Номер №73 (3) 2018

Изучение эффективности селективных нестероидных противовоспалительных препаратов у больных остеоартрозом

Шуба Н.М.1, Воронков Л.Г. 2, Воронова Т.Д.1, Пилипенко А.В.1, Гуленко О.І.1, Литвиненко С.В.1

Резюме. В статье представлена сравнительная характеристика наиболее распространенных лекарственных средств группы селективных нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности нимесулида и мелоксикама. Результаты исследования показали преимущество нимесулида, которые проявились в быстром клиническом, противовоспалительном эффекте, и в отличие от мелоксикама, в снижении уровня оксида азота, что может свидетельствовать об уменьшении воспалительного процесса и деградации хрящевой ткани, а также достаточный профиль безопасности в течении 2 нед, что позволяет рекомендовать нимесулид как препарат выбора в купировании болевого синдрома при остеоартрозе.

Остеоартроз (ОА) — хроническое прогрессирующее заболевание суставов с поражением прежде всего гиалинового хряща и субхондральной кости в результате сложного комплекса биомеханических, биохимических и/или генетических факторов. ОА вовлекает в орбиту патологического процесса прежде всего нагрузочные (коленные и тазобедренные) суставы и этим значительно ухудшает качество жизни больных, приводя к инвалидизации (Bruyere O. et al., 2014).

В настоящее время предложено большое количество международных и национальных рекомендаций по лечению пациентов с ОА. Наибольший интерес представляют рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (Тhe European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO), предложенные в 2014 г. В каждом конкретном клиническом случае выбор рациональной терапии при ОА определяется различными показателями, в частности эффективностью и безопасностью лекарственных препаратов, коморбидным фоном пациента, предикторами ответа на проводимую терапию, темпами рентгенологического прогрессирования, параметрами, влияющими на основные патогенетические аспекты заболевания.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее назначаемых и важных «симптоматических» лекарственных средств. Это определяется оригинальным сочетанием противовоспалительных, анальгезивных, жаропонижающих свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, наиболее характерных для воспалительных заболеваний (Martiel-Pelletier J. et al., 2003). В последних рекомендациях Международного общества по изучению ОА (The Osteoarthritis Research Society International — OARSI) 2016 г. применение селективных НПВП при ОА более эффективно в сравнении с неселективными НПВП.

Нимесулид является препаратом с мультифакторным механизмом действия, которое не ограничивается только ингибирующим влиянием на синтез циклооксигеназы (ЦОГ)-2. ЦОГ-независимые эффекты нимесулида прежде всего заключаются в ингибировании активности NO-синтазы и, соответственно, образовании оксида азота (NO) и пер­оксинитрита (ОNOO), которые являются ключевыми медиаторами в процессе разрушения клеток организма и элементами воспалительного ответа. По последним данным установлено, что нимесулид угнетает in vivo высвобождение фактор некроза опухоли (TNF) и продукцию активного кислорода — два эффекта, которые вносят существенный вклад в противовоспалительное и анальгезивное действие препарата (Bennet A., Villa G., 2000). Поскольку ОА возникает у лиц с сопутствующей кардиоваскулярной патологией, и такие особенности нимесулида, как активация синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена, блокирование синтеза тромбоцит­активирующего фактора, являются чрезвычайно важными в предупреждении тромбоэмболических осложнений (Lane N.E. et al., 2011). Нимесулид подавляет активность 5-­липоксигеназы, таким образом снижая риск возникновения воспаления, язвообразования в желудочно-кишечном тракте, препятствует бронхоконстрикции, что делает данный препарат более безопасным в отношении гастроинтестинальных осложнений и препаратом выбора у пациентов с бронхообструктивным синдромом (Laporte J.R. et al., 2004).

Мелоксикам характеризуется противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, которое связано с селективным ингибированием изофермента ЦОГ-2. При этом он структурно отличается от других ЦОГ-2-ингибиторов, вследствие чего связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента (Чичасова Н.В., 2011). Мелоксикам легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45–57% концентрации в плазме крови, обладает выгодными фармакокинетическими свойствами. Длительный период полувыведения (Т½=20 ч) позволяет назначать препарат 1 раз в сутки, что делает его удобным в применении и способствует строгому соблюдению пациентами режима лечения (Warksman J.C., 2007).

В настоящее время остается актуальным вопрос о дифференцированном подходе в купировании болевого синдрома у больных ОА с учетом как клинической эффективности препарата, так и его безопасности и переносимости.

Цель исследования изучение эффективности и безопасности применения нимесулида и мелоксикама у больных ОА.

