ЗМІНИ КОЛАГЕНОЛІТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ КРОВІ У ДІТЕЙ та ПІДЛІТКІВ З ЮВЕНІЛЬНИМ ІДІОПАТИЧНИМ АРТРИТОМ

Кашкалда Д.А., Шевченко Н.С., Лебець І.С., Зайцева Е.Н.

Резюме. З метою вивчення закономірностей розвитку дистрофічних процесів у сполучній тканині на етапах еволюції ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) у дітей та підлітків вивчена колагенолітична активність крові у 70 пацієнтів 3–18 років зі встановленим діагнозом ЮІА (72,3% дівчаток і 27,7% хлопчиків). Середній вік дітей становив 11,46±0,50 року, переважали пацієнти з поліартикулярним ураженням суглобів (85,7%), з першим ступенем активності захворювання (61,4%) і з ІІІ рентгенологічною стадією ураження суглобів (51,4%). Встановлено, що у дітей та підлітків із ЮІА середні значення активності колагенази були значно вищими (в 1,5 раза) порівняно з контрольною групою, при цьому високу активність ферменту виявлено у половини хворих. Встановлено пряму залежність підвищення активності колагеназ від кількості уражених суглобів (рu<0,05), активності запального процесу і рентгенологічної стадії захворювання. Визначено періоди найбільшої активації колагенази (перші 1,5 року, а також від 3 до 5 років перебігу ЮІА), які є найбільш прогностично несприятливими щодо розвитку дистрофічних змін у суглобах і свідчать про недостатню ефективність застосовуваного лікування пацієнтів з ЮІА дитячого віку.

Резюме. С целью изучения закономерностей развития дистрофических процессов в соединительной ткани на этапах эволюции ювенильного идио­патического артрита (ЮИА) у детей и подростков изучена коллагенолитическая активность крови у 70 пациентов в возрасте 3–18 лет с установленным диагнозом ЮИА (72,3% девочек и 27,7% мальчиков). Средний возраст детей составил 11,46±0,50 года, преобладали пациенты с полиартикулярным поражением суставов (85,7%), І степенью активности заболевания (61,4%) и с ІІІ рентгенологической стадией поражения суставов (51,4 %). Установлено, что у детей и подростков с ЮИА средние значения активности коллагеназы значительно выше (в 1,5 раза) по сравнению с контрольной группой, при этом высокую активность фермента отмечали у половины больных. Выявлена прямая зависимость повышения активности коллагеназ от количества пораженных суставов (рu<0,05), активности воспалительного процесса и рентгенологической стадии заболевания. Определены периоды наибольшей активации коллагеназ (первые 1,5 года, а также от 3 до 5 лет течения ЮИА), которые являются наиболее прогностически неблагоприятными в отношении развития дистрофических изменений в суставах и свидетельствуют о недостаточной эффективности применяемого лечения пациентов с ЮИА детского возраста.

ВВЕДЕНИЕ

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — одно из достаточно распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, которое часто стартует в детском возрасте и характеризуется неуклонным прогрессированием. В последнее время широко обсуждается динамика проявлений ЮИА у детей с различными клиническими вариантами [1]. Результаты ретроспективных исследований характера длительного течения ЮИА отражают дискуссионные мнения авторов о возрастной эволюции болезни. Так, количество больных с непрерывным прогрессированием заболевания варьирует от 33 до 75%, почти у 50% пациентов с ЮИА при достижении возраста 18 лет и старше присутствуют проявления активного воспаления, у 42,9% пациентов отмечают тяжелые функциональные расстройства (по шкале опросника состояния здоровья Health Assessment Questionare (HAQ) >1,5). При этом некоторые исследователи считают, что только 10–20% пациентов с ЮИА имеют серьезные нарушения трудоспособности, и у большинства детей заболевание имеет благоприятное течение [2, 3]. В то же время развитие при ЮИА функционального дефицита констатируют в 30% случаев, инвалидности — у 51,5% больных с различными вариантами дебюта [4, 5].

В результате длительного наблюдения больных исследователями установлено, что важнейшим фактором, определяющим тяжесть состояния, выраженность костной деструкции и прогрессирование суставного синдрома, является активность заболевания [6, 7]. Прогнозирование деструктивных процессов при ЮИА играет важную роль, поскольку необратимость функциональных изменений напрямую коррелирует с выраженностью повреждения сустава. При ЮИА выделяют не только клинические (показатели активности), но и биологические (маркеры повреждения кости, хряща и синовиальной оболочки) предикторы повреждения суставов, такие как СТХII — маркер деградации хряща (коллаген II типа) и CTXI — маркер деградации кости (коллаген I типа). Установлено, что при ЮИА деградация хряща играет более значимую роль в необратимой потере функции, чем деструкция кости [8].

