Номер №72 (2) 2018

Прогнозування віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ювенільного ідіопатичного артриту

Джус М.Б.1, Марушко Т.В.1, Мостбауер Г.В.1, Носовець О.К.2

Резюме. Хоча олігоартикулярний варіант ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) має сприятливий перебіг, в ряді випадків він може призводити до розвитку значних суглобових пошкоджень з обмеженням їх функції та розвитком анкілозів, що потребує проведення оперативного втручання у цих пацієнтів. Мета дослідження — оцінити фактори ризику розвитку в дорослому віці суглобових та позасуглобових пошкоджень при олігоартикулярному варіанті ЮІА та розробити прогностичну модель їх розвитку. Об’єкти і методи дослідження. У дослідження включено 58 дорослих пацієнтів з олігоартикулярним (персистивним та поширеним) варіантом ЮІА. Ретроспективно проаналізовано медичну документацію пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА, з урахуванням клінічних проявів у дебюті захворювання, лабораторних показників та відповіді на проведену терапію. Для оцінки віддалених наслідків ЮІА в дорослому віці використовували інтегральний індекс пошкодження суглобових (JADI-A) та позасуглобових (JADI-E) уражень. Результати досліджень. Методом бінарної логістичної регресії виявлено фактори несприятливого прогнозу та розроблено математичну модель прогнозування ймовірності (p) виникнення віддалених негативних наслідків олігоартикулярного ЮІА у вигляді суглобових та позасуглобових уражень. Висновки. 1. Фактори ризику розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень в дорослому віці у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА — жіноча стать, час відтермінування встановлення діагнозу, середня тривалість ранкової скутості в дитинстві, наявність у дитинстві симетричного артриту, дактилітів, болю в шийному відділі хребта, гарячки, увеїту; підвищений рівень швидкості осідання еритроцитів на тлі лікування в дитинстві, HLA-B27-позитивність, активність за JADAS у дитинстві, застосування глюкокортикоїдів, потреба в інтенсифікації терапії. 2. Розроб­лено прогностичну модель розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА, яка є ефективною та дозволяє визначити несприятливий перебіг захворювання і може стати основою до персоніфікованого лікування для запобігання розвитку значних суглобових та позасуглобових пошкоджень внаслідок ЮІА у дорослому віці.

Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) — це збірне поняття, яке об’єднує низку захворювань, що починаються з дитячого віку та супроводжуються різними клінічними проявами та різними віддаленими наслідками. Особливу заінтересованість серед дорослих ревматологів викликає олігартрит персистивний та поширений згідно з класифікацією ILAR (International League of Associations for Rheumatology — ILAR) (Durban, 1997; Edmonton, 2001) [1], оскільки ці два варіанти не мають аналогів у дорослому віці. Олігоартрит персистивний діагностують за наявності артриту від одного до чотирьох суглобів впродовж перших 6 міс хвороби та артриту не більше 4 суглобів впродовж усієї хвороби. Олігоартрит поширений діагностують за наявності артриту 1–4 суглобів впродовж перших 6 міс хвороби та артриту 4 і більше суглобів після 6 міс хвороби. Критеріями виключення олігоартикулярного варіанта є наявність псоріазу або сімейний псоріаз у осіб першого ступеня спорідненості; артрит у HLА-B27-позитивних хлопців віком старше 6 років; анкілозивний спондиліт, ентезитасоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечнику, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або анамнестичні дані про ці захворювання; позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі впродовж 3 міс; наявність проявів системного ЮІА. Для олігоартикулярного варіанта характерним є вік дебюту 2–6 років, частіше хворіють дів­чатка, частота виявлення антинуклеарних антитіл становить 75%, у 40% пацієнтів розвивається ураження очей у вигляді іридоцикліту в дитячому віці. Для цього варіанта ЮІА характерним є сприятливий прогноз та наявність довготривалих ремісій [2]. Однак у ряді випадків [3], олігоартикулярний варіант ЮІА може призводити до розвитку значних суглобових пошкоджень із переважним ураженням кульшових та колінних суглобів з обмеженням їх функції та розвитком анкілозів, що потребує проведення оперативного втручання у цих пацієнтів. Крім того, в частини пацієнтів розвиваються позасуглобові пошкодження, такі як системний остеопороз; ураження очей, такі як катаракта, глаукома, втрата зору; порушення розвитку скелета (мікрогнотія, карликовість); ураження шкіри (стрії), амілоїдоз.

Мета дослідження — оцінити фактори ризику розвитку в дорослому віці суглобових та позасуглобових уражень при олігоартикулярному варіанті ЮІА та розробити прогностичну модель їх розвитку.

ОБ’ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження було включено дані 58 дорослих пацієнтів з олігоартикулярним (персистивним та поширеним) варіантом ЮІА. В цю групу ввійшли пацієнти з різних регіонів України, яким було встановлено діагноз ЮІА в період між 1984 та 2013 р.

Критеріями включення були пацієнти з діагнозом ЮІА за класифікаційними критеріями міжнародної ліги асоціації ревматологів (ILAR) [1] або ж діагноз ЮІА був ретроспективно переглянутий згідно з ILAR-критеріїв у пацієнтів віком старше 18 років. У дослідження не включали осіб із тривалістю захворювання менше трьох років.

