Номер №76 (2) 2019

Ерозивно-деструктивні ураження суглобового апарата при ранньому ревматоїдному артриті: підходи до прогнозування перебігу хвороби

Рекалов Д.Г.

Резюме. При обстеженні 183 пацієнтів із раннім ревматоїдним артритом вивчено лабораторні показники, які характеризують запальний процес і суглобову деструкцію. Виявлено взаємозв’язок змін лабораторних показників та суглобової деструкції за даними променевої діагностики. З’ясовано, що С-кінцевий телопептид I та II при первинному обстеженні є предиктором структурних змін суглобів, тоді як рівні матриксної металопротеази-3 та білка YKL-40 асоційовані з суглобовим запаленням.

Вступ

Ревматоїдний артрит (РА) — хронічне системне запальне захворювання сполучної тканини із прогресуючим ураженням переважно периферичних синовіальних суглобів за типом симетричного прогресуючого ерозивно-деструктивного поліартриту (Свінціцький А.С. та співавт., 2006). Патологічний вплив РА на організм визначається запальним процесом і подальшою суглобовою деструкцією (Garnero P., 2002). При аналізі клінічного перебігу захворювання виявляються відмінності між пацієнтами, тому важливо первинно ідентифікувати осіб із швидким прогресуванням кістково-деструктивних змін у суглобах, ефективність терапії в яких буде максимальною лише при застосуванні агресивної терапії на ранніх етапах захворювання. За допомогою оцінки біомаркерів у крові або сечі, збір яких технічно легко виконати для проведення необхідного аналізу, можна отримати кількісну оцінку патологічного процесу. Біомаркери є потенційними інструментами в динамічному спостереженні за різними аспектами клінічного та рентгенологічного перебігу РА. Ряд показників розглядається як предиктори прогресування суглобової деструкції (Garnero P., 2002; Lindqvist E. еt al., 2005; Geusens P. еt al., 2006; Young-Min S., 2007; MarotteH., 2009), але асоціації між біомаркерами в біологічних рідинах організму і суглобовим запаленням вивчені недостатньо. Передбачається, що маркери синовіального запалення можуть служити більш специфічними параметрами активності патологічного процесу, ніж гострофазові показники.

Вивченню ряду важливих субстанцій у патогенезі РА за останні роки присвячена достатня кількість досліджень. Руйнування хряща приводить до деградації колагену типу II, і фрагментів колагену, що є перехресними C-термінальними телопептидами (CTП ІІ) та іншими матриксними білками, такими як хрящовий олігомерний матриксний протеїн (ХОМП), які можуть бути оцінені в сироватці крові або сечі (Garnero P., 2000).

Матриксна металопротеаза-3 (MMП-3) і білок YKL-40 або людський глікопротеїн (HC gp39 — human cartilage glycoprotein with molecular weight of 39 kDa), функція якого недостатньо вивчена (2000), ймовірно можуть розглядатися як біомаркери деградації хряща (Schultz N., Johansen J.S., 2010).

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) — високочутливий метод визначення ерозій порівняно зі звичайним рентгенологічним дослідженням, особ­ливо в ранній період захворювання (McQueen F.M. et al., 1998; Backhaus M. et al., 1999; Klarlund M. et al., 2000). Окрім цього, за допомогою МРТ можливою є візуалізація суглобового запалення. Окрім оцінки синовіту, МРТ дозволяє побачити набряк кісткового мозку як ознаку внутрішньокісткового запального процесу (Jimenez-Boj E. et al., 2007; McQueen F.M. et al., 2007; Dalbeth N. et al., 2009).

Клінічна роль біомаркерів РА на сьогодні остаточно не визначена (Landewe R., 2007; Smolen J.S. et al., 2008). Для встановлення факту, що біомаркери у крові та сечі можуть відображати характер патологічного процесу при розвитку РА, необхідні тривалі проспективні дослідження (Maksymowych W.P. et al., 2009).

Мета проведеного нами дослідження — виявлення клініко-лабораторних параметрів, які могли б прогнозувати прогресуючу суглобову деструкцію, оцінену за допомогою МРТ або звичайної рентгенографії, а також виявлення взаємозв’язку біомаркерів із показниками суглобового запалення, оціненого за допомогою МРТ і шкал клінічної активності захворювання.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 183 пацієнти з діагнозом РА (Arnett F.C. et al., 1988), тривалість симптомів захворювання становила менше 1 року, які спостерігалися проспективно протягом 12 міс. Вік пацієнтів в середньому становив 47,52±13,05 року, серед включених у дослідження хворих 144 (78,7%) були особами жіночої статті, а 39 (21,3%) — чоловіки; середня тривалість захворювання на момент включення у дослідження — 107,9±16,7 дня. Детальна клініко-­демографічна характеристика пацієнтів, включених у дослідження наведена в табл. 1.