В развитии суставной деструкции при ЮИА важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые представляют собой группу из более чем двадцати протеолитических ферментов, ответственных за расщепление белковых компонентов экстрацеллюлярного матрикса [9–11]. Уровень ММП в сыворотке крови является спе­цифическим маркером активности заболевания, а также прогнозирования выраженности деструктивных изменений в суставах [12, 13]. Повышенный уровень ММП ассоциируется с рентгенологическими изменениями в суставах, является предиктором тяжелого деструктивного поражения при ЮИА [14, 15]. Установлено, что из семейства ММП, прежде всего, коллагеназы (энзимы, ответственные за деградацию коллагена) играют ведущую роль в деградации внеклеточного матрикса [16, 17].

В связи с этим цель настоящего исследования — изучение активности коллагеназы на этапах эволюции ЮИА у детей и подростков.

объекты и методы исследования

Под наблюдением находились 70 пациентов возрасте 3–18 лет с установленным диагнозом ЮИА согласно рабочим классификационным Восточноевропейским критериям, критериям АСR и EULAR, в том числе 52 (72,3 %) девочки и 18 (27,7%) мальчиков. Средний возраст детей составил 11,46 ±0,50 года и был сопоставим по полу во всех группах. Уточняли уровень активности заболевания, степень выраженности воспалительного процесса, характер изменений в суставах и степень его рентгенологических изменений согласно «Уніфікованому клінічному протоколу медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний ідіопатичний артрит» [18]. В исследуемой группе больных преобладали пациенты с полиартикулярным поражением суставов (85,7%), с І степенью активности заболевания (61,4%) и с ІІІ рентгенологической стадией поражения суставов (51,4 %). Было выделено 5 подгрупп пациентов в зависимости от длительности болезни: 1-я — ≤18 мес; 2-я — 19 мес–3 года; 3-я — 3 года–5 лет; 4-я — 5–10 лет; 5-я — >10 лет. Контрольную группу составили 22 здоровых сверст­ника. Определяли коллагенолитическую активность в плазме крови (активность суммарных коллагеназ класса металлопротеиназ) [19].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ Mіcrosoft Offіce, Statgraphіcs Plus 5.0. Достоверность полученных данных оценивали с помощью непараметрических критериев Вилкоксона — Манна — Уитни (u) и углового преобразования Фишера (φ). Данные представлены в виде медианы (Ме), средних значений (M±m) и квартилей (Lq–Uq).

Результаты исследования

Установлено, что у детей и подростков с ЮИА средние значения активности коллагеназы были значительно выше (в 1,5 раза) по сравнению с конт­рольной группой (табл. 1). Причем высокую активность фермента отмечали у половины больных. Анализируя изменения активности коллагеназы в зависимости от количества пораженных суставов, вовлеченных в воспалительный процесс, установлено, что у больных с полиартритом активность фермента была выше по сравнению с олигоартикулярным поражением суставов (рu< 0,05). При этом отметим, что при полиартикулярном варианте активность фермента повышалась у 48,3% больных, а при олиговарианте — у 20% (рφ<0,03). Выявлено также, что наибольшая активация коллагеназ наблюдалась у всех пациентов со значительным количеством поврежденных суставов (≥7), их уровень достигал 26,03±1,79 мкмоль/л·ч, а также при преобладании в клинической манифестации экссудативных проявлений в суставах.

Таблица 1
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА
Группа Число больных, n Коллагенолитическая активность крови, мкмоль/л·ч
M±m Me Lq—Uq
Контрольная 22 8,84±0,71 8,00 6,40–12,00
ЮИА 70 13,10±0,91* 10,07 6,18–32,86
Олигоартрит 10 8,70±1,25 6,89 5,30–10,60
Полиартрит 60 13,53±1,06* 11,13 6,36–19,59**
pt<0,05 — достоверность различий показателей в группах больных по сравнению с контрольной группой; pt<0,05 — достоверность различий показателей больных с поли- и олигоартритом.

Выявлена зависимость коллагенолитической активности крови у больных ЮИА от степени активности патологического процесса. Из представленных в табл. 2 данных видно, что средние значения фермента были повышены в 1,7–1,9 раза по сравнению с таковыми при отсутствии активности воспалительного процесса.

Таблица 2
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА при различной степени активности воспалительного процесса
Степень активности ЮИА Число больных, n Коллагенолитическая активность крови, мкмоль/л·ч
M±m Me Lq—Uq
0 9 7,73±0,88 7,42 5,30–9,54
1-я 43 13,38±1,17* 10,60 5,18–31,9
2-я 10 15,05±3,30 14,31 5,30–19,08
3-я 8 13,79±2,66* 11,66 8,48–18,55
*pt<0,05 — достоверность различий показателей в группах больных по сравнению с пациентами с отсутствием (0 степень) активности процесса.

При индивидуальном анализе выявлено, что с увеличением степени активности воспалительного процесса прогрессивно повышается частота высоких значений коллагеназы (рис. 1). Так, если при отсутствии активности только у 11,1% больных регистрировали высокие показатели фермента, то при 1-й степени активности — почти у половины (рφ<0,001), а при 3-й степени активности частота повышенных значений коллагенолитической активности крови увеличивалась в 7 раз и составляла 75,0 % (рφ<0,0001).