Усі пацієнти були обстежені амбулаторно чи стаціонарно на базі Олександрівської міської клінічної лікарні міста Києва, у період між квітнем 2015 та березнем 2017 р. Пацієнтам з олігоартикулярним варіантом ЮІА проводили оцінку активності захворювання за JADAS та DAS28, функціональний стан — за шкалою HAQ. Для оцінки віддалених наслідків ЮІА використовували інтегральний індекс суглобових (JADI-A) та позасуглобових (JADI-E) уражень [4]. Крім того, ретроспективно проаналізовано медичну документацію пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА, а саме — вік дебюту захворювання, час відтермінування встановлення діагнозу, активність захворювання в дебюті за шкалою JADAS, тривалість ранкової скутості в дебюті захворювання, клінічні прояви, характер суглобового синдрому та системних уражень (у тому числі наявність увеїту, висипань, лихоманки, лімфоаденопатії), наявність HLA-B27-антигену, антинуклеарного фактора, ідіопатичного фактора, антитіл до циклічного цитрулінового пептиду, рівень швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) та С-реактивного білка (СРБ) у дебюті захворювання та на тлі лікування, оцінки загального стану пацієнтом і лікарем у дебюті захворювання за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), проведене медикаментозне лікування з урахуванням наявності чи відсутності глюкокортикоїдної (ГК)-терапії, базисної терапії протиревматичними хворобо-­модифікуючими препаратами (БПРП), імунобіологічної терапії (ІБТ) та потреби в інтенсифікації терапії.

СТАТИСТИЧНИЙ АНАЛІЗ

Статистичний аналіз проводили за допомогою методів описової статистики та шляхом розрахунку показників відношення шансів (OR). Дані представлені як середнє ± стандартне відхилення (SD) для безперервних змінних у разі нормального розподілу даних та медіана (25% квартиль; 75% квартиль) у протилежному випадку. Перевірка розподілу даних проведена за допомогою непараметричного критерію Колмогорова — Смирнова. Для порівняння груп досліджених за кількісними ознаками використано критерії Стьюдента та Манна — Уїтні, для якісних — критерій χ2 Пірсона. Розрахунок показників OR і довірчого інтервалу (95% ДІ) проведено для випадків, коли незалежна змінна є бінарною та коли незалежна змінна є кількісною (безперервною). Для кількісних змінних використана оцінка Мантеля — Хензеля, яка є скоригованим OR і дозволяє отримати оцінку значущості ознаки для подібного типу даних. Для розрахунку коефіцієнтів моделі на основі відібраних показників застосовано метод бінарної логістичної регресії. Модель має вигляд:
123123333 Прогнозування віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ювенільного ідіопатичного артриту

де р — ймовірність настання прогнозованої події, а

y = anxn + an–1xn–1 + … + a0

є величиною, яка інтегрально характеризує ступінь впливу прогностично значущих факторів x1,… + xn на ймовірність р виникнення прогнозованої події.

Cтатистично значимим вважалося значення імовірності p<0,05. При аналізі використовували пакет для статистичної обробки даних IBM SPSS Statistics 21.0.

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Серед обстежених пацієнтів домінували чоловіки, а саме було 25 (43,1%) жінок та 33 (56,9%) чоловіки, середній вік на момент огляду становив 22,7±6,4 року. При розподілі пацієнтів за ILAR-варіантами виявлено, що персистивний олігоартрит діагностовано у 38 (65,5%) пацієнтів, поширений — у 20 (34,5%). Середній вік початку захворювання становив 8,8±4,8 року, а середня тривалість захворювання на момент огляду — 13,1±7,6 року. Медіана відтермінування діагнозу, тобто затримка в установленні діагнозу становила 3,5 міс (від 0,5 до 290 міс).

В обстежених дорослих пацієнтів з олігоартикулярними варіантами ЮІА у 15 (25,9%) виявлено розвиток суглобових пошкоджень та у 11 (19,0%) — позасуглобових, що за інтегральними показниками віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА відповідало JADI-A — 0,7±1,5 (від 0 до 8) та JADI-E — 0,3±0,8 (від 0 до 5).

З метою визначення факторів ризику несприятливого прогнозу та розвитку негативних пошкоджень при олігоартикулярному (поширеному та персистивному) варіанті ЮІА всі пацієнти були розподілені відповідно до наявності суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці (табл. 1). Відсутність суглобових пошкоджень виявлено у 43 (74,1%) , а позасуглобових пошкоджень — у 47 (81,1%) пацієнтів. У жінок частіше в дорослому віці виявляли як суглобові пошкодження (53,3% з JADI-A ≥1 проти 39,5% без пошкодження; p<0,05), так і позасуглобові пошкодження (72,7% з JADI-E ≥1 проти 37,2% без пошкодження; p<0,05). Однак пацієнти з наявністю суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці не відрізнялися від пацієнтів без віддалених наслідків за віком дебюту захворювання та часом відтермінування встановлення діагнозу.

