Номер №73 (3) 2018

Выбор нестероидных потивовоспалительных препаратов при остеоартрозе: в фокусе профиль безопасности мелоксикама

Остеоартроз — самое распространенное хроническое заболевание суставов, для которого характерны болевой синдром, значительные структурные изменения суставов и функциональные нарушения [1]. Старение населения во всем мире в течение последних десятилетий привело к повышению заболеваемости остеоартрозом [2]. Болевой синдром при остеоартрозе является основ­ной причиной обращения за медицинской помощью и приводит к временной, а в дальнейшем — и к стойкой потере трудоспособности. Это в значительной степени снижает качество жизни больных [3]. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) позволяет достичь значительного уменьшения выраженности боли, улучшения функционального статуса и показателей качества жизни у пациентов с остеоартрозом [4].

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 20% населения нашей планеты регулярно применяют НПВП. При этом в большинстве случаев (до 60%) эти средства используют лица пожилого возраста [5, 6].

В основу терапевтического действия НПВП положены их противовоспалительные, анальгезирующие и жаропонижающее свойства. Ключевым механизмом влияния этих лекарственных средств является ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Угнетение ЦОГ приводит к торможению образования простагландинов Е2, в результате чего расширяются артериолы в очаге воспаления и гиперемии, блокируется синтез простагландина Е и тромбоксана А2, что, в конечном счете, приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки форменных элементов крови и белков в плазме крови. Благодаря открытию J.R. Vane изоформ ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) стало детальнее известно о механизме терапевтического действия и развития побочных реакций при применении НПВП. ЦОГ-1 (конститутивная форма) образуется в обычных условиях и регулирует синтез в организме тканевых гормонов простагландинов. ЦОГ-2 (индуцибельная форма) в нормальных условиях отсутствует, но образуется в тканях при воспалении, то есть индуцируется эндотоксинами, цитокинами, факторами роста в макрофагах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках очага воспаления. Побочные реакции при введении классических НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак) связаны преимущественно с угнетением этими лекарственными средствами ЦОГ-1. Вторая группа НПВП, появившаяся не так давно — селективные ингибиторы ЦОГ-2, противовоспалительные свойства которых не сопровождаются достаточно серьезными проявлениями побочных реакций, связанных с торможением биосинтеза простагландинов [7–10].

С этой точки зрения выделяют четыре класса ингибиторов ЦОГ:

  • 1-й класс — специфические в отношении ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в дозе <375 мг);
  • 2-й класс — неспецифические ингибиторы ЦОГ, подавляющие ЦОГ-2 и ЦОГ-1 in vivo, a in vitro ЦОГ-2 подавляют сильнее в 2–10 раз, чем ЦОГ-1 (индометацин, диклофенак натрия, ибупрофен, напроксен);
  • 3-й класс — предпочтительно ингибиторы ЦОГ-2, подавляющие ЦОГ-2 сильнее, чем ЦОГ-1, в 10–100 раз in vitro и в 3–10 раз — in vivo (мелоксикам);
  • 4-й класс — специфические ингибиторы ЦОГ-2, ингибируют ЦОГ-2 больше, чем ЦОГ-1, в 100–1000 раз in vitro и в 10–100 раз — in vivo (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб) [11].

Кроме терапевтического действия, НПВП обусловливают такие побочные реакции при применении этих лекарственных средств, как гастродуодено-, гепато-, кардио-, нефро- и гематотоксичность, а также аллергенность, нейротоксичность [12–14].

В настоящее время в распоряжении врачей — широкий спектр различных НПВП, что делает особенно актуальным вопрос выбора оптимального препарата с учетом эффективности и профиля безопасности для различных возрастных групп. Так, высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, так называемые коксибы, характеризуются более благоприятным профилем безопасности относительно желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако их применение четко ассоциируется с повышением риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. И, наоборот, неселективные НПВП, такие как напроксен или кетопрофен, характеризуются более благоприятным профилем безопасности для сердечно-сосудистой системы, но чаще вызывают выраженные органические и функциональные нарушения ЖКТ. В этом контексте особый интерес вызывает применение умеренно селективных НПВП, таких как мелоксикам, которые могут стать оптимальным выбором для широкого круга пациентов, обеспечивая приемлемый профиль безопасности как в отношении сердечно-сосудистой системы, так и ЖКТ [15].