Клінічне обстеження пацієнтів включало оцінку активності клінічного захворювання відповідно до опитувальника (DAS28), інструментальні й лабораторні дослідження, які проводилися на початку дослідження, а також через 3; 6 і 12 міс.

Таблиця 1
Клініко-демографічна характеристика хворих на РА, включених у дослідження
Показник Значення
Фактичний вік, років (М±σ) 47,6±13,1
Вік у дебюті РА, років (М±σ) 36,4±11,2
Тривалість РА, днів (М±σ) 107,9±16,7
Кількість чоловіків/жінок, абс. (%) 39 (21,3)/144 (78,7)
Активність І/ІІ/ІІІ, абс (%) 65 (35,5)/104 (56,8)/15(8,2)
Позасуглобові прояви, абс (%):

– лихоманка

— ревматоїдні вузлики

— лімфаденопатія

— гепатоспленомегалія

— анемія

— тромбоцитоз

— атрофія м’язів

11 (6,0)

38 (20,7)

23 (12,6)

8 (4,4)

44 (24,0)

17 (9,3)

36 (19,7)

Після вихідного клінічного, лабораторного та інструментального обстеження всім пацієнтам із РА була призначена терапія антиревматичними хворобомодифікуючими препраратами. На початку дослідження базисні хворобомодифікуючі антиревматичні препарати отримували 139 (75,6%) пацієнтів, з яких 55,1% приймали метотрексат у дозі від 10 мг/тиж, лефлуномід — 10%; сульфасалазин — 7,1%, гідроксихлорокін — 2,7%, комбіновану терапію двома базисними антиревматичними препаратами отримували 6,0% відповідно. Через 12 міс спостереження із 167 осіб, які залишилися у дослідженні, хворобомодифікуючі базисні препарати вже отримували 94,6% пацієнтів, при цьому розподіл по групах препаратів суттєво відрізнявся (табл. 2)

Таблиця 2
Лікування хворих на РА під час дослідження
Препарат Кількість хворих, які застосовували препарат
на початокдослідження(n=183) через12 міс(n=167)
Метотрексат, n (%) 91 (49,7) 83 (51,5)
Лефлуномід, n (%) 19 (10,4) 27 (16,1)
Сульфасалазин, n (%) 13 (7,1) 6 (3,6)
Гідроксихлорохін, n (%) 5 (2,7) 0 (0,0)
Інгібітори ФНП-α, n (%) 0 (0,0) 3 (1,8)
Комбінації базисних препаратів 11 (6,0) 41 (24,6)
Загалом базисні антиревматичні препарати 139 (75,6) 158 (94,6)
Глюкортикостероїд (ГКС) (≤10 мг/добу*), n (%) 111 (60,5) 79 (47,3)
Нестероїдний протизапальний препарат, n (%) 102 (55,7) 38 (22,8)
*На еквівалент преднізолону.

Усі пацієнти підписали добровільну інформовану згоду на участь у дослідженні. МРТ-дослідження проводили на апараті «Горизонт GE Signa» (1,5 Тл). Аналізували зображення ділянки кисті і зап’ястя провідної руки, отримане за допомогою приставки для вивчення ділянки зап’ястка (Medical Devices). Зображення оцінювали за шкалою RAMRIS (Östergaard M. et al., 2003), де проводили окремі підрахунки для кісткових ерозій (шкала від 0 до 150), набряк кісткового мозку (0–45) і синовіт (0–9). Звичайні рентгенограми обох кистей були проаналізовані з визначенням індексу Ларсена (ІЛ)

Зразки сечі та крові збирали на початку дослідження, через 3; 6 і 12 міс, зберігалися при температурі –70 °C. Проведена оцінка ревматоїдного фактора (РФ — IgM), антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (анти-ЦЦП), високочутливого C-реактивного білка (CРБ) і швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Для оцінки біомаркерів були використані набори (метод ELISA) відповідно до інструкцій виробника: вміст у крові ММП-3, білка sYKL-4; ХОМП; СТП І; ОПГ; у сечі СТП ІІ, скориговані за рівнем креатиніну сечі та оцінені стандартним колориметричним методом.

