Номер №75 (1) 2019

Медико-социальный вектор украинской ревматологии: инновационные биотехнологии — в широкую клиническую практику

Федорова Ольга

Резюме. 30–31 октября 2014 г. в Киеве состоялась Научно-практическая конференция «Инновационные технологии лечения в ревматологии c позиций доказательной медицины», организованная Ассоциацией ревматологов Украины при поддержке Национальной академии медицинских наук (НАМН) Украины, Министерства здравоохранения (МЗ) Украины, Государственного учреждения «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско НАМН Украины», Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика. Среди основных научно-практических направлений конференции — медико-социальные аспекты имплементации целевой терапии «treat-to-target» у больных ревматологического профиля, рациональная фармакотерапия с применением болезнь-модифицирующих лекарственных средств, проблема иммуногенности биологических агентов, клинические, регуляторные и финансово-экономические аспекты применения биосимиляров в базисной терапии, а также коморбидность как центральная проблема формирования оптимальной фармакотерапии у пациентов с ревматическими болезнями.

Очередной осенний форум ревматологов Украины в который раз продемонстрировал динамичность и инновационный вектор развития отечественной ревматологической службы, которая в настоящий момент ориентирована не только на принципы доказательной медицины и современные клинические протоколы лечения, но и на комплексный программный подход к сохранению здоровья населения, повышение доступности высокотехнологичных видов медицинской помощи и минимизации медико-социальных потерь вследствие тяжелых инвалидизирующих ревматических болезней.

Разнообразные рабочие площадки конференции позволили реализовать ее насыщенную двухдневную программу в формате пленарных заседаний, научных симпозиумов, лекций, круглых столов, вебинаров, интерактивных сессий, проблемных докладов, мастер-классов и мнений специалистов. Проведены также заседание экспертного совета по клиническим и регуляторным аспектам применения биосимиляров и организационно- методичес­кое совещание главных специалистов МЗ Украины, ведущих экспертов НАМН Украины и Ассоциа­ции ревматологов Украины по вопросам совершенствования и реформирования ревматологической службы и внедрения инновационных технологий в ревматологии.

В рамках проведенных мероприятий заслушаны и обсуждены актуальные вопросы всего спектра ревматических заболеваний, основные тренды современной мировой ревматологии, а также приоритеты совершенствования и развития отечественной ревматологической службы.

 Медико социальный вектор украинской ревматологии: инновационные биотехнологии — в широкую клиническую практикуВ приветственном слове к участникам и делегатам конференции доктор медицинских наук, профессор, академик НАМН Украины, директор ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско НАМН Украины», президент Ассоциации ревматологов Украины Владимир Коваленко отметил особую медико-социальную значимость ревматической патологии, которая по-прежнему остается одной из ведущих причин ранней инвалидизации населения во всем мире, несмотря на достигнутые успехи в ранней диагностике и современной фармакотерапии ревматичес­ких болезней. Существенное бремя прямых и косвенных бюджетных затрат, обусловленных последствиями данной патологии, ставит перед оте­чественным здравоохранением ответственные задачи обеспечения раннего терапевтичес­кого вмешательства с применением наиболее эффективных, в том числе высокозатратных, инновационных методик. Докладчик подчеркнул высокий уровень развития украинской ревматологии, приверженность принципам доказательной медицины, тесное сотрудничество с ведущими мировыми ревматологическими сообществами — Европейской антиревматической лигой (European League Against Rheumatism — EULAR), Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology — ACR), Всемирной антиревматической лигой (International League Against Rheumatism — ILAR).

Акцентировано внимание на ключевых предпосылках успешного развития отечественной клинической ревматологии, в частности на ранней диагностике патологии и раннем терапевтическом вмешательстве в соответствии с концепцией «T2T» («Treat to target» — «Лечение до достижения цели»), а также клиническими рекомендациями EULAR, предусматривающими раннее применение базисных, или болезнь-модифицирующих, препаратов (disease-modifying antirheumatic drugs — DMARDs) как синтетичес­кого, так и биологического, генно-инженерного происхождения.

