Номер №73 (3) 2018

Роль визначення рівня кальпротектину в крові у діагностиці та лікуванні ревматологічних хвороб

Бойко Я.Є.

Резюме. У статті представлено огляд публікацій, присвячених дослідженню кальпротектину в крові, який є чутливим біомаркером системного запалення і корелює із клінічними та лабораторними показниками активності багатьох ревматичних захворювань. Дослідження щодо визначення рівня кальпротектину в крові — перспективне для прогнозування терапевтичної відповіді та ризику загострення ревматологічної хвороби.

Впродовж останніх років активно впроваджуються лабораторні дослідження, які допомагають визначати активність ревматологічних хвороб, діагностувати окремі автоімунні захворювання, а також є предикторами терапевтичної відповіді та прогнозують загострення хвороби.

Для оцінки активності ревматологічних хвороб у рутинній практиці зазвичай використовують визначення рівнів швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) та С-реактивного білка (СРБ). Однак ці показники не відображають субклінічної активності хвороби. Тому в ревматологічній практиці почали вивчати чутливіші біомаркери, серед яких — визначення рівня кальпротектину у крові. Кальпротектин у крові є гетеродимером, який складається з двох білків: S100A8 (псевдонім — MRP8) та S100A9 (псевдонім — MRP14) та стимулює ендогенний Toll-подібний рецептор на клітинах, що призводить до продукування прозапальних цитокінів [19, 31, 36, 51, 52]. Кальпротектин у крові стабільний при різних температурних режимах, його визначення має просту методику, завдяки чому це дослідження дуже перспективне.

Виявлено, що рівень кальпротектину у крові вищий у хворих на ревматоїдний артрит (РА) порівняно із хворими на остеоартрит, спондилоартрит і системний червоний вовчак (СЧВ) [6, 11, 16]. Сучасні дослідження демонструють наявність кореляції між рівнем кальпротектину крові та активністю хвороби у хворих на РА. Доведено, що підвищення його рівня асоціюється з тяжчим перебігом захворювання [4, 8, 10–12, 15, 21, 26–29, 34, 41]. У хворих на РА із позитивним ревматоїдним фактором та позитивними антитілами до цитрулінового пептиду спостерігали вищий рівень кальпротектину у крові порівняно із хворими на серонегативний РА [10, 15, 26–29, 41, 53]. Кальпротектин у крові корелює з такими запальними параметрами, як СРБ та ШОЕ, рівнем амілоїду А у сироватці крові. Існує зворотна кореляція його рівня з рівнем тумор-некротичного фактора (ТНФ) [4, 32, 34]. Доведено позитивну кореляцію цього біомаркера з клінічними індексами активності, зокрема DAS28 та спрощеним індексом активності РА [4, 12, 28, 32, 34, 45]. Крім цього, рівень кальпротектину у крові асоціюється зі сонографічними маркерами синовіту у хворих на РА [26, 33].

Результати досліджень рівня кальпротектину у крові хворих на анкілозивний спондиліт (АС) є неоднозначними у зв’язку з клінічною гетерогенністю цієї хвороби. Деякі автори виявляли підвищення рівня кальпротектину у крові хворих на АС, інші — такий самий рівень, як і у здорових людей [14, 35, 43, 49]. В окремих публікаціях рівень кальпротектину крові у хворих на АС був нижчим або подібним до його рівня у пацієнтів із РА [13, 38]. Результати досліджень свідчать, що вищий рівень кальпротектину виявляють у хворих на периферичну форму АС, а нормальний рівень — у пацієнтів із осьовою його формою [13]. Однак інші дослідники отримали цілком протилежні результати [14]. У хворих на АС виявлено кореляцію між рівнем кальпротектину у крові та рівнями ШОЕ, СРБ, лейкоцитів, тромбоцитів [13, 14, 35, 48]. Водночас немає кореляції кальпротектину у крові з клінічними індексами активності хвороби, зокрема Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [37], Bath AS disease activity index та Bath AS functional index [13, 14, 17, 37, 48, 49], тому визначення кальпротектину у крові вважають ненадійним біомаркером для АС.

