,001
ФН (2,0–4,0 г/л) 4,33±0,12 3,61±0,08
р<0,001
4,35±0,11
р1>0,5
3,62±0,17
р<0,001
р2>0,2
Гаптоглобин
(0,26–1,85 г/л)
2,38±0,1 1,93±0,07
р<0,001
2,36±0,12
р1>0,5
1,62±0,04
р<0,001;
р2>0,5
Серомукоид
(0,13–0,20 ед. опт. пл.)
0,27±0,03 0,22±0,01
р>0,1
0,28±0,03
р1>0,5
0,21±0,01
р<0,05
р2>0,5
Трансферрин
(2,0–4,0 г/л)
1,93±0,09 2,71±0,04
р<0,001
1,95±0,12
р1>0,5
2,71±0,15
р<0,001
р2>0,2
Альбумины (51,0–61,0%) 50,13±1,13 53,73±0,32
р<0,01
49,86±0,92
р1>0,5
53,71±1,24
р<0,01
р2>0,2
α1-Глобулины
(3,5–6,0%)
6,92±0,15 5,49±0,24
р<0,001
7,02±0,16
р1>0,5
5,15±0,14
р<0,001
р2<0,05
α2-Глобулины
(6,9–10,5%)
10,46±0,12 9,24±0,27
р<0,001
10,57±0,11
р1>0,5
8,57±0,35
р<0,001
р2>0,1
β-Глобулины
(7,3–12,5%)
13,82±0,39 12,61±0,13
р<0,01
13,68±0,42
р1>0,5
12,93±0,34
р>0,1
р2>0,5
γ-Глобулины
(12,8–19,0%)
20,43±0,41 18,80±0,37
р<0,01
20,53±0,42
р1>0,5
18,81±0,39
р<0,01
р2>0,5
IgА (0,4–3,5 г/л) 4,22±0,13 3,58±0,11
р<0,001
4,35±0,17
р1>0,5
3,88±0,27
р>0,1
р2>0,5
IgG (5,65–17,65 г/л) 13,73±0,27 13,26±0,30
р>0,2
13,82±0,31
р1>0,5
12,30±0,45
р<0,01
р2>0,2
IgM (0,5–3,0 г/л) 1,0±0,1 1,04±0,03
р>0,5
1,03±0,12
р1>0,5
0,93±0,05
р>0,2
р2>0,2
СОЭ (до 15 мм/ч) 13,0±2,3 14,06±1,36
р>0,5
13,12±2,13
р1>0,5
12,54±2,12
р>0,5
р2>0,2
Лейкоциты (4,0–9,0·10/л) 7,18±0,44 6,78±0,21
р>0,2
7,28±0,41
р1>0,5
7,26±0,29
р>0,5
р2>0,5

 

р — степень достоверности разницы между величинами исходных показателей в группах и через 12 мес лечения; р1 — степень достоверности разницы показателей в 1-й и 2-й группах, имевшихся до начала лечения; р2 — степень достоверности разницы величины показателей, наблюдавшихся группах через 12 мес лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как видно из представленных в табл. 1 данных, исходно (до начала комбинированной фармакотерапии) в обеих группах показатели ИЛ-1β, ФНО-α, ФН, СРБ, С3-комплемента, гаптоглобина, серомукоида, α1-глобулина, β- и γ-глобулина, JgA были выше референтных. Ниже были только показатели трансферрина и альбумина. Через 12 мес лечения в 1-й группе показатели ИЛ-1β, ФНО-α, ФН, СРБ, С3-комплемента, гаптоглобина, серомукоида, α1-, α2-, β- и γ-глобулина, JgA снизились соответственно на 56,48% (р<0,001); 37,74% (р<0,001); 16,63% (р<0,001); 58,21% (р<0,001); 21,65% (р<0,001); 19% (р<0,001); 18,52% (р>0,1); 20,66% (р<0,001); 11,66% (р<0,001); 8,76% (р<0,01); 8% (р<0,01); 15,17% (р<0,001). Выросли показатели трансферрина (на 40,42%; р<0,001) и альбумина (на 7,18%; р<0,01), не изменились показатели ІgM и JgG, СОЭ и количество лейкоцитов в крови. Такую же динамику под влиянием 12-месячной терапии претерпели показатели в участников 2-й группы (дополнительно получавшей лозартан), но по сравнению с 1-й группой показатели С3-комплемента, α1-глобулинов снизились более значительно, остальные достоверно не отличались от аналогичных показателей 1-й группы, отмечавшихся через 12 мес.