Профиль сердечно-сосудистой безопасности мелоксикама

Важно подчеркнуть, что в отношении кардиоваскулярной безопасности мелоксикам как минимум не уступает традиционным НПВП, а в ряде случаев даже превосходит их.

Риск развития тяжелых сердечно-сосудистых побочных реакций при применении мелоксикама не превышает таковой на фоне плацебо. Так, согласно результатам метаанализа 28 рандомизированных клинических исследований [16], частота развития инфаркта миокарда при применении мелоксикама была ниже, чем на фоне применения диклофенака: 0,09% — для дозы 7,5 мг/сут, 0,19% — для 15 мг/сут и 0,22% — для диклофенака 100–150 мг/сут. Необходимо отметить, что, согласно результатам другого метаанализа [17], риск развития инфаркта мио­карда при применении мелоксикама соответствует таковому целекоксиба и ибупрофена и превосходит диклофенака (относительный риск (OР) 1,4).

С указанными результатами согласовываются и данные, полученными в ходе крупного популяционного исследования [18], цель которого — изучение относительного риска развития нежелательных реакций вследствие применения НПВП со стороны кардиоваскулярной системы. В исследовании участвовали 33 309 пациентов с инфарктом миокарда и 138 949 лиц контрольной группы. Результаты исследования показали преимущество мелоксикама по сравнению с диклофенаком и нимесулидом.

Еще одно важное преимущество мелоксикама: в отличие от традиционных НПВП, он не вступает в межлекарственные взаимодействия при сочетанном применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и, соответственно, не уменьшает ее антитромбоцитарный потенциал. Данный эффект выявлен в ходе исследования с участием более чем 15 тыс. пациентов с инфарктом миокарда [19]. Так, у лиц, применявших мелоксикам в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, риск развития инфаркта миокарда был значительно ниже по сравнению с теми, кто получал монотерапию мелокси­камом (ОР 0,53 и 1,56 соответственно) В то же время ибупрофен явно уменьшал эффективность применения ацетилсалициловой кислоты. У пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту и ибупрофен, риск развития инфаркта миокарда был выше, чем у лиц, применявших только ибупрофен (ОР 1,2 и 1,08 соответственно).

Согласно результатам другого исследования профиля безопасности различных НПВП, в котором проанализировано 19 клинических исследований, показано, что при применении мелоксикама отмечается незначительное повышение общего риска развития нежелательных реакций (ОР 1,14; доверительный интервал (ДИ) 1,04–1,25), который в основном имеет сосудистую природу (ОР 1,35; ДИ 1,18–1,55), поскольку риск развития миокардиальных (OР 1,13; ДИ 0,98–1,32) побочных эффектов и нарушения работы почек (OР 0,99; ДИ 0,72–1,35) ниже общего риска развития побочных эффектов для мелоксикама [20]. Важно отметить, что общий риск развития побочных эффектов при применении мелоксикама был ниже, чем у других НПВП (рофекоксиб, индометацин, диклофенак, целекоксиб, напроксен, ибупрофен).

Профиль безопасности мелоксикама относительно ЖКТ

В ряде крупных рандомизированных клинических исследований показано статистически достоверно меньшее количество побочных реакций со стороны ЖКТ при применении мелоксикама по сравнению с неселективными НПВП.

Так, в ходе 4-недельного исследования MELISSA (n=9323) влияние мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут сравнивали с диклофенаком в дозе 100 мг/сут, согласно результатам которого частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при применении мелоксикама была статистически достоверно ниже — 13,3% против 18,7% в группе диклофенака. При этом количество случаев отмены лечения в связи с развитием побочных реакций у пациентов, применявших мелоксикам, было в 2 раза меньше: 3 и 6,1% соответственно (р<0,001). Тяжелые побочные реакции (клинически выраженные язвы, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации) на фоне приема мелоксикама отмечались реже по сравнению с диклофенаком — 5 и 7 случаев соответственно [21].