Виявлено підвищення рівня кальпротектину у крові пацієнтів із псоріатичним артритом порівняно зі здоровими особами контрольної групи, причому його рівень корелював зі ступенем пошкодження шкіри [7].

У хворих на СЧВ теж виявлено підвищення рівня кальпротектину у крові порівняно зі здоровими особами контрольної групи, його рівень корелював з активністю хвороби, зокрема SLE activity index (SLEDAI) score [25, 39, 40, 47]. У хворих на СЧВ у неактивний період виявлено підвищення рівня кальпротектину у крові, яке корелювало з American College of Rheumatology (SLICC/ACR) damage index [50]. Ці результати стали підставою для висунення гіпотези про наявність стану субклінічної активності у пацієнтів, що спричиняло подальше прогресування уражень у хворих на СЧВ. Ступінь підвищення рівня кальпротектину у крові пацієнтів із СЧВ корелював із клінічними проявами цього захворювання, зокрема з артритом і позитивністю за антитілами до подвійної ДНК [54].

У осіб із хворобою Шегрена [39], системним склерозом [3, 39] та з хворобою Бехчета [44] виявлено підвищення рівня кальпротектину у крові.

Яким же є нормальний рівень кальпротектину у крові? Згідно з даними багатьох досліджень цей рівень у здорових людей не перевищує 2,9 мкг/мл, а його медіана становить 1 мкг/мл, що еквівалентно 1000 нг/мл та 1000 мкг/л [1]. Оскільки РА у дорослих є найчастішим ревматологічним захворюванням, найбільший інтерес викликають дослідження рівня кальпротектину у крові у цієї категорії хворих. Вивчаючи публікації, присвячені хворим на РА в активний період, виявили, що його рівень коливається від 1,05 до 9,4 мкг/л [1]. Визначені рівні кальпротектину у крові у хворих із різними ступенями активності РА. Так, у роботі Miriam García-Arias та співавторів (2013) визначали одночасно рівень кальпротектину у крові та активність хвороби за клінічними шкалами активності: Disease Activity Score 28 (DAS28) and Simplified Disease Activity Index (SDAI) у 60 пацієнтів із РА. Учасників дослідження розподілили на групи по 15 осіб. У хворих на РА у клінічній ремісії рівень кальпротектину у крові становив 2,6 мкг/мл, з низькою активністю хвороби — від 2,6 до 3,2 мкг/мл, із середньою активністю — від 3,2 до 5,1 мкг/мл та у хворих із високою активністю — >5,1 мкг/мл [21]. Тобто ступінь підвищення кальпротектину у крові пацієнтів корелював із клінічними показниками активності РА.

Дослідження з визначення рівня кальпротектину у крові хворих на ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) показали, що його рівень був підвищеним порівняно зі здоровим контролем та вищим у пацієнтів, у яких хвороба була активною порівняно із хворими у ремісії ЮІА, та становив 9600 (100–48 610) нг/мл та 2965 (0–45 390) нг/мл відповідно [23].