Объект и методы исследования

Ранее на базе терапевтического отделения Центральной городской клинической больницы (ЦГКБ) № 7 проведено исследование по изучению эффективности и безопасности нимесулида у больных ОА. При анализе данных, в частности показателей воспалительного процесса, получены интересные результаты в отношении уровня NO с 5,33±0,72 до 3,19±0,34 через 2 нед применения нимесулида, TNF-α с начального уровня до лечения 45,6±14,08 до 16,26±1,6 через 14 дней применения препарата (р<0,05) (Шуба Н.М. и соавт., 2016). Это стало основанием для проведения сравнительного анализа клинической эффективности, безопасности и переносимости таких препаратов, как нимесулид и мелоксикам, одних из наиболее назначаемых и применяемых лекарственных препаратов у больных ОА.

На базе терапевтического отделения ЦГКБ № 7 обследовано 40 больных с подтвержденным ОА клинически (критерии Американского колледжа ревматологов (ACR), 1990) и рентгенологически (I–III рентгенологическая стадия по Kellgren — Lawrence).

Пациентов распределили на две группы. В 1-й группе (n=20) пациентам назначен гранулированный нимесулид в саше по 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. Во 2-й группе (n=20) пациенты принимали мелоксикам в таблетках в дозе 15 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед.

Для оценки выраженности болевого синдрома использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), оценивали альгофункциональный индекс Lequesne, индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index). Лабораторное обследование 1-й и 2-й группы пациентов включало: общеклинический анализ крови и мочи, из биохимических показателей выполнены: глюкоза крови, билирубин, трансаминазы (аланин­аминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ)), креатинин, С-реактивный белок (CRP); иммунологические методы исследования крови включали: исследование уровня NO, интерлейкина (IL)-1B, инсулиноподобного фактора роста (IGF)-1. Рентгенографию коленных суставов проводили по стандартной методике в переднезадней и боковой проекциях. Рентгенологическую стадию устанавливали согласно классификации Kellgren — Lawrence.

При анализе применяли методы описательной статистики (вычисляли такие показатели: среднее арифметическое значение (M), ошибка среднего (m), стандартное отклонение (SD), минимум, максимум), определяли достоверность различий по t-критерию Стьюдента.

Для статистической обработки данных использовали программно-математический комплекс «Microsoft Exel» и компьютерные программы для статистического анализа «Биостатистика», «SPSS Statistics», в частности непараметрический тест: критерий знаковых рангов — критерий Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне проводимой терапии отмечено достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома по ВАШ в обеих группах, в 1-й группе — на 35,6%, во 2-й группе — на 13,34%. При оценке альгофункционального индекса Lequesne выявлено статистически достоверное уменьшение выраженности боли в 1-й группе на 30,3% через 2 нед приема нимесулида, а во 2-й группе, принимавшей мелоксикам, — на 25,7% через 2 нед лечения (табл. 1).

Таблица 1
Динамика суставного синдрома и иммунологических показателей у больных ОА 1-й и 2-й групп
в результате лечения нимесулидом и мелоксикамом
Показатель Нимесулид Мелоксикам
До лечения Через 2 нед До лечения Через 2 нед
Me IQR Me IQR Me IQR Me IQR
ВАШ, мм 57,5 53,5–65,5 35* 31,25–42,25 60,00 57,00–67,00 55,00* 45,00–60,00
WOMAC, мм:
Боль 193,00 117,5–340,25 91,00* 48,75–160,75 342,50 51,75–434,75 197,00* 26,25–261,50
Скованность 100,00 76,75–111,00 68,5* 48,00–88,00 93,00 14,00–107,50 64,00* 11,25–87,75
Функциональная недостаточность 725,00 332,25–1167,75 414,00* 166,25–734,00 646,00 64,00 436,50* 44,25–577,00
Индекс Lequesne, баллов 9,5 8,00–12,75 6,5* 5,25–9,00 11,00 8,00–14,00 8,00* 6,00–11,00
Показатели воспалительного процесса:
NO, мкмоль/л 4,81 3,19–7,27 3,05* 2,5–4,68 3,10 0,43–6,97 2,98 0,40–6,60
CRP, мг/л 5,59 2,7–14,03 2,66* 1,04–7,55 7,81 4,49–17,36 3,80* 1,86–11,36
IL-1B, пг/мл 22,63 12,75–34,15 17,06* 11,08–29,84 23,95 17,43–32,43 23,54 17,32–32,58
IGF-1, нг/мл 9,4 2,71–47,01 9,6 2,85–50,25 18,77 1,69–85,69 21,00 2,07–91,00

*р<0,001 при использовании критерия Уилкоксона.