Статистична обробка отриманих результатів

Процедури статистичної обробки включали оцінку взаємозв’язків між рівнями біомаркерів, показниками активності запального процесу (критерії синовіту і набряку кісткового мозку за RAMRIS, дані опитувальника DAS28) були проведені на початку дослідження з використанням одно- і багатофакторного аналізів лінійної регресії. Окремі однофакторні аналізи проводилися з кожним із біомаркерів як пояснюючі компоненти для всіх трьох результатів. Багатофакторні аналізи з узгодженням відомих чинників (вік, стать, лікування базисними антиревматичними препаратами (так/ні), прийом ГКС (так/ні)) і CРБ проводилися за умови значення в одновимірних моделях р<0,15.

Для визначення взаємозв’язку між сукупністю незалежних змінних (чинників) і залежної змінної, базуючись на результатах кореляційного аналізу і отриманих регресійних рівняннях при проведенні простої регресії, використовували процедуру множинного покрокового регресійного аналізу. При цьому використовували метод покрокового послідовного виключення шляхом видалення із заздалегідь заданого набору змінних тієї, яка мала найменший частковий коефіцієнт множинної кореляції, до того моменту, поки рівень значущості змінної, не досягав критичного (встановленого заздалегідь на рівні 0,05 щодо нульової гіпотези, яка припускає, що видалення змінної не приводить до значущої зміни коефіцієнта множинної кореляції між незалежними і залежною змінними).

Результати дослідження

Згідно з отриманими даними в дебюті РА кількість запалених суглобів (КЗС) (Brennan P. et al., 1996; Möttönen T.T. et al., 1996; Graudal N. еt al., 2000) та кількість болючих суглобів (КБС) (Young A. et al., 1991) корелюють з Rö-прогресуванням РА, причому ураження ≥2 великих суглобів сприяє більш швидкому прогресуванню патологічного процесу (Brennan P. et al., 1996). Вираженість локального запалення/болючість певного ураженого суглоба при РА є міцними предикторами прогресування деструкції останнього (p<0,001), а кожний додатковий бал запального індексу (0–2) збільшує у 3 рази, а больового індексу (0–3) — у 2 рази ризик прогресування (Boers M. et al., 2001). Через 12 міс спостереження у хворих на РА вірогідно зменшилися КХС і КЗС, ВАШ болю, індекси DAS і HAQ, ШОЕ, титр РФ (виняток — сила кисті, вміст еритроцитів, гемоглобіну і тромбоцитів (р>0,05)) (табл. 3).

Таблиця 3
Динаміка клініко-лабораторних показників суглобового синдрому у хворих на РА
Показник Вихідні значення Через 12 міс
КХС (М±σ) 16,66±6,2 9,69±5,6*
КЗС (М±σ) 14,52±5,5 8,16±5,3*
ВАШ болю, балів (М±σ) 5,34±1,7 2,86±1,7*
DAS28 (М±σ) 4,43±0,7 3,26±1,2*
СК, кПа/см2 (М±σ) 0,46±0,25 0,52±0,22
ШОЕ, мм/год (М±σ) 35,66±10,9 23,75±10,8*
Еритроцити, ·1012 3,77±0,5 3,48±0,4
Гемоглобін, г/л 113,9±9,9 109,7±6,8
Тромбоцити, ·109 242,2±80,1 254,2±77,6
*р<0,01.

Аналіз стартових клінічних, лабораторних та Rö-показників залежно від статі хворих на РА не виявив суттєвої різниці, що підтверджено дисперсійним аналізом. Проте відзначена тенденція до більш вираженого больового і запального синдромів у жінок, ніж у чоловіків; у жінок частіше діагностували серопозитивний за РФ варіант РА (відповідно 56,2% і 28,2%, χ2–4,14; р=0,042), дещо частіше виявляли позасуглобові прояви РА. Так, лихоманка і гепатоспленомегалія були лише у жінок, у 31 (22,2%) жінок і 7 (15,4%) чоловіків виявлено ревматоїдні вузлики, лімфаденопатію — у 19 (13,2%) жінок і 4 (10,3%) чоловіків. На зменшення маси тіла >5 кг скаржилися 69 (47,9%) жінок і 14 (35,8%) чоловіків. Лабораторні ознаки анемії відзначали у 39 (27,1%) жінок і 5 (12,8%) чоловіків, проте тромбоцитоз частіше реєстрували у чоловіків — 6 (15,4%), аніж у жінок — 11 (7,6%).

На початку дослідження не спостерігалося суттєвої різниці клініко-лабораторних показників РА у хворих різної статі, через 12 міс їх результат розвитку відрізнявся. Так, у жінок спостерігали значно більші КЗС (відповідно 8,97±4,8 і 6,29±5,9; р=0,04), ВАШ болю (відповідно 3,15±1,5 і 2,18±2,1; р=0,026) і індекс DAS28 (відповідно 3,47±0,9 і 2,78±1,5; р=0,024). Однофакторний дисперсійний аналіз виявив залежність між статтю хворих і: ШОЕ (р=0,046), DAS (р=0,047). У хворих на РА жінок ІЛ зріс з 6,59±8,3 до 21,41±15,9, у чоловіків — з 5,85±7,1 до 12,59±8,4 відповідно. Якщо на початку дослідження відзначена лише тенденція до більш виражених локальних змін кісткової тканини суглобів у жінок, то наприкінці дослідження різниця стала статистично значимою (р=0,018).