Найвищий рівень кальпротектину у крові виявлено у дітей та дорослих, хворих на системний артрит. На сьогодні визначення рівня кальпротектину у крові вважають верифікаційним маркером для діагностики системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА), оскільки проведення цього дослідження дозволяє проводити диференційну діагностику із багатьма захворюваннями, які супроводжуються гарячкою. Значення рівня кальпротектину у сироватці крові для діагностики сЮІА досліджували у багатьох роботах [20]. У дослідженні М. Frosch (2008) показано, що рівень кальпротектину в сироватці крові достовірно зростає у пацієнтів з активним сЮІА (до 14 920±4030 нг/мл) порівняно зі здоровими дітьми контрольної групи (340±70 нг/мл). У цей час показники MRP8/MRP14 у хворих на гостру лімфобластну лейкемію перебувають у ме­жах 650±280 нг/мл, у пацієнтів із гострою мієлоїдною лейкемією становлять 840±940 нг/мл, а у хворих на NOMID — 2830±580 нг/мл, які є достовірно нижчими порівняно із хворими на сЮІА [20]. Концентрація MRP8/MRP14 у хворих на системний артрит була достовірно вищою, ніж у осіб з інфекційними хворобами, незалежно від походження інфекційної патології. Ці дослідження демонструють, як можна транслювати отримані результати на­укових досягнень для впровадження їх у практичну діяльність з метою проведення диференційної діагностики хвороб із гарячкою нез’ясованого походження. У дослідженнях, виконаних у нашій клініці, отримані результати свідчать про достовірну різницю у рівнях кальпротектину в сироватці крові пацієнтів із сЮІА не лише порівняно зі здоровими діть­ми, але й несистемними варіантами ЮІА. У хворих на сЮІА медіана рівня кальпротектину становила 13 800 нг/мл, а у пацієнтів із несистемним перебігом — 2700 нг/мл [9]. Подібні результати отримані у дослідженні Susan Shenoi (2014), де медіана рівня кальпротектину у хворих на сЮІА становила 38 600 мкг/мл, а у пацієнтів із несистемним перебігом — 4700 нг/мл [46]. Нами виявлено найвищий рівень кальпротектину у дітей із вперше діагностованим сЮІА [9]. У дослідженні Dirk Holtzinger (2011) найвищі рівні кальпротектину визначали у крові пацієнтів із вперше діагностованим сЮІА, його медіана становила 24 750 нг/мл, високі рівні утримувалися у пацієнтів із активною хворобою (медіана 12 030 нг/мл), а у пацієнтів у неактивний період сЮІА відповідали показникам здорових дітей групи контролю (медіана становила 864 нг/мл). Верифікація сЮІА серед інших його варіантів є важливим фактором, особливо на початку захворювання [31].

Аналогічні результати дослідження рівня кальпротектину у крові отримано й у дорослих із хворобою Стілла. Медіана рівня кальпротектину у крові цих хворих є достовірно вищою (55,26±18,0 нг/мл) порівняно з РА (39,17±18,90 нг/мл), синдромом Шегрена (35,31±19,47 нг/мл), СЧВ (32,21±25,01 нг/мл), остеоартритом (1,24±10,67 нг/мл) та здоровим контролем (8,46±5,17 нг/мл) [24].

Надзвичайно цікавими є публікації з дослідження кальпротектину у крові для прогнозування терапевтичної відповіді. Це має важливе значення для раціонального використання «терапевтичного вікна« та, відповідно, покращення віддалених наслідків хвороби, оскільки відомо, що пацієнти, які швидше досягають ремісії, мають кращі віддалені наслідки хвороби. У роботі Halima Moncrieffe (2013) показано, що хворі на ЮІА з вихідним рівнем кальпротектину у крові >3000 нг/мл краще відповідали на лікування метотрексатом, їхня терапевтична відповідь становила ≥ACR50 [42]. Подіб­ні результати отримано у хворих із несистемним ЮІА при лікуванні інгібіторами ТНФ. У цих пацієнтів відміна терапії у зв’язку з відсутністю терапевтичного ефекту була асоційована з низьким вихідним рівнем MRP8/MRP14 (685 проти 1235 нг/мл). Висока концентрація MRP8/MRP14 на момент початку лікування була пов’язана з досягненням стану неактивної хвороби після року лікування у когорті пацієнтів, які отримували інгібітори ТНФ [2]. Аналогічні результати отримані у роботі J. Anink (2015), де вищий рівень кальпротектину у крові асоційований із хорошою терапевтичною відповіддю на етанерцепт у хворих на ЮІА. Медіана кальпротектину у крові становила 1466 нг/мл у осіб з хорошою терапевтичною відповіддю та 812 нг/мл — у пацієнтів, які не відповіли на терапію [5].

У дорослих хворих на РА рівень кальпротектину у крові був чітким предиктором терапевтичної відповіді на біологічну терапію [12]. Вихідний рівень MRP8/MRP14 у хворих на РА з хорошою терапевтичною відповіддю був достовірно вищим порівняно з вихідним рівнем MRP8/MRP14 у хворих, які мали погану терапевтичну відповідь. Зокрема, у хворих на РА, які відповіли на лікування адалімумабом, медіана рівня кальпротектину у крові становила 1100 та 730 нг/мл у тих, які не відповіли на терапію адалімумабом. При лікуванні інфліксимабом у тих, хто відповів на терапію, медіана становила 2650 та 1220 нг/мл, у тих, хто не відповів, а при застосуванні ритуксимабу — 2811 та 1050 нг/мл відповідно.