Таблица 2
Динамика суставного синдрома и иммунологических показателей у больных на фоне лечения нимесулидом и мелоксикамом
Показатель Нимесулид Мелоксикам
До лечения Через 2 нед До лечения Через 2 нед
Динамика болевого синдрома по ВАШ, мм 57,1±3,16 36,8±1,56*
–35,6%
62,2±2,39 53,9±2,44*
–13,4%
WOMAC, мм:
Боль 222,15±26,65 102,35±14,07*
–53,9%
278,4±40,6 174,55±27,19*
–37,3%
Скованность 100,5±7,92 70,7±7,68*
–29,7%
74,5±11,05 59,65±9,43*
–20%
Функциональная недостаточность 732±104,5 427,8±65,3*
–1,6%
515±79,0 377,9±62,3*
–26,6%
Индекс Lequesne, баллов 10,55±0,75 7,35±0,59*
–30,3%
11,67±1,1 8,67±0,86*
25,7%
Показатели воспалительного процесса:
NO, мкмоль/л 6,26±0,98 3,58±0,44*
–42,8%
4,26±0,94 4,09±0,91
CRP, мг/л 12,99±4,12 4,75±1,2*
–63,4%
12,72±2,94 6,3±1,28*
–50,48%
IL-1B, пг/мл 24,59±2,88 21,15+2,78*
14%
25,39±2,9 25,05±2,86
IGF-1, нг/мл 23,53±6,36 25,6±6,42 44,65±11,47 46,26±11,73

*р<0,05 при использовании t-критерия Стьюдента.

Боль, скованность, функциональные нарушения оценены также с помощью анкеты WOMAC (см. табл. 1). На фоне лечения пациенты 1-й группы отметили повышение физической активности и значительное улучшение двигательного режима, что находит отражение в достоверном уменьшении выраженности боли на 53,9%, скованности — на 29,7% и функциональных нарушений — на 41,6%. У пациентов 2-й группы интенсивность уменьшения выраженности боли, скованности и функциональных нарушений была менее выраженной: боль — на 37,3%, скованность — на 20%, функциональные нарушения — на 26,6% через 2 нед лечения.

Учитывая весомый вклад в развитие воспалительного процесса при ОА таких мощных индукторов воспаления, как IL-1B и NO, представлялось важным провести сравнительную характеристику данных показателей в обеих группах. Получены следующие результаты: в 1-й группе статистически достоверное снижение уровня IL-1B на 14% (рис. 1), а также NO — с 6,26±0,98 до 3,58±0,44 (42,8%) (рис. 2) через 14 дней приема нимесулида, в то время как во 2-й группе, принимавшей мелоксикам, не выявлено статистически достоверного снижения уровня NO и IL-1B, что может указывать на ингибирующее влияние нимесулида на NO, IL-1B и более выраженную противовоспалительную активность в сравнении со 2-й группой, где уровень данных показателей практически не изменялся на фоне лечения мелоксикамом, но в то же время и не повышалась их концентрация в крови.

 Изучение эффективности селективных нестероидных противовоспалительных препаратов у больных остеоартрозом
Рис. 1.
Динамика уровня IL-1B в плазме крови
 Изучение эффективности селективных нестероидных противовоспалительных препаратов у больных остеоартрозом
Рис. 2.
Динамика уровня NO в плазме крови

С учетом существенного влияния CRP на течение ОА, одного из основных показателей тяжести воспалительного процесса, нами отмечено статистически достоверное снижение уровней CRP в плазме крови в обеих группах (в 1-й группе на 64,4%, во 2-й группе — на 50,48%) что может указывать на снижение воспалительного ответа в обеих группах.

 Изучение эффективности селективных нестероидных противовоспалительных препаратов у больных остеоартрозом
Рис. 3.
Динамика уровня CRP в плазме крови

При анализе результатов в обеих группах не выявлено статистически достоверного повышения уровней IGF-1, обладающего анаболическим действием, что диктует необходимость как на фоне применения нимесулида, так и мелоксикама добавлять к лечению структурно-модифицирующие препараты для достижения стойкой клинической ремиссии, а также замедления дальнейшего прогрессирования деструкции хрящевой ткани.

Результаты анализа данных биохимических показателей крови (билирубин, АлАТ, АсАТ, глюкоза, креатинин) свидетельствуют о том, что ни в 1-й, ни во 2-й группе статистически достоверного изменения данных не выявлено (табл. 3).