Таблиця 1. Загальна клінічна характеристика пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА
Показник Суглобові пошкодження Позасуглобові пошкодження
Відсутні (n=43) JADI-A ≥1 (n=15) р Відсутні (n=47) JADI-E ≥1 (n=11) р
Стать, жіноча/чоловіча, n (%) 17 (39,5)/26 (60,5) 8 (53,3)/7 (46,7) <0,05 17 (37,2)/30 (63,8) 8 (72,7)/3 (27,3) <0,05
Вік на момент початку захворювання, років 9,8±4,3 9,1±5,2 >0,05 8,9±4,7 8,4±4,8 >0,05
Час відтермінування діагнозу, міс 5,5 (1; 120) 6,0 (0,5; 120) <0,05 4,0 (1,0; 26,0) 2,0 (1,0; 7,0) >0,05
Персистивний олігоартрит, n (%) 27 (62,8) 11 (73,3) >0,05 31 (66) 7 (63,6) >0,05
Поширений олігоартрит, n (%) 16 (37,2) 4 (26,7) >0,05 16 (34) 4 (36,4) >0,05

При аналізі клінічних проявів пацієнтів з олігоартикулярними варіантами ЮІА в дитячому віці (табл. 2) виявлено, що суглобові пошкодження в дорослому віці частіше розвивалися в пацієнтів із більшою тривалістю ранкової скутості в дитячому віці (p<0,05), з ураженням більше трьох суглобів у дитинстві (p<0,05), із симетричним ураженням суглобів (p<0,05), з наявністю болю у хребті та в його шийному відділі (p<0,05), з наявністю лихоманки в дебюті захворювання (p<0,05), з наявністю увеїту в дитинстві (p<0,05). Позасуглобові пошкодження в дорослому віці частіше розвивалися в пацієнтів з наявністю лихоманки (p<0,05), лімфаденопатії чи спленомегалії (p<0,05), увеїту (p<0,05) в дебюті, з наявністю симетричного артриту (p<0,05), болю в шийному відділі хребта (p<0,05) та високої активності захворювання за JADAS (p<0,05) в його дебюті.

Таблиця 2. Аналіз клінічних проявів у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дитячому віці
Клінічні прояви Суглобові пошкодження Позасуглобові пошкодження
Відсутні (n=43) JADI-A ≥1 (n=15) р Відсутні (n=47) JADI-E ≥1 (n=11) р
Тривалість ранкової скутості 30 (10; 40) 40 (10; 60) <0,05 10 (5; 30) 30 (5; 40) >0,05
Наявність лімфаденопатії чи спленомегалії в дебюті, n (%) 4 (9,3) 2 (13,3) >0,05 3 (6,4) 3 (27,3) <0,05
Артрит >3 суглобів у дитинстві, n (%) 16 (37,2) 7 (46,7) <0,05 19 (40,4) 4 (36,7) >0,05
Наявність симетричного артриту в дебюті, n (%) 15 (34,9) 10 (66,7) <0,05 22 (46,8) 3 (27,3) <0,05
Наявність артриту кистей у дебюті, n (%) 6 (14) 4 (26,7) >0,05 7 (14,9) 3 (27,3) >0,05
Наявність болю в хребті, n (%) 4 (9,3) 3 (20) <0,05 7 (14,9) 4 (36,4) >0,05
Наявність болю в шийному відділі хребта, n (%) 4 (9,3) 4 (26,7) <0,05 4 (8,5) 4 (36,4) <0,05
Наявність лихоманки, n (%) 19 (44,2) 3 (20) <0,05 20 (42,6) 2 (18,2) <0,05
Наявність шкірних висипань, n (%) 2 (4,7) 1 (6,7) >0,05 2 (4,3) 1 (9,1) >0,05
Наявність увеїту, n (%) 7 (16,3) 1 (6,7) <0,05 2 (4,3) 6 (54,5) <0,05
Рентгенологічні зміни в дитинстві, n (%) 2 (4,7) 1 (6,7) >0,05 3 (6,4) 0 (0) >0,05
Гепатомегалія, n (%) 3 (7) 1 (6,7) >0,05 3 (6,4) 1 (9,1) >0,05
Наявність ентезитів, n (%) 6 (14) 1 (6,7) >0,05 7 (14,9) 0 (0) >0,05
Наявність дактилітів, n (%) 4 (9,3) 0 (0) >0,05 4 (8,5) 0 (0) >0,05
JADAS в дебюті ЮІА, балів 13,3±6,2 14,7±7,4 >0,05 13,1±5,6 16,0±9,4 <0,05
Тривалість захворювання, років 12 (5; 18) 14 (9; 20) >0,05 11 (5,7; 12,2) 20 (9; 22) >0,05

При аналізі лабораторних показників пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дитячому віці виявлено (табл. 3), що позасуглобові пошкодження в дорослому віці частіше розвивалися в пацієнтів із вищим рівнем ШОЕ на тлі лікування в дитячому віці, тоді як за іншими лабораторними показниками вони не відрізнялися. Пацієнти із суглобовими пошкодженнями в дорослому віці не відрізнялися від таких без суглобових пошкоджень за жодним досліджуваним лабораторним маркером.