На сьогодні не існує протоколів та чітких рекомендацій щодо відміни лікарських засобів у хворих на ЮІА, які досягли ремісії. Рішення щодо припинення терапії у дітей, хворих на ЮІА, базується на практичному та емпіричному досвіді практичних дитячих ревматологів. Тож чи можна передбачити перебіг хвороби після відміни терапії? Прогностичну цінність рівнів MRP8/MRP14 щодо ризику розвитку рецидиву у хворих на ЮІА, які перебували у клінічній ремісії впродовж принаймні одного року після припинення лікування метотрексатом, показано у низці робіт. Рівень MRP8/MRP14 >250 нг/мл достовірно прогнозував ризик розвит­ку загострення ЮІА [18]. Була висловлена гіпотеза, що три біомаркери (S100A12, MRP8/MRP14 і hsCRP) можуть бути предикторами розвитку загострення після відміни лікування у хворих на ЮІА. Це дослідження показало, що такий біомаркер, як MRP8/MRP14, може слугувати самостійним прогностичним маркером ризику розвитку загострення ЮІА після відміни лікування у хворих на ЮІА. При порівнянні пацієнтів, які перебували у стабільній ремісії, та хворих на ЮІА, в яких розвинулося загострення впродовж 6 міс після відміни лікування, медіана рівня MRP8/MRP14 становила 440 та 850 нг/мл відповідно [22].

Проведено вивчення зв’язку рівня MRP8/MRP14 із загостренням хвороби після відміни етанерцепту. Пацієнти, в яких загострення відбувалося впродовж 6 міс після відміни етанерцепту, мали вищий рівень кальпротектину у крові у період припинення лікування, ніж пацієнти, які не мали загострення, медіана рівня кальпротектину в крові у них становила 1,025 нг/мл проти 505 нг/мл відповідно [5].

У хворих на сЮІА рівень MRP8/MRP14 >740 нг/мл під час клінічної ремісії прогнозував загострення сЮІА [30].

Результати досліджень кальпротектину у крові довели, що він є чутливим біомаркером системного запалення, який корелює із клінічними та лабораторними показниками активності багатьох ревматичних захворювань, та може використовуватися для моніторингу за перебігом ревматологічної хвороби. Перспективними є дослідження, що стосуються визначення рівня кальпротектину у крові для прогнозування терапевтичної відповіді та ризику загострення ревматологічної хвороби.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

Роль определения уровня кальпротектина в крови В диагностикЕ и лечениИ ревматологических болезней

Я.Е. Бойко

Резюме. В статье представлен обзор публикаций, посвященных исследованию кальпротектина в крови, который является чувствительным биомаркером системного воспаления и коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности многих ревматических заболеваний. Исследования по определению уровня кальпротектина в крови являются перспективными для прогнозирования терапевтического ответа и риска обострения ревматологической болезни.

Ключевые слова: ревматологические болезни, ювенильный артрит, биомаркеры, кальпротектин в крови, прогноз, активность болезни.

ROLE OF DETERMINATION OF BLOOD CALPROTECTIN LEVEL IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RHEUMATIC DISEASES

Y.Y. Boyko

Summary. The article presents a publication review on the study of blood calprotectin, which is a sensitive biomarker in systemic inflammation and correlates with the clinical and laboratory parameters of the diseases activity in many rheumatic disorders. Studies in determining the blood calprotectin level are promising for predicting the therapeutic response and the risk of exacerbation rheumatic diseases.

Key words: rheumatologic diseases, juvenile arthritis, biomarkers, calprotectin in the blood, prognosis, activity of the disease.

Адреса для листування:
Бойко Ярина Євгенівна
79017, Львів, вул. Коціловського, 21/8
E-mail: jboyko@ukr.net

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.