У більшості клінічних досліджень прогресування РА не виявлено зв’язку між віком і ступенем деструкції суглобів, але вказано на тенденцію до більш несприятливого прогнозу у разі РА, що розпочався у віці >60 років (Bajocchi G. еt al., 2001; Combe B. et al., 2001; Peltomaa R., 2002). Проте всі дослідження, в яких вивчали прогностичну роль віку, лише відокремлювали осіб похилого віку (≥60 років) або старшого (наприклад ≥55 років) від решти хворих. На нашу думку, такий розподіл не є доцільним, оскільки добре відомо, що пік захворюванності на РА припадає на вік 40–50 років (Symmons D.P.M. et al., 1994), тому ми не виключали можливості, що саме ця або близька вікова група є найбільш прогностично несприятливою. Отже, ми розподілили обстежених хворих на три групи: молодого (≤44 роки), середнього (45–59 років) і похилого (≥60 років) віку. На початку дослідження ми спостерігали тенденцію до збільшення КХС у хворих похилого віку, а КЗС, DAS, ШОЕ і ІЛ — середнього. У хворих молодого віку всі клініко-лабораторні показники були дещо нижчими, ніж у пацієнтів середнього/похилого віку. Відзначали меншу КХС серед хворих на РА молодого віку (7,45±6,2), ніж середнього (10,4±4,6, р<0,05) і похилого (12,18±5,4; р=0,021), а також вищий індекс DAS у хворих середнього віку (3,46±0,9), ніж у пацієнтів молодого віку (2,81±1,4; р<0,05). Динаміка ІЛ у хворих різних вікових груп вірогідно не відрізнялася (відзначена тенденція до більшої деструкції в середньому віці). Проте однофакторний дисперсійний аналіз не виявив суттєвого впливу віку в дебюті РА на жоден клінічний чи лабораторний показник, а також ІЛ через 12 міс спостереження.

Вважається, що найчастіше РА дебютує поступово (Eberhardt K.B., 1996; Peltomaa R., 2002). Опитування пацієнтів і аналіз їх амбулаторних і стаціонарних карт показали, що у 98 (53,6%) дебют хвороби був поступовим — притаманні РА клінічні симптоми виникли повільно протягом ≥2 міс. Підгострий початок хвороби (ознаки артриту розвинулись за 1–4 тиж) виявлено у 51 (27,9%) і гострий (за 1–7 днів) — у 34 (18,6%). Аналіз клінічних, лабораторних та Rö-показників у хворих на РА з різними типами дебюту не виявив суттєвих відмінностей. Виявлено тенденцію до більш вираженого суглобового синдрому у хворих із гострим дебютом.

При включенні у дослідження пацієнтам проводили забір крові, а також МРТ-дослідження зап’ястка, що дозволо визначити вихідні рівні біо­маркерів, а також показники шкали RAMIS (табл. 4).

Таблиця 4
Початкові значення біомаркерів, візуальних показників та активності у пацієнтів, вкючених у дослідження
Показник Значення
ОПГ, пмоль/л 3,9 (3,0–5,0)
ХОМП, Од/л 10,8 (8,9–13,1)
СТП І крові, нг/мл 0,37 (0,25–0,52)
СТП ІІ сечі, нг/ммоль 198 (130–314)
YKL-40, нг/мл 57 (41–97)
ММП-3, нг/мл 47 (22–83)
СРБ, мг/л 5 (2–10)
RAMRIS-синовіт (0–9) 5 (3–6)
RAMRIS-ерозії (0–150) 8 (5–11)
RAMRIS-набряк кісткового мозку (0–45) 2 (1–6)
DAS28 (1–10) 4,4 (3,0–5,1)

Наступним етапом дослідження стало визначення наявності взаємозв’язків між біомаркерами РА, а також показниками суглобового запалення при початковому обстеженні. При проведенні логістичного аналізу до початку дослідження виявлено статистично значущий взаємозв’язок між YKL-40, MMП-3 і ХОМП із значенням шкали синовіту RAMRIS. Ці статистично значущі асоціації зберігалися при аналізі можливого впливу на результати інших чинників (віку, статі, застосування антиревматичної терапії та ГКС).