Таблиця 3. Аналіз лабораторних даних пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дитячому віці
Лабораторні дані Суглобові пошкодження Позасуглобові пошкодження
Відсутні
(n=43)
JADI-A ≥1 (n=15) р Відсутні
(n=47)
JADI-E ≥1
(n=11)
р
HLA-B27 позитивність у дитячому віці, n (%) 5 (11,6)/у 20 не досліджено 3 (20,0)/у 10 не досліджено >0,05 6 (12,8)/у 25 не досліджено 2 (18,2)/у 5 не досліджено >0,05
Антинуклеарний фактор, n (%) 9 (20,9)/у 28 не досліджено 4 (26,7)/у 0 не досліджено >0,05 10 (21,3)/у 6 не досліджено 3 (27,3)/у 0 не досліджено >0,05
ВАШ пацієнта у дебюті ЮІА 70,5±21,1 66,0±11,7 >0,05 70,0±18,9 65,0±16,6 >0,05
ВАШ на тлі лікування в дитинстві 54,2±15,9 52,0±11,3 >0,05 53,1±15,4 55,0±10,5 >0,05
ШОЕ в дебюті ЮІА, мм/год 17 (9; 36) 14 (5; 33,5) >0,05 16 (8,7; 37,2) 16,5 (7,7; 24) >0,05
ШОЕ на тлі лікування в дитинстві, мм/год 9 (4,5; 19,5) 10 (5; 24,5) >0,05 9 (4; 17) 19 (8; 45) <0,05
СРБ в дебюті захворювання 12 (6; 62,5) 6 (6; 30) >0,05 12 (6; 62,5) 6,5 (5; 15) >0,05
СРБ на тлі лікування в дитинстві 12 (6; 15) 6 (6; 15) >0,05 7 (6; 12) 9 (3; 21) >0,05
Наявність А-ЦЦП у дебюті ЮІА, n (%) 2 (4,6)/у 22 не досліджено 1 (6,7)/у 0 не досліджено >0,05 2 (4,3)/у 22 не досліджено 5 (45,5)/у 5 не досліджено >0,05
Наявність А-ЦЦП на тлі лікування, n (%) 0 (0) 0 (0) >0,05 0 (0) 0 (0) >0,05
Позитивність РФ у дебюті ЮІА, n (%) 0 (0) 1 (6,7) 0 (0) 1 (9,1)
Позитивність РФ на тлі лікування в дитинстві, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Примітка: медіана (25% квартиль, 75% квартиль).

Виявлено вплив призначеної терапії на суглобові та позасуглобові пошкодження в дорослому віці (табл. 4). Так, на розвиток позасуглобових пошкоджень вплинуло застосування ГК в дитинстві (p<0,05), хоча за кумулятивною дозою ГК пацієнти з наявністю та без позасуглобових проявів не відрізнялися між собою. 72,7% пацієнти з розвит­ком позасуглобових пошкоджень застосовували протягом захворювання більше двох БПРП проти 46,8% пацієнтів без позасуглобових пошкоджень (p<0,05), тоді як 10 (21,3%) пацієнтів без позасуглобових пошкоджень взагалі не приймали БПРП, на противагу 1 (9,1%) пацієнту з розвитком позасуглобових пошкоджень (p<0,05). Сім пацієнтів (63,9%) із позасуглобовими пошкодженнями потребували інтенсифікації терапії у зв’язку з активністю захворювання проти 19 (40,4%) пацієнтів без позасуглобових пошкоджень (p<0,05). Розвиток суглобових пошкоджень не залежав від застосування ГК та їх кумулятивної дози, однак пацієнтам із суглобовими пошкодженнями частіше призначали більше двох БПРП (p<0,05) і вони довше отримували БПРП. Однак за наявністю ІБТ ці категорії пацієнтів не відрізнялися.

Таблиця 4. Аналіз проведеного лікування пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дитячому віці
Лабораторні дані Суглобові пошкодження Позасуглобові пошкодження
Відсутні
(n=43)
JADI-A ≥1 (n=15) р Відсутні
(n=47)
JADI-E ≥1 (n=11) р
Застосування ГК в дитинстві, n (%) 21 (48,8) 8 (53,3) >0,05 21 (44,7) 8 (72,7) <0,05
Кумулятивна доза ГК, г 80 (0; 1095) 140 (0; 3825) >0,05 60 (0; 915) 750 (0; 7985) >0,05
Тривалість БПРП, років 2 (0,3; 6) 5,5 (2,5; 9,7) <0,05 3 (0,5; 6) 2,5 (2; 9,2) >0,05
Відсутність БПРП, n (%) 10 (23,3) 1 (6,7) <0,05 10 (21,3) 1 (9,1) <0,05
Застосування 1 БПРП, n (%) 12 (27,9) 5 (33,3) 15 (31,9) 2 (18,2)
Застосування ≥2 БПРП, n (%) 21 (48,8) 9 (60) 22 (46,8) 8 (72,7)
Застосування ІБТ терапії раніше, n (%) 2 (4,6) 2 (13,3) >0,05 3 (3,4) 1 (9,1) <0,05
Потреба в інтенсифікації терапії, n (%) 17 (21,1) 9 (11,5) <0,05 19 (40,4) 7 (63,6) <0,05

Окремо проаналізовано клінічні прояви олігоартикулярного (персистивного та поширеного) варіанта ЮІА в дорослому віці (табл. 5). Встановлено, що в дорослому віці пацієнти із суглобовими пошкодженнями мали виражену функціональну недостатність суглобів (p<0,05), більшу тривалість ранкової скутості (p<0,05), у них частіше в дорослому віці розвивався поліартрит (p<0,05), біль у шийному відділі хребта (p<0,05) та в них частіше була потреба в протезуванні суглобів (p<0,05). Наявність позасуглобових пошкоджень асоціювалася в дорослому віці з тривалою ранковою скутістю (p<0,05), наявністю болю у хребті (p<0,05) та наявністю увеїту (p<0,05).

