Номер №76 (2) 2019

Сравнение эффективности различных ингибиторов ФНО-α при анкилозирующем спондилите*

Проценко Г.А.1, Белявская Ю.В. 1, Лукьянчук Е.В.2

Резюме. Ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) широко применяют у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Сегодня в наличии 6 различных ингибиторов ФНО-α, показанных для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом, включая адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб и биосимиляр инфликсимаба (последний недавно был зарегистрирован в Украине). Данные препараты имеют схожий механизм действия, но их эффективность отличается. В статье приведены результаты ряда метаанализов, в которых изучали эффективность препаратов этой группы. Согласно результатам, наиболее эффективные — инфликсимаб и его биосимиляр.

Ингибиторы фактора некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α inhibitors — TNFi) (ФНО-α) широко применяют у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС) [1]. Сегодня в наличии 6 различных ингибиторов ФНО-α, показанных для лечения пациентов с АС, включая адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб и биосимиляр инфликсимаба. К сожалению, пока что не все из них зарегистрированы в Украине. А в связи с высокой стоимостью лечение инфликсимабом и другими ингибиторами ФНО-α было недостижимо для многих украинских пациентов. Но недавно в Украине зарегистрирован биосимиляр инфликсимаба Фламмегис.

Несмотря на один и тот же механизм действия, указанные препараты отличаются структурно и обладают различной эффективностью, в том числе при других состояниях сопутствующих АС, включая увеит и воспалительное заболевание кишечника [2]. Таким образом, остается неясным, одинаково ли эффективны все представители ингибиторов ФНО-α в отношении облегчения симп­томов АС.

В повседневной клинической практике при выборе того или иного терапевтического подхода врачи, как правило, руководствуются данными о сравнительной эффективности доступных методов лечения. Фактически это и «сравнительная безопасность» являются двумя наиболее важными факторами в планировании наилучшей возможной терапии при любом заболевании в ревматологии. В повседневной практике выбор врача в основном зависит от личного опыта и знаний, поскольку прямые сравнительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) недоступны для большинства препаратов, применяемых в ревматологии, также как и для большинства ревматологических заболеваний [3]. Так, проведено только два прямых сравнительных исследования ингибиторов ФНО-α при АС: в одном из них изучали эффективность этанерцепта по сравнению с инфликсимабом, в другом — инфликсимаба и его биосимиляра [4, 5].

Появление препаратов биологической терапии для лечения пациентов с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями сделало эту задачу еще более сложной, поскольку оказалось, что эти агенты, как правило, очень эффективны, но также потенциально токсичны. Какой биологический препарат следует выбрать для лечения пациента с активным ревматоидным артритом, псориатическим артритом или АС? Руководства по лечению, разработанные нацио­нальными или международными обществами, играют важную роль при выборе наиболее верного терапевтического подхода для лечения того или иного пациента, при этом сравнительная эффективность формально учитывается с помощью статистического анализа или неформально — согласно мнению экспертов при разработке этих руководств.

Сегодня для оценки сравнительной эффективности используют несколько основных методов. В Руководстве по лечению Американского колледжа ревматологов (Treatment Guidelines by the American College of Rheumatology Use Network Metaanalysis) используют сетевой метаанализ (network metaanalysis — NMA), в то время как Нацио­нальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (UK Natio­nal Institute for Health and Care Excellence), который формирует национальный формуляр, предпочитает для оценки сравнительной эффективности и безопасности методов лечения для одного и того же заболевания сопоставлять данные, полученные при использовании статистического метода согласованного скорригированного непрямого сравнения (Matching Adjusted Indirect Compari­son — MAIC).

NMA и MAIC — это методы непрямого сравнения эффективности двух препаратов, когда прямого сравнения не существует. NMA рассматривает эффективность препарата А и препарата В в сравнении со стандартным компаратором — как правило, это плацебо; а затем для проведения такого непрямого сравнения использует отношение рисков (ОР) или величину эффекта, полученные для препаратов А и В в сравнении с плацебо. Положительным аспектом методологии NMA является то, что она сохраняет преимущества рандомизации и объединяет только относительные эффекты лечения. Недостатком NMA является то, что она предполагает, что РКИ однородные. Так, если уровень модификатора лечебного эффекта, например С-реактивного белка, в исследовании у пациентов с АС сильно варьирует для препаратов А и В, то непрямое сравнение препаратов А и В может стать очень необъективным. MAIC позволяет избежать этой проблемы, потому что он использует, прежде всего, индивидуальные данные пациентов и позволяет максимально «приблизить» (привести в соответствие) выборки больных по основным характеристикам. Недостаток MAIC заключается в том, что в процессе «приближения» уменьшается эффективный размер выборки.