Бурное развитие биотехнологий в фармацевтической отрасли и стремительное формирование доказательной базы относительно клиничес­кой эффективности биологических DMARDs в терапии ряда наиболее тяжелых ревматичес­ких заболеваний способствует созданию новых рекомбинантных препаратов и их интенсивному внедрению в клиническую практику. Показатели мировых объемов продаж биологических DMARDs отражают их стремительное завоевание основного финансового сегмента фармацевтического рынка. Так, в 2012 г. мировой объем продаж первых и наиболее часто применяемых генно-инженерных DMARDs — ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО)-α — достиг 20 млрд дол. США, что составляет приблизительно ⅓ всего объема продаж противоревматических лекарственных средств. Это неизбежно ложится тяжким финансовым бременем как на бюджет пациента и его семьи, так и на систему здравоохранения в целом. Финансово-экономический аспект применения эффективной стандартизованной фармакотерапии при ревматических болезнях приобретает особую медико-социальную остроту в украинских реалиях при снижении фактических доходов населения и существенном росте цен на фармацевтические препараты. С учетом вышеизложенного представляется чрезвычайно актуальной проблема регуляторного сопровождения и имплементации в клиническую практику биосимиляров — биоподобных рекомбинантных препаратов, сопоставимых по своим структурным и фармакологичес­ким свойствам с референтными (оригинальными) биологическими препаратами.

521 Медико социальный вектор украинской ревматологии: инновационные биотехнологии — в широкую клиническую практику

Данная тема была детально рассмотрена в рамках вебинара «Биоподобность — методы обоснования», в ходе которого в режиме видео­конференции с докладом выступил Теотонио Альбукерке (Teotónio Albuquerque), доктор медицины, медицинский директор Международного отдела по вопросам биотерапии в регионах WE&C — EEMEA (Западная Европа, Канада, Восточная Европа, Ближний Восток и Африка) фармацевтической компании «AbbVie».

Докладчик подчеркнул приоритетность повышения доступности безопасного и эффективного биологического лечения как для пациентов, так и лечащих врачей и фармацевтических компаний — производителей. В этом контексте обозначена поддержка появления на фармацевтическом рынке биосимиляров, которые позволят охватить современной терапией большее число нуждающихся пациентов. Отмечено, что полноправное место на рынке смогут занять лишь биосимиляры с убедительной доказательной базой по данным клинических исследований относительно клинической эффективности и безопасности применения. Особенности биологических препаратов озвучены в контексте неразрывной связи лекарственной субстанции, которая является продуктом получения белковой молекулы в ходе специ­фического производственного процесса, и непосредственно биологического лекарственного препарата, который, в свою очередь, является продуктом уникального сочетания лекарственной субстанции, лекарственной формы и путей доставки препарата. Молекулярная сложность производства биоподобных препаратов в ревматологии, представленных преимущественно моноклональными антителами, состоит не только в отличии от химического синтеза, который предусматривает лишь повторение химической структуры оригинальной молекулы с известной формулой, но также в их значительно большей молекулярной массе в сравнении с другими биологическими агентами, которые также получают путем генно-­инженерных технологий, — например эритропоэтинами и интерферонами.

Научные характеристики биосимиляров включают не только оценку качества продукта как такового, но также выявление различий в качественных характеристиках инновационного препарата и биосимиляра с последующей оценкой воздействия данных различий на клиническую эффективность и безопасность биоподобного продукта. Абсолютная новизна технологического процесса синтеза биосимиляра диктует необходимость проведения сравнительных неклинических и клинических исследований. Их особенностью является отсутствие необходимости проведения клинических испытаний ІІ фазы, поскольку дозовый режим и пути введения определены для референтного продукта.