Таблиця 5. Аналіз клінічних проявів у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дорослому віці
Клінічні прояви Суглобові пошкодження Позасуглобові пошкодження
Відсутні (n=43) JADI-A ≥1 (n=15) р Відсутні (n=47) JADI-E ≥1 (n=11) р
Рентгенологічна стадія у дорослому віці, n (%)
0 19 (44,2) 0 (0,0) <0,05 17 (36,2) 2 (18,2) >0,05
1 17 (39,5) 4 (26,7) 19 (40,4) 2 (18,2)
2 7 (16,3) 5 (33,3) 8 (17) 4 (36,4)
3 0 (0) 4 (26,7) 2 (4,3) 2 (18,2)
4 0 (0) 2 (13,3) 1 (2,1) 1 (9,1)
Функціональна недостатність суглобів у дорослому віці, n (%)
0 8 (18,6) 1 (6,7) <0,05 9 (19,1) 0 (0) >0,05
1 29 (67,4) 6 (40) 29 (61,7) 6 (54,5)
2 5 (11,6) 8 (53,3) 8 (17) 5 (45,5)
3 1 (2,3) 0 (0) 1 (2,1) 0 (0)
Наявність системних проявів 5 (11,6) 2 (13,3) >0,05 4 (8,5) 3 (27,3) >0,05
Тривалість ранкової скутості, хв 10 (0; 20) 30 (10; 40) <0,05 10 (5; 30) 30 (5; 40) <0,05
Наявність поліартриту 1 (2,3) 3 (20) <0,05 2 (4,3) 2 (18,2) >0,05
Наявність артриту кистей 6 (14) 4 (26,7) >0,05 8 (17) 2 (18,2) >0,05
Наявність симетричного артриту 13 (30,2) 7 (46,7) >0,05 18 (38,3) 2 (18,2) >0,05
Наявність ревматичних вузликів 1 (2,3) 0 (0) >0,05 1 (2,1) 0 (0) >0,05
Наявність лімфаденопатії та/чи спленомегалії 2 (4,7) 2 (13,3) >0,05 3 (6,4) 1 (9,1) >0,05
Наявність шкірних висипань 2 (4,7) 0 (0) >0,05 2 (4,3) 0 (0) >0,05
Наявність увеїту 7 (16,3) 2 (13,3) >0,05 3 (6,4) 6 (54,5) <0,05
Наявність олігоартриту 30 (69,8) 10 (66,7) >0,05 7 (14,9) 5 (45,5) >0,05
Наявність дактилітів 0 (0) 0 (0) >0,05 0 (0) 0 (0) >0,05
Наявність болю в хребті 14 (32,6) 10 (66,7) <0,05 17 (36,2) 7 (63,6) <0,05
Потреба в протезувaнні 0 (0) 5 (33,3) <0,05 3 (6,4) 2 (18,2) >0,05
Кількість болючих суглобів, n 1 (0; 2) 3 (2; 4) <0,05 2 (0; 3) 1 (0; 3) >0,05
Кількість деформованих суглобів, анкілозів або протези, n 0 (0; 0) 0 (0; 2) >0,05 0 (0; 0) 0 (0; 1) >0,05
Кількість припухлих суглобів, n 0 (0; 1,5) 0 (0; 1) >0,05 0 (0; 1,5) 0 (0; 1) >0,05
JADAS, балів 6,6±5,1 8,7±6,1 >0,05 8,3±6,1 13,3±7,6 >0,05
ВАШ пацієнта 30 (17,5; 40) 40 (26; 50) >0,05 30 (12; 60) 30 (12,5; 40) >0,05
Застосування ГК на момент огляду 7 (16,3%) 2 (13,3%) >0,05 5 (10,6%) 4 (36,4%) <0,05
Тривалість прийому ГК, міс 1 (0; 6,5) 3 (0; 36) >0,05 1 (0; 6) 1 (0,2; 36) >0,05

Аналізуючи лабораторні показники пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дорослому віці, виявлено (табл. 6) у хворих із позасуглобовими пошкодженнями вищий рівень ШОЕ, вони приймали ГК на момент огляду в дорослому віці. Тоді як пацієнти з суглобовими пошкодженнями в дорослому віці мали вищий рівень як ШОЕ, так і СРБ (p<0,05), однак за наявністю антинуклеарного фактора (АНФ), HLA-B27, ревматоїдного фактора (РФ), антитіл до циклічного цитрулінового пептиду (А-ЦЦП) та за іншими лабораторними показниками вони не відрізнялися.