Таблиця 5
Результати оцінки взаємозв’язку концентраційних показників маркерів кістково-хрящової деструкції та показниками запалення у пацієнтів із раннім РА до лікування
Одновимірний аналіз Багатофакторний аналіз
Біомаркер Е-коефіцієнт (95% ДІ) Стандартизований в R2 Е-коефіцієнт Коефіцієнт детерміації Рівень значущості p
RAMRIS-синовіт
ln ОПГ 1,54 (–1,55; 4,62) 0,11 0,01 0,32
ln ХОМП 0,20 (0,07; 0,33) 0,33 0,11 0,002 0,007
ln СТП І 0,79 (–0,35; 1,92) 0,18 0,03 0,17
ln СТП ІІ 0,59 (–0,17; 1,35) 0,19 0,04 0,16
ln YKL-40 1,34 (0,64; 2,04) 0,40 0,16 <0,001 0,014
ln MMП-3 0,94 (0,43; 1,46) 0,38 0,15 <0,001 0,009
CРБ 0,03 (0,01; 0,06) 0,27 0,07 <0,001 0,015
RAMRIS-набряк кісткового мозку
ln ОПГ 1,26 (–0,17; 2,68) 0,20 0,04 0,082 0,16
ln КОМП –0,0006 (–0,061; 0,061) 0,00 0,00 0,998
ln ЦКП І –0,10 (–0,62; 0,42) –0,05 0,01 0,702
ln ЦКП ІІ 0,29 (–0,10; 0,67) 0,19 0,04 0,14 0,29
ln YKL-40 0,40 (0,07; 0,73) 0,27 0,07 0,019 0,06
ln MMП-3 0,37 (0,13; 0,61) 0,34 0,12 0,003 0,002
CРБ 0,02 (0,01; 0,03) 0,39 0,15 0,001 0,002
DAS28
ln ОПГ 1,38 (–0,65; 3,41) 0,15 0,02 0,18
ln КОМП 0,17 (–0,36; 0,70) 0,08 0,01 0,52
ln СКТ І –0,27 (–1,02; 0,49) 0,09 0,01 0,48
ln СКТ ІІ 0,06 (–0,03; 0,15) 0,14 0,02 0,20
ln YKL-40 0,76 (0,28; 1,23) 0,34 0,11 0,002 0,001
ln MMП-3 0,33 (–0,03; 0,70) 0,20 0,04 0,08 0,024
CРБ 0,02 (0,01; 0,04) 0,301 0,09 0,007 0,006

У логістичному аналізі вихідні показники YKL-40, MMП-3 і ХОМП, а також СРБ були статистично достовірно взаємозв’язані з даними RAMRIS-синовіт. Сила взаємозв’язку була дещо вищою для біомаркерів, що вивчалися, порівняно з СРБ (табл. 5). Ці значущі взаємозв’язки зберігалися при узгодженні для можливих комбінацій чинників (вік, стать, прийом антиревматичних препаратів і пероральних ГКС). Після узгодження по рівню CРБ взаємозв’язки залишалися значущими для ХОМП (p=0,01) і YKL-40 (p=0,05), стали статистично незначущими для ММП-3 (p=0,08).

Концентрації YKL-40 і MMП-3 на додаток до CРБ були також значущо взаємозв’язані з RAMRIS (набряк кісткового мозку) (див. табл. 5). Всі асоціації зберігалися значущими в багатофакторних аналізах після узгодження за віком, статтю і особливостями терапії (прийом антиревматичних препаратів і ГКС).

Для затвердження отриманих нами даних щодо стійкого взаємозв’язку між YKL-40 і MMП-3 у плазмі крові та ознаками запалення за даними МРТ, проведнено аналіз сили взаємозв’язку активності клінічного процесу з даними опитувальника DAS28. Як показано в табл. 6, рівні MMП-3 і YKL-40 були статистично значущо асоційовані з DAS28. При узгодженні з СРБ тільки асоціація з YKL-40 залишалася значущою (p=0,02). Сила асоціації з DAS28 була міцною для YKL-40, як і для CРБ відповідно із стандартизацією в R2. Водночас було відзначено істотне перекриття рівнів біомаркерів серед пацієнтів з високою і низькою активністю захворювання.