Несмотря на то что рекомбинантные препараты синтезировали и ранее, — эритропоэтины, гормон роста (соматотропный гормон), гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF) — перед исследователями и клиницистами не возникали подобные проблемы подтверждения терапевтической сопоставимости. Основными отличиями нового поколения биологических агентов — моноклональных антител и растворимых рецепторов — является их нефизиологическая активность, болезнь-модифицирующий характер действия, крупный размер молекулы и сложный белковый состав, не до конца установленный механизм действия, отсутствие фармакодинамических маркеров, различия в конечных точках при различных клинических показаниях.

 Медико социальный вектор украинской ревматологии: инновационные биотехнологии — в широкую клиническую практикуТему дифференцированного подхода к клиническому применению различных биологических DMARDs продолжила Неонила Шуба, профессор кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, вице-президент Ассоциации ревматологов Украины. Отмечено, что более агрессивное применение традиционных (синтетических) и биологических DMARDs способствовало более адекватному контролю воспаления при ревматической патологии с соответствующим улучшением клинических исходов — уменьшением инвалидизации и утраты трудоспособности. Систематически обновляемые Европейские и Американские консенсусы относительно применения базисных препаратов в ревматологии характеризуются как расширением спектра ревматических заболеваний и показаний к применению уже известных DMARDs, так и спектра самих DMARDs. Усилия по разработке и синтезу новых биологических базисных препаратов направлены на таргетную блокаду различных факторов воспаления при ревматических заболеваниях, в частности ФНО-α, интерлейкинов (ИЛ), компонентов комплемента, G-CSF. Клинические рекомендации EULAR 2013 г. с уточнениями относительно тактики ведения больных ревматоидным артритом (РА) и применения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) постулируют клиническую равноценность различных биологических DMARDs и рекомендуют их комбинированное применение с метотрексатом при отсутствии целевого терапевтического ответа на монотерапию метотрексатом на основании данных доказательной медицины. При этом единственным биологическим препаратом с доказанной клинической эффективностью при монотерапии (без метотрексата) до настоящего времени является тоцилизумаб. Данный момент может иметь существенное клиническое значение в случае непереносимости метотрексата либо при развитии тяжелых инфекций на фоне комбинированной базисной терапии. Особое внимание исследователей в данном контексте привлекает ИЛ-6 — многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных. Известно, что ИЛ-6 играет ключевую роль в патогенезе РА, участвует в активации Т- и В-лимфоцитов, активации синовиоцитов и сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF), развитии остеопороза путем активации остеокластов, синтезе провоспалительных белков. При этом ИЛ-6 является не только активным участником формирования аутоиммунных воспалительных реакций как на клеточном, так и на гуморальном уровне, но и биомаркером активности заболевания, поскольку уровни ИЛ-6 в сыворотке крови и растворимых рецепторов ИЛ-6 коррелируют с активностью процесса при РА. Во многом это объясняет выраженный клинический эффект биологического агента тоцилизумаба, таргетное воздействие которого направлено на ИЛ-6 и растворимые рецепторы ИЛ-6. Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Растущая доказательная база данных подтверждает его высокую эффективность в терапии РА, вместе с тем, биологические препараты более раннего синтеза — ингибиторы ФНО-α — сохраняют более высокую эффективность при анкилозирующем спондилоартрите и воспалительных заболеваниях кишечника, что указывает на целесообразность дифференцированного подхода к выбору биологических DMARDs при различных ревматических заболеваниях. Медико социальный вектор украинской ревматологии: инновационные биотехнологии — в широкую клиническую практикуПроблему им­муногенности биологических препаратов и их клинической эффективнос­ти в терапии РА раскрыл в своей презентации Олег Яременко, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, научный руководитель Киевского городского центра иммунобиологической терапии. Иммуногенность биологических препаратов обусловлена их протеинсодержащей структурой и оказывает выраженное воздействие на эффективность базисной терапии, однако структура и функция антител к препаратам существенно различаются в зависимости от особенностей биологического агента. Образование антител описано в отношении таких биологических препаратов, как ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб пегол), а также этанерцепт, ритуксимаб тоцилизумаб, абатацепт. Биологические DMARDs по происхождению либо структуре можно классифицировать следующими образом:

  • Моноклональные антитела:

химерные мышино-человеческие (до 25% мышиного белка):

- инфликсимаб;

- ритуксимаб.