Таблиця 6. Аналіз лабораторних даних та проведеного лікування у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дорослому віці
Лабораторні дані Суглобові
пошкодження
Позасуглобові
пошкодження
Відсутні (n=43) JADI-A ≥1 (n=15) р Відсутні (n=47) JADI-E ≥1 (n=11) р
ШОЕ, мм/год 7 (4; 15) 14 (7; 30) <0,05 7 (4; 15) 17 (6; 28) <0,05
СРБ 4 (4; 4) 10 (4; 62) <0,05 4 (4; 9) 4 (2,2; 12) >0,05
Наявність РФ, n (%) 1 (2,3) 2 (13,3) >0,05 1 (2,1) 2 (18,2) <0,05
Наявність А-ЦЦП, n (%) 2 (4,7) 1 (6,7) >0,05 2 (4,3) 1 (9,1) >0,05
Наявність AНФ, n (%) 5 (11,6) 0 (0) >0,05 1 (2,1) 3 (27,3) <0,05

Методом розрахунку OR та ДІ було відібрано ряд показників пацієнтів, які пов’язані з розвит­ком негативних наслідків ЮІА. Цей підхід дозволяє кількісно оцінити зв’язок між показниками та настанням несприятливої події, а також із високою точністю вибрати найбільш статистично значимі ознаки. Таким методом було вибрано клінічні та лабораторні фактори несприятливого прогнозу. Нижче наводимо результати аналізу факторів ризику розвитку суглобових пошкоджень JADI-A (табл. 7) та позасуглобових пошкоджень JADI-Е (табл. 8).

Таблиця 7. Фактори ризику розвитку суглобових пошкоджень JADI-A олігоартикулярного варіанта ЮІА
Показник Уніваріантний
аналіз
Мультиваріантний
аналіз
OR 95% CI p OR 95% CI p
Стать 0,556 0,335–0,920 0,003 0,560 0,116–2,710 0,031
Час відтермінування встановлення діагнозу, міс 0,990 0,980–0,999 0,045 0,983 0,930–0,999 0,020
Ранкова скутість у дитинстві, хв 1,014 1,007–1,021 0,001 1,526 1,231–2,021 0,001
Артрит >3 суглобів у дитинстві 1,667 1,002–2,771 0,049
Симетричний артрит у дитинстві 3,120 1,860–5,233 0,001 4,790 1,150–7,992 0,001
Біль у хребті в дитинстві 2,700 1,294–5,632 0,008
Гарячка в дитинстві 0,511 0,302–0,865 0,012
Увеїт в дитинстві 0,374 0,164–0,852 0,019
Біль у шийному відділі в дитинстві 3,700 1,819–7,526 0,001 2,008 1,032–4,361 0,010
HLA-B27-позитивність 0,552 0,357–0,856 0,008 0,349 0,098–0,844 0,002
Необхідність в інтенсифікації терапії 1,917 1,151–3,192 0,012
ІБТ 2,933 1,454–5,916 0,003
Таблиця 8. Фактори ризику розвитку позасуглобових пошкоджень JADI-Е олігоартикулярного варіанта ЮІА
Показник Уніваріантний
аналіз
Мультиваріантний
аналіз
OR 95% CI p OR 95% CI p
Стать 0,369 0,219–0,625 0,002 2,063 1,101–4,413 0,004
Наявність лімфаденопатії, спленомегалії в дитинстві 0,244 0,093–0,639 0,001
Наявність гарячки в дитинстві 0,421 0,241–0,735 0,002 1,321 1,091–2,132 0,047
Наявність увеїту в дитинстві 2,500 1,317–5,527 0,001 2,851 1,003–6,312 0,031
Наявність болю в шийному відділі в дитинстві 4,875 2,382–9,978 0,001 13,247 6,139–20,048 0,001
ШОЕ на тлі лікування в дитинстві 1,058 1,027–1,090 0,001 1,969 1,087–4,059 0,038
JADAS в дитинстві 1,214 1,061–1,690 0,021 3,612 2,317–7,669 0,001
Прийом ГК 2,429 1,372–4,299 0,002 8,072 2,765–15,135 0,042
Необхідність в інтенсифікації терапії 3,125 1,822–5,361 0,001 2,757 1,853–8,906 0,020
ІБТ 2,001 1,332–7,007 0,001
ІБТ була раніше 4,125 1,829–9,302 0,001

Як видно (див. табл. 7), факторами ризику розвитку суглобових пошкоджень (JADI-A) олігоартикулярного варіанта ЮІА є жіноча стать, час відтермінування встановлення діагнозу, тривала ранкова скутість у дитинстві, наявність у дитинстві артриту більше трьох суглобів, болю у хребті та в його шийному відділі, гарячки, увеїту, позитивність за HLA-B27, необхідність в інтенсифікації терапії та застосування ІБТ. Показник наявності дактилітів у дитинстві не увійшов до табл. 7 у зв’язку з неможливістю розрахувати показники OR для нульових категорій, однак був визнаний значним за попереднім аналізом.

У табл. 8 представлено фактори ризику розвит­ку позасуглобових пошкоджень (JADI-Е) олігоартикулярного варіанта ЮІА, до яких входять наявність у дебюті лімфаденопатії чи спленомегалії, гарячки, увеїту, болю в шийному відділі хребта; висока активність за JADAS в дебюті та підвищений рівень ШОЕ на фоні лікування в дитинстві; а також застосування ГК та ІБТ в дитинстві й потреба в інтенсифікації терапії у зв’язку з активністю захворювання.