Пользуясь таким набором индикаторов воспаления, мы преследовали цель определить с их помощью ориентировочную локализацию воспалительного процесса при ХСН. Применяющийся авторами термин «системное воспаление», на наш взгляд, некорректный, правильным является термин «системная фаза воспаления», отражающий распространение медиаторов из очага воспаления. Как и ожидалось, наиболее демонстративные изменения у наших пациентов претерпевали цитокины — ФНО-α и ИЛ-1β. Выраженные сдвиги выявлены со стороны концентрации СРБ и ФН. Последний, помимо роли в процессах свертывания крови, является чувствительным острофазовым (ОФ)-белком с ростом концентрации в плазме крови во время воспаления или некроза тканей [2, 4]. Анализ результатов определения гаптоглобина, серомукоида, α1-, α2-, β-глобулинов, отражающих, в частности, степень активности процесса воспаления и деструкции в соединительной ткани органов, позволяет думать о том, что ведущей причиной развития воспаления при ХСН является венозный застой, нарушение микроциркуляции, гипоксия, некрозы в межуточной ткани в первую очередь легких и печени [5]. Известно, что систолическая и диастолическая дисфункция приводит к ишемии, застою крови, тяжелым нарушениям микроциркуляции, гипоксии. В проведенном исследовании выявили повышение содержания в крови больных гаптоглобина (транспротеина, гликопротеина), входящего в состав α2-глобулинов, что в определенной степени объясняет наблюдавшийся в наших исследованиях параллелизм в изменениях показателей этих двух маркеров воспаления. Повышение концентрации гаптоглобина в сыворотке крови является результатом индукции его синтеза ИЛ и наблюдается при острых и хронических воспалительных процессах, некрозе тканей, инфекциях различной этиологии, стрессовых состояниях [2, 3].

В крови больных ХСН нами выявлено повышенное содержание серогликоидов, комбинированная терапия привела к достоверному снижению их концентрации. Они представляют собой фракцию углеводно-белковых комплексов, состоящую из белков, относящихся к ОФ-белкам. Повышение их концентрации в плазме крови отмечают при всех воспалительных и некробиотических процессах, состояниях, связанных с разрушением клеток [2].

Определявшийся нами С3-компонент комплемента входит в состав фракции β-глобулина, является ключевым компонентом системы комплемента и относится к белкам ОФ-воспаления [4]. Его концентрация в крови повышается при остром воспалении и, наоборот, снижается при иммунокомплексной патологии и аутоиммунных процессах. При определении нами в крови больных с ХСН С3-компонента комплемента выявлено повышенную его концентрацию до начала терапии у 21,57% пациентов. Четкой взаимосвязи уровня С3-компонента комплемента с характером терапии ХСН не установлено.

Трансферрин, относящийся к белкам β1-глобу­линовой фракции, гликопротеинам [2], в отличие от других ОФ-белков, на острые состояния реагирует не повышением, а снижением концентрации. Нами выявлена сниженная концентрация этого белка до начала терапии. Снижение концентрации трансферрина, имевшее место на фоне дефицита железа у 27,45% больных, указывает на воспаление как возможную причину снижения. Кроме того, к причинам уменьшения содержания трансферрина относятся гепатопатии, развивающиеся у больных с ХСН. 12-месячная поддерживающая комбинированная фармакотерапия при ХСН без применения препаратов Fe привела к повышению концентрации трансферрина в обеих группах.