По аналогичному плану проведено рандомизированное клиническое исследование SELECT (n=8656), однако в качестве препарата сравнения был выбран пироксикам в дозе 20 мг/сут. Это исследование статистически достоверно продемонстрировало преимущество мелоксикама в отношении риска развития тяжелых побочных реакций со стороны ЖКТ, возникших у 7 и 16 пациентов соответственно (р<0,05). Как и в исследовании MELISSA, диспепсия и связанные с ней эпизоды отмены применения НПВП статистически достоверно чаще отмечали у пациентов, применявших пироксикам: 10,3 и 3,8% против 15,4 и 5,3% соответственно (р<0,001) [22].

Эти данные подтверждают и результаты мета­анализа 12 рандомизированных клинических исследований, продолжительность которых составила от 1 до 24 нед [23]. В указанных исследованиях проводили сравнение профиля безопасности мелоксикама с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном у пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом и дорсалгией. Согласно полученным результатам, применение мелоксикама ассоциировано со статистически достоверно меньшим количеством побочных реакций со стороны ЖКТ (ОР 0,64; 95% ДИ 0,59–0,69), в том числе частоты развития диспепсии (ОР 0,73; 95% ДИ 0,64–0,84), симптоматических язв, желудочно-кишечных кровотечений и перфораций (ОР 0,52; 95% ДИ 0,28–0,96), а также риска отмены препарата в связи с развитием побочных реакций со стороны ЖКТ (ОР 0,59; 95% ДИ 0,52–0,67).

Следующим этапом исследования профиля безопасности мелоксикама стало изучение его применения в рутинной медицинской практике. Так, профиль безопасности мелоксикама подтвержден в ряде когортных исследований. Одно из этих исследований проведено в Германии при участии 2155 врачей, наблюдавших 13 307 пациентов с ревматологической патологией, которые в течение 1–3 мес получали мелоксикам в дозе 7,5 мг/сут (65%) или 15 мг/сут (33%) [24]. Эффективность и переносимость препарата оценивали путем анализа данных, заполненных врачами специальных анкет. Несмотря на пожилой возраст большинства пациентов (старше 60 лет) и наличие у 12% такой сопутствующей патологии, как язва пищеварительного тракта, побочные эффекты со стороны ЖКТ отмечали у 0,8%, а выраженные — лишь у 5 пациентов (4 неосложненные язвы желудка и 1 перфорация).

Более поздний метаанализ, позволивший включить данные 28 рандомизированных клинических исследований (24 196 пациентов), также подтвердил лучший гастроинтестинальный профиль безопасности мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут по сравнению с традиционными НПВП в отношении ЖКТ [16]. Так, частота желудочно-кишечных кровотечений при применении мелоксикама в указанной дозе составила лишь 0,03%, в то время как у получавших диклофенак в дозе 100–150 мг/сут — 0,15%.

Большой интерес представляют результаты исследования, проведенного сравнительно недавно. Добровольцы с исходно нормальным состоянием слизистой оболочки тонкой кишки в течение 2 нед получали мелоксикам 10 мг/сут или целекоксиб 200 мг/сут [25].

Согласно полученным результатам, лиц, у которых после курса НПВП выявлена патология тонкой кишки, при применении мелоксикама оказалось меньше, чем на фоне приема целекоксиба — 26,7 и 42,9% соответственно.

Таким образом, мелоксикам благодаря особенностям своего профиля безопасности заслуженно занимает место золотой середины среди селективных и неселективных НПВП, предоставляя возможность проведения у пациентов с остеоартрозом терапии, характеризующейся приемлемым профилем безопасности как в отношении ЖКТ, так и кардиоваскулярной системы.

Список использованной литературы

Евгения Лукьянчук

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.