Використання тимчасового аналізу було необхідне для визначення, які з асоціацій між рівнем YKL-40 і MMП-3 у плазмі крові та запальною активністю спостерігалися при первинному обстеженні і зберігалися протягом періоду спостереження за допомогою лінійних змішаних модельних аналізів. MMП-3, YKL-40, а також CРБ були асоційовані як з ознаками синовіту і набряку кісткового мозку, так і з даними опитувальника DAS28. Значення p зберігалися значущими також при узгодженні з віком, статтю і особливостями лікуванням (див. табл. 6, багатофакторна модель). Асоціації були незалежними для СРБ, за винятком асоціації між YKL-40 і набряком кісткового мозку. Значуща асоціація між ХОМП і RAMRIS (синовіт) при первинному обстеженні не була збережена у процесі тимчасового аналізу. Незначущі тимчасові асоціації виявлено для інших даних біомаркерів із різними результатами. Ця послідовність між перехресним і тимчасовим аналізами підтверджує теорію, що YKL-40 і MMП-3 асоційовані із запальною активністю і незалежний від рівня СРБ.

У процесі спостереження відзначено збільшення середнього значення шкали ерозій на МРТ — 1 (0–2,5) через 1 рік спостереження. Так, СТП І при первинному обстеженні був статистично значущо асоційований із подальшою прогресією, оціненою за допомогою RAMRIS (ерозії) через 12 міс. СТП І залишався значущим предиктором у багатофакторному аналізі після узгодження зі статтю, віком, лікуванням і набряком кісткового мозку (табл. 7).

Таблиця 7
Предиктори ерозій за даними МРТ
Показник Е-коефіцієнт
(95% ДІ)
Стандартизований в R2 Е-коефіцієнт Коефіцієнт детермінації Одно­вимірний аналіз Багато­вимірний аналіз
Рівень значущості
ln ОПГ –0,72 (–1,68; 0,25) –0,18 0,02 0,15
ln ХОМП 0,13 (–0,34; 0,59) 0,07 0,00 0,59
ln СТП І 0,32 (–0,01; 0,65) 0,26 0,07 0,05 0,05
ln СТП ІІ 0,23 (–0,01; 0,47) 0,24 0,04 0,06 0,25
ln YKL-40 0,07 (–0,17; 0,32) 0,07 0,00 0,55
ln MMП-3 0,12 (–0,05; 0,29) 0,17 0,03 0,16
СРБ 0,02 (0,01; 0,03) 0,37 0,14 0,002 0,028

Показники аЦЦП, РФ і DAS28 були виключені з фінальної моделі, оскільки вони не були статистично значущими. Проведений аналіз показав, що на додаток до шкали набряку кісткового мозку в початкових умовах лише CРБ і СТП І були значущими предикторами прогресії, оціненій за допомогою МРТ.

При оцінці взаємозв’язку між показниками прогресії на рентгенограмах і біомаркерами в початкових умовах виявлена асоціація з радіографічною прогресією при однофакторному аналізі й також зберігалися значущі предиктори в багатофакторних аналізах після узгодження з віком, статтю і лікуванням (антиревматична терапія і ГКС). DAS28, RAMRIS (набряк кісткового мозку), рівень анти-ЦЦП і РФ були виключені з фінальної моделі, оскільки вони не були статистично значущими. Крім того, рівні обох маркерів значно нашаровувалися між пацієнтами із прогресією і відсутністю такої. На отриманій кривій після проведення аналізу належні відрізки для СТП І (0,30 нг/мл) і СТП ІІ (180 нг/ммоль) були ідентичними. Чутливість і специфічність ідентифікації прогресії становила 82 і 56% для СТП ІІ в сечі і 63 і 68% — для СТП І у плазмі крові відповідно.

Обговорення отриманих результатів

У проведеному дослідженні була використана оцінка змін на МРТ з метою подальшого порівняння з рівнем біомаркерів крові та сечі, що відображають процеси перебігу РА. В результаті проведеної роботи було з’ясовано, що рівні СТП І та ІІ при первинному обстеженні прогнозували прогрес структурних змін, рівні MMП-3 і YKL-40 були в тимчасовому процесі асоційовані зі суглобовим запаленням. Отримані дані були стійкими при проведенні декількох досліджень (МРТ, традиційна рентгенографія, суб’єктивна оцінка клінічної активності), асоціації зберігалися після узгодження з можливими факторами, здатними зробити вплив на їх значення.