Таблица 3
Динамика биохимических показателей крови у больных ОА в результате лечения нимесулидом и мелоксикамом
Показатель 1-я группа 2-я группа
До лечения Через 2 нед До лечения Через 2 нед
Билирубин, мкмоль/л 17,59±0,55 17,59±0,55 17,01±0,9 16,81±0,89
АлАТ, мккат/л 0,12±0,007 0,13±0,009 0,19±0,02 0,19±0,02
АсАТ, мккат/л 0,17±0,05 0,17±0,05 0,18±0,022 0,21±0,026
Глюкоза, ммоль/л 5,1±0,16 5,05±0,12 5,03±0,22 5,14±0,23
Креатинин, мкмоль/л 92,6±3,24 92,2±2,74 90,9±1,94 91,1±2,13

Необходимо отметить, что в 1-й группе на фоне применения нимесулида в течение 14 дней побочных явлений не выявлено, в то время как во 2-й группе в начале терапии мелоксикамом (от 3 до 5 дней) у 5 пациентов отмечены такие побочные реакции, как постоянная тошнота, однократная рвота, болевой синдром и ощущение дискомфорта в животе, в связи с чем они прекратили свое участие в данном исследовании и, соответственно, были из него исключены.

ВЫВОДЫ

Результаты анализа применения селективных НПВП свидетельствуют о достоверном клиническом эффекте в обеих группах, однако нимесулид, в отличие от мелоксикама, оказывает более выраженный клинический эффект, а именно: уменьшение выраженности болевого синдрома, скованности и функциональных нарушений, что, возможно, связано с его коротким механизмом действия (Т½  — 3,2–6 ч), в то время как мелоксикам обладает более пролонгированным механизмом действия (Т½ — 15–20 ч).

Нимесулид и мелоксикам показали выраженный противовоспалительный эффект по данным CRP, одного из основных показателей тяжести течения воспалительного процесса.

В группе нимесулида и мелоксикама отмечена тенденция к повышению уровня IGF-1, обладающего анаболическим эффектом, что может указывать на возможный хондропротекторный эффект данных препаратов.

Изучение эффективности нимесулида и его влияния на отдельные медиаторы воспаления, а именно достоверное снижение уровня TNF, NO, IL-1B, и биохимические данные, свидетельствуют о его высокой эффективности и безопасности.

При применении нимесулида, в отличие от применения мелоксикама, выявлено снижение NO, основного индуктора воспаления и деградации хрящевой ткани при ОА.

Нимесулид показал достаточный профиль безопасности и переносимости по сравнению с мелоксикамом, при применении которого выявлены гастроинтестинальные побочные эффекты у 5 пациентов.

Учитывая вышеизложенное, при выборе селективного НПВП для быстрого купирования болевого синдрома у пациентов с ОА предпочтение можно отдавать нимесулиду.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

 


Вивчення ефективності селективних нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на остеоартроз

Н.М. Шуба, Л.Г. Воронков, Т.Д. Воронова, А.В. Пилипенко, О.І. Гуленко, С.В. Литвиненко

Резюме. У статті представлена порівняльна характеристика найпоширеніших лікарських засобів групи селективних нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема німесуліду та мелоксикаму. Результати дослідження продемонстрували переваги німесуліду, які про­явились у швидкому клінічному, протизапальному ефекті, і на відміну від мелоксикаму, у зниженні рівня оксиду азоту, що може свідчити про зменшення запального процесу та деградації хрящової тканини, а також про сприятливий профіль безпеки протягом 2 тиж, що дозволяє рекомендувати його як препарат вибору в купіруванні больового синдрому при остеоартрозі.

Ключові слова: остеоартроз, запалення, німесулід, мелоксикам, оксид азоту.

The investigation of efficacy of selective nonsteroidal
anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis

N.M. Shuba, L.G. Voronkov, T.D. Voronova, A.V. Pilipenko, O.I. Gulenko, S.V. Litvinenko

Summary. Comparative description of mostly widespread drugs from the group of selective non-steroidal anti-inflammatory drugs, in particular nimesulide and meloxicam is presented in the article. The data received have demonstrated advantages of nimesulide, namely fast clinical efficacy, anti-inflammatory action compare to meloxicam, reduce of nitric oxide level, which prove decrease of inflammation activity and cartilage degradation and also acceptable safety profile during 2 weeks of administration. This allow recommend it as a drug of choice in pain syndrome management.

Key words: osteoarthritis, inflammation, nimesulide, meloxicam, nitric oxide.

 

Адрес для переписки:
Шуба Неонила Михайловна
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская академия
последипломного образования им. П.Л. Шупика

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.