В одном из недавних выпусков «Journal of Rheumatology» (2018) опубликована статья R. Wang и соавторов о сравнительной эффективности ингибиторов ФНО-α при лечении пациентов с АС с использованием NMA [6]. Актуальность данного вопроса обусловлена прежде всего тем, что сегодня существует целый ряд препаратов для терапии при АС, и фармацевтические компании продолжают разработку новых лекарственных средств для лечения при данном заболевании. Чтобы оценить эффективность каждого ингибитора ФНО-α по сравнению с плацебо, группа ученных провела систематический обзор литературы всех доступных клинических исследований для каждого ингибитора ФНО-α по сравнению с плацебо. Проанализированы данные 18 исследований, в которых приняли участие 2900 пациентов. Затем исследователи использовали байесовский NMA (Bayesian NMA) для сравнения эффективности 5 оригинаторов и 1 биоаналога ингибитора ФНО-α. Они использовали три непрерывные переменные — индекс активности АС (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index — BASDAI), функциональный индекс активности АС (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) и уровень С-реактивного белка — в качестве критериев оценки эффективности этих препаратов. Выбор непрерывных переменных в качестве критериев оценки был преднамеренным, поскольку ранее для оценки сравнительной эффективности ингибиторов ФНО-α при АС, согласно Рекомендациям Международного общества по оценке спондилоартрита (Assessment of Spondyloarthritis International Society Guidelines — ASAS20), использовалась переменная, которая дихотомична и, следовательно, менее чувствительна к изменениям. В результате R. Wang и соавторы (2018) выявили, что инфликсимаб — наиболее эффективный ингибитор ФНО-α в лечении при АС, хотя это справедливо только для одной конечной точки — BASDAI на 12-й неделе лечения [6]. Следует также отметить, что если не включать в анализ открытое клиническое исследование эффективности инфликсимаба, это преимущество исчезает. Так, в анализе, включавшем открытое исследование, инфликсимаб был значительно более эффективен в отношении снижения BASDAI, чем адалимумаб (относительная величина эффекта –1,1 среднее отклонение (mean difference — MD), 95% доверительный интервал (ДИ) от –2 до –0,1), цертолизумаб пегол (относительная величина эффекта –1,2 MD, 95% ДИ — от 2,3 до –0,02), этанерцепт (относительная величина эффекта –1,2 MD, 95% ДИ от –1,8 до –0,4) и голимумаб (относительная величина эффекта –1,1 MD, 95% ДИ от –2 до –0,1) (рис. 1).

 Сравнение эффективности различных ингибиторов ФНО α при анкилозирующем спондилите*
Рис. 1. Эффективность адалимумаба, цертолизумаба пегола, этанерцепта и голимумаба по сравнению с инфликсимабом по показателю BASDAI

Адаптировано по: Deodhar A. (2018) Mirror, Mirror, on the Wall, Which Is the Most Effective Biologic of All? J. Rheumatol., 45(4): 449–450 [3].

Инфликсимаб также был значительно лучше в снижении BASFI, чем цертолизумаб пегол (относительная величина эффекта –1,0 MD, 95% ДИ от –1,7 до –0,03). Однако не было никаких существенных различий между ингибиторами ФНО-α в парном сравнении изменений уровня С-реактивного белка через 12 нед. Биосимиляр инфликсимаба был сопоставим с оригинатором по результатами относительно снижения BASDAI, что согласуется с данными непосредственного испытания между двумя препаратами.

В другом метаанализе агрегированы данные более чем 20 РКИ продолжительностью ≤24 нед, в которых в общей сложности приняли участие более 3300 пациентов [7]. Согласно полученным результатам, пациенты, применявшие ингибиторы ФНО-α, имели в 3–4 раза больше шансов достичь ответа по шкале ASAS40 через 6 мес применения по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Так, вероятность достичь ответа по шкале ASAS40 составила: для голимумаба — ОР 2,90 (95% ДИ 1,90–4,23), этанерцепта — ОР 3,31 (95% ДИ 2,38–4,53), адалимумаба — ОР 3,53 (95% ДИ 2,49–4,91), инфликсимаба — ОР 4,07 (95% ДИ 2,80–5,74) (рис. 2). Наибольшая эффективность отмечена для инфликсимаба. При этом абсолютная разница рисков составляла от 25 до 40% между группами лечения и плацебо.

 Сравнение эффективности различных ингибиторов ФНО α при анкилозирующем спондилите*
Рис. 2. Вероятность достижения ответа по шкале ASAS40 для различных ингибиторов ФНО-α

Адаптировано по: Maxwell L.J., Zochling J., Boonen A. et al. (2015) TNF-­alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. Cochrane Database of Systema­tic Reviews, 4: CD005468 [7].