Найпоширенішою є кількісна оцінка Rö-прогресування РА за Ларсеном i Шарпом. A. Larsen запропонував метод у 1974 р. (модифікація 1977 р.) (Larsen A. et al., 1977). Є і більш пізні модифікації (Larsen A. 1995; Scott D.L. et al., 1995; Kaarela K., Kautiainen H., 1997). За A. Larsen ступінь деструкції суглобів (ІЛ — ерозії, звуження суглобової щілини, остеопороз) оцінюють у балах (0–5) (Larsen A. et al., 1977). За J. Sharp (1985) окремо оцінюють ступінь ерозування суглобів кистей (0–5), зниження висоти міжкісткового простору (0–4 бали). Van der Heijde (1992) додала до методу Шарпа оцінку суглобів стоп (van der Heijde D.M.F.M. et al., 1992). Недоліки існуючих скорингових систем: 1) обмежена інформативність на пізніх стадіях РА, коли зміни у дрібних суглобах кистей/стоп відбуваються повільніше за великі суглоби; 2) прогресування РА суглобів кистей і стоп не відповідає прогресуванню функціональної недостатності, яка більшою мірою визначається ураженням великих суглобів; 3) неможлива кількісна оцінка тяжкості ураження суглобів; 4) оцінка рентгенограм може потребувати додаткового навчання.

Найшвидше ерозії кісткової тканини розвиваються в перші 2–3 роки РА. K. Machold та співавтори (2002) виявили їх у 12,8% хворих на ранній РА з ознаками артриту <3 міс на початкових рентгенограмах, через 1 рік — у 27,6%. Однак проспективне дослідження продемонструвало, що РА прогресує лінійно, а швидкість прогресування не залежить від тривалості (Young A. et al., 1991). Виявлене також зниження швидкості прогресування РА на пізніх стадіях РА (Larsen A., Thoen J., 1987). Класичне дослідження A. Brook, M. Corbett (1977) показало, що у 48% хворих на РА перші ерозії виявляються у суглобах кистей (16%) і стоп (36%), причому у стопах раніше за кисті, що підтверджено проспективним дослідженням в перші 3 роки хвороби ерозії найчастіше з’являлися у метатарсофалангових (28%) та метакарпофалангових (18%) суглобах.

Дослідження, що проводилися раніше, показали асоціацію між СТП І і ІІ та прогресією деструкції суглобів, оціненою за допомогою традиційної рентгенографії (Garnero P. et al., 2002а; b; Landewe R. et al., 2004; Young-Min S. et al., 2007; Marotte H. et al., 2009; Syversen S.W. et al., 2009;). Роль СТП І плазми крові як маркера розвитку ерозій підтверджена рядом досліджень, оскільки була підтверджена асоціація між СТП І плазми крові та пошкодженням кісткової тканини за даними МРТ шкали ерозій та ІЛ. Маркер хрящових змін СТП ІІ сечі можна використовувати лише для прогнозування прогресії, оціненої традиційною рентгенографією, імовірно тому що RAMRIS не включає оцінки стану хрящової тканини. Рівні СТП І плазми крові та СТП ІІ сечі значно «перекривалися» між пацієнтами із прогресією і без прогресії патологічного процесу. Обидва маркери показали відносно низьку чутливість і специфічність для прогнозування прогресу. Хоча СТП І плазми і СТП ІІ сечі були значущими предикторами на рівні групи, проведене дослідження не підтвердило того, що одиничне вимірювання цих біомаркерів може бути основою для індивідуалізованого підходу прогнозування патологічного прогресування у цих пацієнтів. Комбінація рівнів СТП ІІ сечі та СТП І плазми крові не поліпшила прогностичної значущості цих параметрів, оскільки їх рівні були тісно взаємозв’язані.

Рівні MMП-3 і YKL-40 раніше ймовірно відображали характер хрящової деструкції (Garnero P. et al., 2000; Johansen J.S.et al., 2001; Tchetverikov I. et al., 2003; Young-Min S. et al., 2007), але у власному дослідженні виявлено, що вони були єдиними маркерами синовіального запалення. Це може біологічно пояснюватися експресією двох маркерів, що вироб­ляються макрофагами, синовіальними фібробластами і лейкоцитами (Johansen J.S., 2006; Burrage P.S. et al., 2006).

У нашому дослідженні вперше проаналізовано взаємозв’язок між біомаркерами і характером суглобового запалення, оціненого за даними MRТ, але YKL-40 і MMП-3 раніше показали асоціацію з клінічною оцінкою активності захворювання (Johansen J.S. et al., 1999; Peltomaa R. еt al., 2001; Visvanathan S. et al., 2007; Knudsen L.S. et al., 2008).

Нами не встановлено асоціації між запаленням або деструкцією суглобів для ХОМП або ОПГ. Раніше проведені дослідження (Geusens P.P. et al., 2006) припускали, що співвідношення RANKL/ОПГ плазми крові є більш перспективним маркером, але використання відповідних лабораторних реактивів дозволило отримати надійніші критерії, ніж RANKL.