Гуманизированные (до 5% мышиного белка):

- цертолизумаб;

- тоцилизумаб.

Полностью человеческие:

- адалимумаб;

- голимумаб.

Рекомбинантные (гибридные) человеческие молекулы:

- этанерцепт;

- абатацепт.

К основным характеристикам антителообразования и воздействия на эффективность биологических препаратов можно отнести следующие:

  • Синтез нейтрализующих антител, которые связываются с фрагментами молекул и блокируют взаимодействие препарата с мишенью.
  • Синтез ненейтрализующих антител, которые образуют иммунные комплексы с препаратом и усиливают клиренс препарата путем захвата иммунных комп­лексов структурами ретикуло-эндотелиальной системы.

Отмечено, что у пациентов с серопозитивными вариантами РА и другими воспалительными аутоиммунными заболеваниями чаще наблюдают более низкий уровень ответа на базисную терапию с применением биологических DMARDs, повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и более частые случаи прекращения терапии, что косвенно свидетельствует о большей подверженности антителообразованию на биологические агенты. Вместе с тем докладчик подчеркнул, что антителообразование как причина неэффективности первого анти-ФНО-препарата не исключает развитие достаточного терапевтического ответа на применение второго анти-ФНО-препарата. В частности, приведены результаты проспективного когортного исследования (Krieckaert C.L. et al., 2012), в котором сравнивали клинические исходы у пациентов с РА через 3 года терапии с применением адалимумаба либо этанерцепта. Эффективность терапии оценивали по индексам DAS28 (Disease Activity Score), SDAI (Simplified Disese Activity Score Index). Установлен высокий уровень недостижения терапевтического ответа среди пациентов с выявленными антителами к адалимумабу. Хотя применение обоих биологических агентов в течение 3 лет у пациентов с РА продемонстрировало в целом сопоставимую клиническую эффективность в отношении адалимумаба, установлена сильная зависимость терапевтичес­кого ответа от наличия или отсутствия антител к препарату. В докладе резюмировано, что антителообразование описано в отношении множества биологических препаратов, в том числе анти-ФНО- препаратов: этанерцепту, ритуксимабу, тоцилизумабу. У серопозитивных (с антителами к препарату) пациентов с РА наблюдают более низкий уровень ответа на биологическую терапию, более частые случаи прекращения биотерапии и более высокий риск развития реакций гиперчувствительности. Комбинированное применение анти-ФНО- препаратов и стандартных (синтетических) DMARDs способствует снижению антителообразования к биологическому агенту и связанных с ним рисков.

 Медико социальный вектор украинской ревматологии: инновационные биотехнологии — в широкую клиническую практикуПроблему обоснованности подходов к биологической терапии после достижения цели лечения осветила в своем докладе Ирина Головач, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением ревматологии Клинической больницы «Фео­фания» ГУД. В частности, озвучены особенности оптимизации режима биологической терапии у пациентов с ранним РА (по данным исследования OPTIMA), а также РА в развернутой стадии (по данным исследования STRASS), представлены также результаты исследования PREDICTRA относительно возможностей снижения дозы либо прекращения терапии адалимумаба. Представлены также обобщенные данные метаанализа по оценке риска обострения РА при прекращении анти-ФНО-терапии (с применением адалимумаба и этанерцепта) у пациентов, достигших низкой активности заболевания через 52 нед лечения, по результатам 4 клинических исследований (BRIGHT, PRESERVE, OPTIMA, DOSERA). Отмечено, что в среднем риск обострения пос­ле прекращения ФНО- терапии был в 3 раза выше — отношение шансов (ОШ) 1,97 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,12–3,47), однако при исключении данных исследования OPTIMA (с популяцией пациентов с ранним РА) риск обострений значительно возрастал, поскольку риск обострения при отмене адалимумаба у данной категории пациентов по достижении терапевтической цели был наиболее низким — ОШ 1,13 (95% ДИ 1,01–1,26).