Альбумин, как и трансферрин, относится к группе негативных реактантов: при воспалении его концентрация снижается [4]. При ХСН наблюдается выход из микрососудов воды, белков, в первую очередь — альбуминов. Это приводит к повышению онкотического давления в межклеточном пространстве, задержке в нем воды. Снижение уровня альбумина при длительном воспалении отражает также нарушение белково-синтетической функции печени. Снижение сердечного выброса, нарушение оттока крови по печеночным венам сопровождается повреждением гепатоцитов, нарушением функций печени, снижением синтеза белка, особенно альбуминов. В состоянии компенсации прекращается выход альбумина в ткани, улучшается синтетическая функция печени. Комбинированная терапия при ХСН у наших больных сопровождалась повышением содержания альбуминов в крови. Результаты нашего исследования показывают наличие у них диспротеинемии: снижение доли альбуминов при одновременном росте α1-, α2– и β-глобулинов. В состав α1-глобулинов входят белки: α1-липопротеины (липопротеины высокой плотности), α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, орозомукоид (α1-кислый гликопротеин). Белки α2-глобулинов представлены α2-макроглобулином, гаптоглобином, β-липопротеинами, гемопексином, антитромбином III, церулоплазмином, тиреоид­связывающим глобулином, С1-эстеразы ингибитором, А-2-Н5-гликопротеином. Поскольку фракции α1– и α2-глобулинов включают в себя ОФ-белки, то их содержание возрастает при острых, под­острых и хронических воспалительных процессах, остром некрозе [2, 3]. В наших исследованиях максимальные величины средних показателей α1– и α2-глобулинов и количество больных с повышенным их уровнем отмечались в группах до лечения и снижались в результате комбинированной терапии. Доля α1-, α2– и β-глобулинов у значительного числа больных через 12 мес продолжала оставаться повышенной, несмотря на достижение клинической компенсации. Фракция β-глобулинов также содержит ряд белков: β-липопротеины (липопротеины низкой плотности), С3-компонент комплемента, трансферрин, СРБ, комплемент СI-S, компоненты комплемента С3, С4 и С5, β-микроглобулин, пропердин-фактор В. Содержание β-глобулинов в сыворотке крови повышается при нарушении функции печени, атерогенной гиперлипопротеинемии, железодефицитной анемии, которые имели место у значительного числа наших пациентов. γ-Глобулины определяют специфическую реактивность организма, повышение их содержания в крови сопровождает инфекционные процессы (бактериальные, вирусные) и отсутствие сдвигов их уровня в наших исследованиях на фоне одновременного роста содержания α1– и α2-глобулинов свидетельствует в пользу асептического характера воспаления как следствия венозного застоя, гипоксии тканей и некрозов в межуточной соединительной ткани органов [5]. Содержание IgG и IgM в крови обследованных нами больных было нормальным и таким оставалось при изучаемых вариантах фармакотерапии при ХСН. Показатель IgG несколько снизился через 12 мес во 2-й группе. Концентрация IgA была высокой в группах до начала комбинированного лечения и снижалась после 12-месячной комбинированной терапии (в 1-й группе достоверно). Повышение концентрации IgA в сыворотке крови больных чаще всего отмечают при воспалительных процессах с вовлечением слизистой оболочки, в данном случае, по-видимому, в бронхолегочной системе [2, 4].

Результаты проведенных исследований дают основание полагать, что повышение концентрации маркеров воспаления в крови больных с ХСН обусловлено нейроэндокринной активацией, венозным застоем, системной гипоксией, нарушениями микроциркуляции, развитием очагов некроза в тканях (особенно в легких и печени, где исходом такого процесса является фиброз) [1, 5]. Это объясняет причину негативных результатов антицитокиновой терапии при ХСН в исследованиях с применением этанерцепта, нейтрализующего ФНО в крови (рандомизированные исследования RENAISSANSCE, RECOVER), и инфликсимаба (моноклональных антител к ФНО-α) (исследование ATTACH), а также других противовоспалительных препаратов. Становится понятным нормализующий эффект по отношению к уровню маркеров воспаления современной терапии при ХСН, сочетающей применение β-АБ, снижающих активность симпато-адреналовой системы, иАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, а также диуретиков, уменьшающих выраженность явлений венозного застоя. Результаты наших исследований показывают, что продолжающееся 12 мес лечение больных ХСН к полной нормализации уровня ряда маркеров воспаления не приводит, по-видимому, из-за сохраняющихся микроциркуляторных нарушений вследствие сниженной сократительной способности миокарда, а в случае присоединения осложнений (обострение сердечной недостаточности, пароксизм фибрилляции предсердий, пневмония) активность воспаления, судя по концентрации маркеров, возрастает. Нами выявлены более значительные концентрации маркеров воспаления у пациентов с ХСН IIБ по сравнению с IIА, а также у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в сравнении с результатами исследований у больных, имевших синусовый ритм. Причиной этому, очевидно, являются более выраженный венозный застой и микроциркуляторные нарушения.

ВЫВОДЫ

1. Результаты изучения у больных ХСН комплекса маркеров воспаления позволяют полагать, что этот локальный патологический процесс развивается в соединительной ткани органов с наиболее выраженными застойными явлениями, в первую очередь — в легких и печени. Это подтверждается развитием у пациентов цирроза печени и индурации легких: закономерности фиброза в тканях представляются сегодня неразрывной цепью воспалительных и фиброзопролиферативных реакций.

2. Результаты проведенного исследования также объясняют, почему противовоспалительные средства, в том числе антицитокиновые, неэффективны при ХСН: основной причиной воспаления в этом случае являются венозный стаз, гипо­ксия, некрозы в тканях вследствие дисфункции левого желудочка. Наблюдается прямая зависимость уровня маркеров воспаления от степени тяжести ХСН. Адекватным средством снижения степени выраженности воспаления у больных ХСН является современная комбинированная лекарственная терапия, направленная на улучшение функции левого желудочка и устранение застойных явлений.

3. Определение концентрации в крови изучаемых маркеров воспаления и ОФ-белков позволяет диагностировать степень выраженности воспаления, осуществлять мониторинг лечения больных ХСН, эффективности купирования воспалительного процесса.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

 

 

Адрес для переписки:
Казимирко Виталий Казимирович
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская академия
последипломного образования
им. П.Л. Шупика

No Comments » Додати свій
Leave a comment