У проведеному дослідженні отримано результати, які свідчать про можливість порівняння різних біомаркерів та їх значення щодо віддаленого прогнозу РА. MРТ достатньо вагомий інструмент в оцінці синовіту, набряку кісткового мозку і ерозій (Östergaard M. et al., 2003). При використанні МРТ можливі технічні труднощі, пов’язані з обмеженням кількості суглобів, що вивчаються, точність оцінки обмеженої кількості суглобів може бути зумовлена для кожного дослідження. Оцінка зап’ястя і/або метакарпофалангеальных суглобів методом МРТ показала переваги перед традиційною рентгенографією кистей і стоп (Ejbjerg B.J. et al., 2005). Окрім того, точність наших результатів щодо запалення, оцінена методом МРТ, була підтверджена виявленими асоціаціями з використанням опитувальника DAS28.

Пацієнти, включені в дослідження, до первинного дослідження не проходили ніяких умов відбору, їх угрупування проводили на етапах аналізу, щоб не зумовити свідомого впливу на рівні біомаркерів. У аналізі проведено узгодження для режиму терапії, але не можна виключити можливості, що первинне лікування може мати несприятливий взаємозв’язок між рівнем біомаркерів, активністю захворювання і прогресуванням процесу. Проте прогностичний маркер має також бути використаний, якщо продовжується прогрес суглобової деструкції, незважаючи на лікування, що проводиться. Пацієнтам із високою активністю захворювання необхідно призначати більш агресивну терапію, ефект від якої через тривалий час залежатиме від початкового визначення тактики лікування, із врахуванням рівня прогностичних біомаркерів.

У нашому дослідженні визначена значущість і послідовність асоціацій між запальними процесами і суглобовою деструкцією із використанням ряду біомаркерів.

Ряд чинників може здійснювати вплив на рівень біомаркерів. Ми виключили вплив таких чинників, як вік, стать і лікування, але існують і інші чинники, які можуть робити значущий вплив на досліджувані величини. Ряд біомаркерів, такі як СТП І, показали значну варіацію в різні періоди доби (Christgau S. et al., 2000; Qvist P. et al., 2000). У цьому дослідженні зразки плазми крові бралися приблизно в один і той же час для виключення впливу цього чинника. Наші дані узгоджуються з іншими дослідженнями, де вивчалися особливості змісту біомаркерів у пацієнтів з РА (Syversen S.W. et al., 2009).

Показники, що вивчаються, у процесі подальших досліджень у міру накопичення інформації можуть стати стандартними прогностичними критеріями активності патологічного процесу при РА, нині  для цих цілей використовуються анти-ЦЦП і гострофазові показники кісткової деструкції.

Висновки:

1. При первинному обстеженні у пацієнтів, які вивчаються, виявлено, що рівні СТП І і ІІ асоційовані з прогресуючою суглобовою деструкцією, тоді як MMП-3 і sYKL-40 більшою мірою відображають активність суглобового запалення.

2. Використання лише оцінки СТП І крові або СТП ІІ сечі як предиктора прогресування захворювання в окремих пацієнтів, незважаючи на отримані результати, є некоректним.

3. При РА у зв’язку зі складностями патогенетичних аспектів імунних порушень лише комбінація декількох маркерів може прогнозувати характер розвитку патологічного процесу. Так, СТП І і ІІ можуть мати велике клінічне значення в комбінації з іншими біомаркерами у ролі предикторних детермінант.

Література

Эрозивно-деструктивные поражения суставного аппарата при раннем ревматоидном артрите: подходы к прогнозированию течения заболевания

Д.Г. Рекалов

Резюме. При обследовании 183 пациентов с ранним ревматоидным артритом изучены лабораторные показатели, которые характеризуют воспалительный процесс и суставную деструкцию. Определена взаимосвязь изменений лабораторных показателей и суставной деструкции по данным лучевой диагностики. Установлено, что С-концевой телопептид I и II при первичном обследoвании является предиктором структурных изменений суставов, тогда как уровни матриксной металлопротеазы-3 и белка YKL-40 ассоциированны с суставным воспалением.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, ранняя диагностика, биомаркеры, суставная деструкция.

Joints erosive and destructive changes in patients with earlier rheumatoid arthritis: approaches to the disease course prediction

D.G. Rekalov

Summary. 183 patients with earlier rheumatoid arthritis were examined, including laboratory investigation parameters, which characterized joint inflammation and joint destruction. The association between laboratory parameters changes and joint destruction according radiological investigation was established. It was revealed that basic serum levels of C-telopeptide I and II are predictors of changes in the joint structure and matrix metalloproteinase-3 level is associated with joint inflammation.

Key words: rheumatoid arthritis, earlier diagnostics, biomarkers, joint destruction.

Адреса для листування:

Рекалов Дмитро Геннадійович

03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5

ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска»

НАМН України

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.