Также выявлено улучшение физической функции по шкале от 0 до 10 (адалимумаб MD –1,6, 95% ДИ от –2,2 до –0,9; этанерцепт MD –1,1, 95% ДИ от 1,6 до –0,6, голимумаб MD –1,5, 95% ДИ от –2,3 до –0,7; инфликсимаб MD –2,1, 95% ДИ от –2,7 до –1,4), с абсолютной разницей 11–21% между группами лечения и плацебо. В этом случае инфликсимаб также продемонстрировал наилучшую эффективность. Важно, что пациенты, применявшие ингибиторы ФНО-α, с большей вероятностью достигали частичной ремиссии по шкале ASAS через 6 мес лечения (адалимумаб — ОР 6,28, 95% ДИ 3,13–12,78; этанерцепт — ОР 4,24, 95% ДИ 2,31–8,09; голимумаб —ОР 5,18, 95% ДИ 1,90–14,79; инфликсимаб — ОР 15,41, 95% ДИ 5,09–47,98), с абсолютной разницей 10–44% между группами лечения и плацебо (рис. 3).

 Сравнение эффективности различных ингибиторов ФНО α при анкилозирующем спондилите*
Рис. 3. Вероятность достижения частичной ремиссии по шкале ASAS через 6 мес лечения у пациентов с АС

Адаптировано по: Baji P., Péntek M., Szántó S. et al. (2014) Comparative efficacy and safety of biosimilar infliximab and other biological treatments in ankylosing spondylitis: systematic literature review and meta-analysis. Eur. J. Health Econom., 15(1): 45–52 [8].

Отметим, что в другом метаанализе исследована эффективность инфликсимаба и его биосимиляра [8]. Всего в анализ было включено 13 РКИ. Результаты оценивали по шкале ASAS20 по итогам 12 и 24 нед. Все 5 исследуемых биологических агентов оказались значительно лучше плацебо. Инфликсимаб показал самое высокое ОР — 7,2 (95% ДИ 3,68–13,19) по сравнению с плацебо, за которым следовал биосимиляр инфликсимаба с ОР 6,25 (95% ДИ 2,55–13,14).

Подобные исследования будут все важнее для принятия клинических решений в повседневной практике, поскольку для лечения пациентов с АС станут доступны различные классы препаратов. С появлением ингибиторов интерлейкина-17 вопрос о сравнительной эффективности и безопасности стал очень актуальным. Ранее проведено несколько исследований на эту тему. С. Chen и соавторы (2016) провели систематический обзор литературы и NMA для оценки сравнительной эффективности не только ингибиторов ФНО-α, но и тоцилизумаба и секукинумаба в лечении при АС, используя ASAS20 для анализа [9]. Как и в исследовании R. Wang и соавторов [6], С. Chen и соавторы [9] пришли к выводу, что инфликсимаб наиболее эффективен, второе место в разрезе эффективности принадлежит секукинумабу. Согласно результатам другого исследования, в котором оценивали сравнительную эффективность и безопасность секукинумаба по сравнению с адалимумабом при лечении пациентов с АС, байесовс­ким NMA [10] установлено, что адалимумаб является лучшим средством для достижения ответа по ASAS20, чем секукинумаб, и не зафиксировано различий в безопасности этих двух препаратов.

Не удивительно, что производители биологических агентов предпочитают проводить такую непрямую оценку эффективности своих продуктов, а не потенциально рискованные и очень дорогие прямые сравнительные РКИ. Тем не менее производители спонсировали несколько прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности их собственного препарата с другим компаратором. Все такие исследования, включавшие инфликсимаб, показали превосходство инфликсимаба в отношении эффективности. В исследовании, проведенном производителями секукинумаба, изучали эффективность секукинумаба по сравнению с другими ингибиторами ФНО-α с использованием NMA [11]. В этом исследовании инфликсимаб продемонстрировал лучшую эффективность, но секукинумаб статистически достоверно превзошел этанерцепт, адалимумаб и цертолизумаб в отношении улучшения по BASDAI. В исследовании, спонсируемом производителями адалимумаба, сравнили адалимумаб с четырьмя другими ингибиторами ФНО-α и секукинумабом [12]. Установлено, что инфликсимаб был лучшим препаратом с учетом количества активного агента, необходимого для достижения ответа по шкале ASAS20 и ASAS40. Два недавних исследования сравнивали адалимумаб с секукинумабом при лечении пациентов с АС с помощью MAIC [13, 14]. В этих исследованиях использовали одни и те же исходные данные и получили аналогичные результаты о сопоставимой эффективности адалимумаба и секукинумаба (по итогам 12 и 16 нед исследования соответственно). Однако исследование, спонсируемое производителями адалимумаба, показало, что дополнительные затраты на одного пациента по сравнению с плацебо были ниже для адалимумаба по сравнению с секукинумабом [13]. Исследование, спонсируемое производителями секукинумаба, показало более высокую частоту ответа по шкале ASAS20 на 16-, 24- и 52-й неделе исследования на секукинумаб по сравнению с адалимумабом, хотя этот результат не был скорригирован с учетом плацебо [14]. Аналогично сравнительная эффективность секукинумаба и голимумаба в лечении пациентов с АС оценена по MAIC в исследовании, спонсируемом производителем секукинумаба [15]. Не выявлено различий по уровню ответа по шкале ASAS между двумя препаратами в плацебо-скорригированных анализах, но в неплацебо-скорригированных анализах секукинумаб показал более высокий ответ по шкале ASAS20 и ASAS40 по сравнению с голимумабом по итогам 24 нед исследования.