При детальному аналізі результатів дослідження уніваріантного та мультиваріантного аналізу показників було відібрано 13 найвагоміших факторів з точки зору математики та медицини, на підставі яких розроблено математичну модель прогнозування ймовірності p виникнення віддалених негативних наслідків у вигляді суглобових та позасуглобових уражень за такою залежністю:
22312313 Прогнозування віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ювенільного ідіопатичного артриту

де z — показник ступеня, в якому враховані відповідні клінічні та лабораторні дані.

Для аналізу суглобових уражень використовують значення:

z = ai xi + Ca ,

де x1 — стать (1 — жіноча, 2 — чоловіча);

x2 — через який час встановлено діагноз, міс;

x3 — середня тривалість ранкової скутості в дитинстві, хв;

x4 — наявність симетричного артриту в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

x5 — наявність дактилітів у дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

x6 — наявність болю в шийному відділі хребта в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

x7 — HLA-B27 позитивність (0 — «ні», 1 — «так»);

a1, a2,… a7 — відповідні вагові коефіцієнти для показників суглобових уражень;

Ca — константа, яка враховує суглобові ураження.

Для аналізу позасуглобових уражень використовують значення:

z = bj yj + Ce ,

де y1 — стать (1 — жіноча, 2 — чоловіча);

y2 — наявність гарячки в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

y3 — наявність увеїту в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

y4 — наявність болю в шийному відділі хребта в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

y5 — ШОЕ на тлі лікування в дитинстві, мм/год;

y6 — активність за JADAS у дитинстві;

y7 — застосування ГК раніше (0 — «ні», 1 — «так»);

y8 — потреба в інтенсифікації терапії (0 — «ні», 1 — «так»);

b1, b2, … b8 — відповідні вагові коефіцієнти для показників позасуглобових уражень;

Ce — константа, яка враховує позасуглобові ураження.

Для розрахунку коефіцієнтів моделі на основі відібраних показників застосовано метод бінарної логістичної регресії:

  • для розрахунку ймовірності виникнення суглобових уражень:

z = 3,422х1 + 0,240х2 + 0,067х3 – 4,055х4
– 21,475
х5 + 44,649х6 + 35,709х7 – 35,709;

  • для розрахунку ймовірності виникнення позасуглобових уражень:

z = 218,935y1 – 62,147y2 + 87,328y3 +
+ 465,827
y4 + 10,362y5 + 0,001y6 + 320,508y7 +
+ 183,515
y8 – 988,210.

Для прогнозування негативних віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА у дорослому віці на практиці спочатку слід провести клінічний огляд пацієнта. При виявленні олігоартикулярного варіанта ЮІА оцінюють наявність таких факторів ризику, як стать, час відтермінування встановлення діагнозу, середня тривалість ранкової скутості в дитинстві, наявність у дитинстві симетричного артриту, дактилітів, болю в шийному відділі хребта, гарячки, увеїту, рівень ШОЕ на тлі лікування в дитинстві, активність за JADAS в дитинстві, HLA-B27-позитивність, застосування ГК, потреба в інтенсифікації терапії. Після цього виявлені фактори ризику підставляють у відповідні формули віддалених негативних суглобових та позасуглобових наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА та оцінюють імовірність їх виникнення. Значення p в межах від 0,00 до 0,40 свідчить про низький ризик настання несприятливої події, значення p від 0,41 до 0,60 — про середній ризик і, в свою чергу, при p від 0,61 до 1,00 — про високий ризик. При виявленні середнього чи високого ризику розвитку проводять корекцію терапії та рекомендують більш інтенсивне спостереження пацієнта.

Використання запропонованої моделі може бути проілюстроване такими прикладами.

Приклад 1. Пацієнт Г., діагноз ЮІА, олігоартикулярний варіант персистивний. Діагноз встановлено через 36 міс від початку перших клінічних провів, ранкова скутість тривала протягом 10 хв, без симетричного артриту, без дактилітів, без болю в шийному відділі, без гарячки, без увеїту, лабораторно виявлено HLA-B27-позитивний, ШОЕ = 3 мм/год, активність за JADAS=20 балів, приймав ГК та була необхідність в інтeнсифікації терапії.

Розрахунок ризику розвитку суглобових пошкоджень:

z = 3,4222 + 0,24036 + 0,06710 –4,0550 –
– 21,475
0 + 44,6491 + 35,7091 – 35,709 =
= 60,799
;
555123131 Прогнозування віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ювенільного ідіопатичного артриту

 

Розрахунок ризику розвитку позасуглобових пошкоджень:

z = 218.9352 – 62,1470 + 87,3280 + 465,8270 +
+ 320,508
1 + 183,5151 – 988,210 = –14,401;
6612331321 Прогнозування віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ювенільного ідіопатичного артриту

Прогнозований ризик розвитку віддалених суглобових наслідків JADI-A становить 99,9%, позасуглобових наслідків JADI-E — 0,5%.

Результат співпадає з клінічним спостереженням, оскільки в пацієнта розвинувся анкілоз правого кульшового суглоба, що відповідає JADI-A=1, однак позасуглобових пошкоджень у пацієнта не розвинулося, що відповідає JADI-Е=0.