Рис. 1.
Частота изменений активности коллагеназы (мкмоль/л·ч) у подростков с ЮИА с учетом степени активности воспалительного процесса. Достоверность различий показателей по сравнению с группой пациентов с 0 степенью активности ЮИА; достоверность различий показателей по сравнению с группой пациентов с 1-й степенью активности ЮИА

Сопоставляя изменения коллагенолитической активности крови с учетом рентгенологической стадии ЮИА, установлено, что у детей с І и ІІ стадией болезни отмечали более выраженные сдвиги (табл. 3). При этом частота высоких значений активности фермента выявлялась у 57,2 и 44,6% соответственно, что было значительно чаще, чем при ІІІ стадии заболевания (у 27,3%; рφ<0,05).

За последние годы неоспоримо доказано, что изменить отдаленные результаты ревматических заболеваний реально возможно только в самые ранние сроки заболевания [19]. В связи с этим у детей и подростков проведено изучение активности коллагеназы в зависимости от разной длительности ЮИА. Полученные данные представлены на рис. 2.

Рис. 2.
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА от длительности заболевания. Достоверность по сравнению с длительностью ЮИА >10 лет; достоверность по сравнению с длительностью ЮИА 19 мес—3 года; достоверность по сравнению с контрольной группой
Таблица 3
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА в зависимости от рентгенологической стадии
поражения суставов
Стадия поражения Число больных, n Коллагенолитическая активность крови, мкмоль/л·ч
M±m Me Lq—Uq
0 4 9,54±2,59 8,48 5,30–13,78
І 14* 15,28±2,07 14,29 9,54–20,14
ІІ 36* 13,34±1,46 9,54 5,83–20,65
ІІІ 11 9,72±2,18 6,36 4,24–18,02
ІV 5 11,02±1,72 9,54 8,48–12,72
*pt<0,05 — достоверность различий показателей в группах больных по сравнению с пациентами с ІІІ рентгенологической стадией заболевания.

Как видно из представленных данных, на начальных этапах заболевания (<18 мес) у больных ЮИА выявлено значительное повышение активности коллагеназы по сравнению с группой здоровых детей и подростков (15,37±2,57 мкмоль/л·ч; рu<0,05). Частота повышенных значений показателя составила 58,3%. По-видимому, несмотря на проводимое лечение, уже в течение первых 1 года–2 лет болезни при ЮИА возникают необратимые структурные повреждения в суставах, что совпадает с мнением других авторов [20–22].

При длительности болезни от 1,5 года до 3 лет активность фермента почти не отличается от таковой в контрольной группе, и высокие значения фермента наблюдаются только у 23,1% больных, что достоверно реже, чем на ранних этапах ЮИА (рφ<0,03). При длительности заболевания от 3 до 10 лет коллагенолитическая активность крови снова повышается (относительно контрольной группы и по сравнению с предыдущим этапом болезни, рu<0,05). Увеличение периода заболевания более 10 лет приводит к достоверному снижению активности фермента у пациентов с ЮИА до соответствующих значений в контрольной группе. Такая динамика протеолитической активности, по нашему мнению, обусловлена несколькими факторами. Она отражает периоды активности патологического процесса: в начале заболевания, на протяжении первого года ЮИА, и, несмотря на проводимую терапию, ее возобновление к пятому году болезни [23]. С другой стороны, периодическое снижение уровня коллагенолитической активности крови может быть обусловлено медикаментозной терапией, которую больные получают в течение всего времени. Это позволяет рассматривать интенсивность активности коллагеназ и степень их активации как один из показателей эффективности лечения и степени медикаментозного контроля патологического процесса.

Выводы

Полученные нами данные позволяют считать, что неотъемлемым звеном патогенеза ЮИА у детей и подростков является изменение катаболизма коллагена. Одним из основных механизмов развития дистрофических изменений считают повышение коллагенолитической активности плазмы крови, преимущественно при полиартикулярном поражении суставов, на начальных этапах заболевания, а также при и І и ІІ стадиях болезни. Выявлено прогрессирующее повышение активности фермента в зависимости от степени воспалительного процесса.

Указанные изменения свидетельствуют о наличии субклинических дистрофических и деструктивных изменений в соединительнотканном матриксе у детей и подростков с ЮИА на фоне базисной терапии. Это свидетельствует о ее недостаточной эффективности и объясняет постепенное формирование остеоартроза у таких больных.

В то же время полученные результаты могут способствовать лучшему пониманию патогенетических механизмов развития осложнений при ЮИА, разработке диагностических и лечебных мероприятий, своевременной целевой профилактике тяжелой патологии. По-видимому, уже в этой возрастной категории больных одним из звеньев терапии сопровождения должно стать более раннее назначение средств, содержащих хондропротекторы (глюкозамин, хондроитинсульфаты), остеотропные и мио­трофические препараты.

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
Шевченко Наталья Станиславовна
61153, Харьков, просп. Юбилейный, 52 А
ГУ «Институт охраны здоровья детей
и подростков НАМН Украины»

No Comments » Додати свій
Leave a comment