Преимуществам концепции «Т2Т» в лечении РА был посвящен доклад Дмитрия Рекалова, доктора медицинских наук, заведующего отделением ревматологии с центром иммунобио­логической терапии Запорожской областной клинической больницы, доцента кафедры внутренних болезней № 3 Запорожского государственного медицинского университета. Основные принципы «Т2Т» впервые изложены в 2010 г. в Международных клинических рекомендациях по тактике ведения больных РА, концепцию «Т2Т» поддержали большинство европейских стран и стран постсоветского пространства, в том числе Украи­на. В апреле 2013 г. вы­шли обновленные Клинические рекомендации EULAR с уточнениями в тактике ведения больных РА и применении БПВП. Лечение, основанное на данной концеп­­ции, — с оценкой активности заболевания и подбора оптимальной терапии — способствует улучшению клинических исходов при РА. Обоснованность клини­ческого применения принципов «Т2Т» подтверждена в ряде клиничес­ких исследований — TICORA (2004), CAMERA (2007), CAMERA II (2012), данных субанализа FIN-RACo (2014), свидетельствующих о достоверно значимом повышении эффективности терапии при активном подходе, который подразумевает активную реакцию лечащего врача на неэффективность проводимого лечения и соответствующую оптимизацию терапии (Grigor C. et al., 2004; Jacobs J.W., 2012; Rantalaiho V. et al., 2014).

Основные положения концепции «Т2Т» можно представить следующим образом:

  • Лечение при РА следует проводить на основании совместного решения пациента и врача-­ревматолога.
  • Основная цель при лечении больного РА — максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, зависимого от состояния здоровья, путем контроля над симптомами болезни, предупреждения структурного поражения суставов, нормализации функциональной активности и социальных возможностей пациента.
  • Подавление активности воспалительного процесса — важнейший способ достижения указанной цели.

Дальнейшие шаги по развитию концепции «Т2Т» в терапии РА рассмотрены в рамках вебинара в онлайн-докладе Неманья Дамьянова (Nemanja Damjanov), профессора, директора Института ревматологии Белградского университета, президента Ассоциации ревматологов Сербии, вице-президента EULAR. Представлены данные клинического исследования PREMIER по изучению эффективности адалимумаба в сочетании с метотрексатом у пациентов с РА, рассмотрены вопросы комплексного контроля над заболеванием (Comprehensive Disease Control — CDC), методик адекватной оценки клинической ремиссии, информативности маркеров клинической активности РА — индексов DAS28, SDAI и CDAI (Clinical Disease Activity Index), а также диагнос­тических методик — магнитно-резонансной томографии и ультразвукового исследования.

 Медико социальный вектор украинской ревматологии: инновационные биотехнологии — в широкую клиническую практикуПрактические аспекты применения иммунобиологической терапии освещены в докладе Андрея Гнилорыбова, профессора, доцента кафедры госпитальной терапии Донецкого национального медицинского университета им. Максима Горького, руководителя Центра иммунобиологической терапии г. Донецка. В частности, рассмотрен алгоритм назначения биологических препаратов в Украине в соответствии с требованиями приказа МЗ Украины от 11.04.2014 г. № 263 «Об утверждении и внедрении медико-технологических документов по стандартизации медицинской помощи при ревматоидном артрите», представлен обзор применяемых препаратов, причины, механизмы и частота развития антителообразования к биологическим агентам, клиническое значение данного феномена, эффективность и возможность возобновления биотерапии, а также терапевтичес­кая тактика по поддержанию длительного ответа на лечение. В дополнительном информационном докладе А. Гнилорыбова был представлен обзор материалов Конгресса EULAR 2014 г., проходившего 11–14 июня в Париже, в работе которого участвовали более 14 тыс. делегатов из 130 стран.