Сравнительные исследования эффективности и безопасности являются фундаментом для принятия обоснованных решений относительно надлежащего лечения в рутинной медицинской практике. При отсутствии прямых сравнительных исследований на первый план выходят непрямые методы оценки, согласно результатам которых (вне зависимости от выбранного статистического метода оценки данных), превосходство в отношении эффективности среди ингибиторов ФНО-α сегодня принадлежит инфликсимабу и его биосимиляру.

Следует отметить, что мировой опыт клинического применения биосимиляра инфликсимаба препарата Фламмегис насчитывает уже 7 лет. Так, в 2013 г. этот препарат был одобрен в Европейском Союзе, а в 2016 г. — в США. За рубежом данное лекарственное средство известно под торговыми названиями Ремсима и Инфлектра, а в исследованиях фигурирует как СТ-Р13. Препарат выпускает ведущая компания по производству биосимиляров во всем мире «Celltrion», штаб-квартира которой находится в Южной Корее. Биосимиляр инфликсимаба Фламмегис доказал свою клиническую эквивалентность оригинальному препарату в ходе 6 РКИ при АС, ревматоидном артрите, псориатическом артрите и других заболеваниях.

Список использованной литературы

Порівняння ефективності різних інгібіторів ФНП-α при анкілозивному спондиліті

Г.О. Проценко, Ю.В. Білявська, Є.В. Лук’янчук

Резюме. Інгібітори фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) широко застосовують у пацієнтів з анкілозивним спондилітом. Сьогодні в наявності 6 різних інгібіторів ФНП-альфа, показаних для лікування пацієнтів з анкілозивним спондилітом, включаючи адалімумаб, цертолізумаб пегол, етанерцепт, голімумаб, інфліксимаб і біосиміляр інфліксимабу (останній недавно зареєстрований в Україні). Ці препарати мають схожий механізм дії, але їх ефективність відрізняється. У статті наведено результати ряду метааналізів, в яких вивчали ефективність препаратів цієї групи. Згідно з результатами, найефективнішими були інфліксимаб та його біосиміляр.

Ключові слова: анкілозивний спондиліт, інгібітор фактора некрозу пухлини-α, порівняльна ефективність, інфліксимаб, біосиміляр інфліксимабу.

Сomparison of the Efficacy of Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors in Ankylosing Spondylitis

G.O. Protsenko, Yu.V. Biliavska, E.V. Lukianchuk

Summary. Tumor necrosis factor-α inhibitors (TNF-α) have been widely used in patients with ankylosing spondylitis. There are six different inhibi­tors TNF-α for the treatment of ankylosing spondylitis, including adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab and infliximab biosimilar (infliximab biosimilar was approved in Ukraine). Although they share the same mechanism of action, they have varying efficacy. There are results of a series of meta-analyzes in this article, in which the effectiveness of this group of drugs was studied. According to the results, infliximab and its biosimilar showed to be the most effective.

Key words: ankylosing spondylitis, tumor necrosis factor-α inhibitors, comparative effectiveness, infliximab, infliximab biosimilar.

Адрес для переписки:
Проценко Галина Александровна
03680, Киев, ул. Народного ополчения, 5
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии
им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины»


*Подготовлено по материалам: Baji P., Péntek M., Szántó S. et al. (2014) Comparative efficacy and safety of biosimilar infliximab and other bio- logical treatments in ankylosing spondylitis: systematic literature review and meta-analysis. Eur. J. Health Econom., 15(1): 45–52; Deodhar A. (2018) Mirror, Mirror, on the Wall, Which Is the Most Effective Biologic of All? J. Rheumatol., 45(4): 449–450; Maxwell L.J., Zochling J., Boonen A. et al. (2015) TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 4: CD005468.

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.