Затронутая в рамках вебинара проблема клинического применения биосимиляров получила дальнейшее развитие на заседании экспертного совета Ассоциации ревматологов: «Биосимиляры — объективизация биологической терапии». Предметом экспертного обсуждения данной темы стали вопросы регуляторного сопровождения применения биосимиляров в клинической практике, организации эффективного фармаконадзора, гармонизации нормативной документации Украины с соответствующими с требованиями Европейского Союза. Основные вопросы представлены в докладе Елены Матвеевой — директора департамента послерегистрационного надзора Государственного предприятия «Государственный экспертный центр МОЗ Украи­ны». Отмечен значительный рост рынка биопродуктов за 15 лет, который, согласно прогнозам компании «Biophoenix», к 2016 г. может достичь 200 млрд дол. США. При этом рост прогнозируют преимущественно за счет препаратов на основе моноклональных антител. Так, в соответствии с данными «Biophoenix», в 2006 г. в структуре продаж биопродуктов преобладали эритропоэтины (20%), инсулины (11%), интерфероны (10%), а в 2016 г. основной сегмент будет принадлежать рекомбинантным препаратам на основе моноклональных антител (36%). Основными международными регуляторными органами в вопросах разработки и выведения на рынок биосимиляров являются Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA). В США в 2009 г. определена сокращенная процедура регистрации биосимиляров (закон о ценообразовании на биологические и инновационные продукты). В феврале 2012 г. FDA утвердило три проекта руководств, регулирующих процесс установления биоэквивалентности биосимиляров и референтного продукта. Отмечено, что в странах Европейского Союза разрешено использовать в качестве референтного препарата для биосимиляра лишь лекарственное средство, одобренное ЕМА и присутствующее на рынке. Внимание участников заседания акцентировано на необходимости внесения новых требований к регистрации биосимиляров в соответствующие нормативные документы о регистрации лекарственных средств, а также на значении активного фармаконадзора в решении вопросов безопасности клинического применения биологических лекарственных средств и создании системы эффективного управления рисками. В ходе заседания принято решение о создании рабочей группы по препаратам-­биосимилярам с целью изучения иммуногенности, профилей эффективности, безопасности и взаимозаменяемости данных препаратов относительно референтных биологических препаратов в составе: В. Коваленко (председатель), Н. Шуба, В. Чопьяк (профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого), О. Борткевич (профессор кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Ревматология»), А. Гнилорыбов. А. Свинцицкий, И. Головач, Д. Рекалов, Е. Гармиш (научный сотрудник отдела некоронарогенных болезней сердца и клинической ревматологии Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско НАМН Украины», координатор Украинского научно-консультационного центра иммунобиологичес­кой терапии).

В ходе организационно-методического совещания главных специалистов МЗ Украины, ведущих специалистов НАМН Украины и Ассоциации ревматологов Украины по вопросам усовершенствования и реформирования ревматологической службы и внедрения инновационных технологий в ревматологии В. Коваленко был представлен инновационный Международный ревматологический проект «Оставайся трудоспособным» («Fit to work»), основной посыл которого заключается в широком внедрении раннего терапевтического вмешательства у пациентов с ревматическими болезнями, направленного на подавление ревматического воспаления на ранних этапах заболевания с минимизацией риска инвалидизации больных и максимальным сохранением их трудоспособности и социальной вовлеченности.

Вниманию участников совещания также была представлена презентация нового издания «eMPendium: внутренние болезни». В ходе презентации А. Свинцицкий, профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины № 3 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, академик Академии наук высшей школы Украины, осветил новые возможности преемственности врачей общей практики и врачей-ревматологов.

Высокий организационный и научный уровень проведения конференции, инновационная проблематика представленных докладов, а также медико-социальный аспект формирования приоритетных направлений развития отечественной ревматологической службы подтвердил успешный вектор развития ревматологической науки в Украине, призванный объединить возможнос­ти инновационных технологий в решении задач по сохранению здоровья и повышения качества жизни населения.

Список использованной литературы

Ольга Федорова,
фото Сергея Бека

Полная версия.
В сокращенном варианте впервые опубликовано в «Еженедельнике АПТЕКА» № 965(44)

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.