Приклад 2. Пацієнтка О., діагноз ЮІА, олігоартикулярний варіант поширений. Діагноз встановлено через 2 міс після дебюту клінічних проявів, ранкова скутість тривала протягом 30 хв, без симетричного артриту, без дактилітів, із болем у шийному відділі, без гарячки, без увеїту, раніше застосовувала ГК, була необхідність в інтенсифікації терапії, лабораторно виявлено HLA-B27-антиген, ШОЕ 60 мм/год, активність за JADAS = 30 балів.

Розрахунок ризику розвитку суглобових пошкоджень:

z = 3,4221 + 0,2402 + 0,06730 –4,0550 –
– 21,475
0 + 44,6491 + 35,7091 – 35,709 =
= 50,559
;

 
777242342 Прогнозування віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ювенільного ідіопатичного артриту

 

Розрахунок ризику розвитку позасуглобових пошкоджень:

z = 218.9351 – 62,1470 + 87,3280 + 465,8271 +
+ 10,362
60 + 0,00130 + 320,5081 + 183,5151 – – 988,210 = 838,525;
888345353 Прогнозування віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ювенільного ідіопатичного артриту

Прогнозований ризик розвитку віддалених суглобових наслідків JADI-A становить 100%, позасуглобових наслідків JADI-E також становить 100%. Цей результат співпадає з нашим клінічним спостереженням, оскільки у хворої О. розвинулися в дорослому віці анкілози обох колінних суглобів та правого кульшового суглоба та такі прояви позасуглобових пошкоджень, як катаракта та остеопороз.

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

У 2005 р. запропонована система оцінки в балах [4] суглобових та позасуглобових пошкоджень ЮІА за спеціальними індексами JADI (Juvenile Arthritis Damage Index). Оцінку суглобових пошкоджень (JADI-A — від англ. Articular) проводять у дорослих з ЮІА за сумою балів, що підраховуються за наявності значних функціональних порушень чи розвитку анкілозів або наявності протезів у певних суглобах. Позасуглобові пошкодження (JADI-E від англ. — Extra Articular) у дорослому віці оцінюють у балах з урахуванням уражень очей, м’язово-скелетної системи, шкірних покривів, ендокринної системи та розвитку амілоїдозу. Однак цей метод лише констатує наявність уже сформованих негативних наслідків у дорослих, які хворіють з дитячого віку на ЮІА, та не враховує наявність у дитячому віці факторів ризику розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень, а за його допомогою неможливо спрогнозувати розвиток цих пошкоджень. За результатами досліджень Л.І. Омельченко та співавторів [5] розроблено спосіб прогнозування перебігу ЮІА, що здійснюють на підставі аналізу клінічних та лабораторних показників у дебюті захворювання з подальшим обчисленням імовірності несприятливого перебігу ЮІА. Цей спосіб полягає у прогнозуванні перебігу ЮІА на підставі аналізу таких факторів, як ранній вік початку захворювання, розвиток поліартритичного суглобового синдрому за перші 6–8 міс хвороби, спадковість, обтяжена ревматичними захворюваннями, ступінь активності захворювання в його дебюті, поліартритичний синдром у дебюті, ураження хребта в дебюті, розвиток функціональної недостатності у 6–8-му місяці хвороби, стійко підвищені показники ШОЕ, СРБ, альфа-2-глобуліну. Цей спосіб характеризується такою перевагою, як оцінка прогнозування перебігу ЮІА на ранньому етапі хвороби з урахуванням клінічних та лабораторних факторів ризику. Однак, на відміну від нашого дослідження, за допомогою цього методу немає можливості прогнозування перебігу різних варіантів ЮІА, зокрема перебігу олігоартикулярного варіанта ЮІА. Також цей спосіб не дає можливості прогнозувати віддалені наслідки ЮІА в дорослому віці, зокрема суглобових та позасуглобових пошкоджень.

ВИСНОВКИ

1. Таким чином, факторами ризику розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА є жіноча стать, час відтермінування встановлення діагнозу, середня тривалість ранкової скутості в дитинстві, наявність у дитинстві симетричного артриту, дактилітів, болю в шийному відділі хребта, гарячки, увеїту, підвищена ШОЕ на тлі лікування в дитинстві, HLA-B27-позитивність, активність за JADAS в дитинстві, застосування ГК, потреба в інтенсифікації терапії.

2. Розроблено прогностичну модель розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА. Заявлена модель прогнозування негативних віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА у дорослому віці є ефективною, що дозволяє визначити несприятливий перебіг захворювання та може стати основою до персоніфікованого лікування для запобігання розвитку значних суглобових та позасуглобових пошкоджень внаслідок ЮІА у дорослому віці.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

Прогнозирование отдаленных последствий олигоартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита

М.Б. Джус, Т.В. Марушко, Г.В. Мостбауэр, О.К. Носовец

Резюме. Хотя олигоартикулярный вариант ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) имеет благоприятное течение, в ряде случаев он может приводить к развитию значительных суставных повреждений с ограничением их функции и развитием анкилоза, что требует проведения оперативного вмешательства у этих пациентов. Цель исследования — оценить факторы риска развития во взрослом возрасте суставных и внесуставных повреждений при олигоартикулярном варианте ЮИА и разработать прогностическую модель их развития. Объекты и методы исследования. В исследование включено 58 взрослых пациентов с олигоартикулярным (персистивным и распространенным) вариантом ЮИА. Ретроспективно проанализирована медицинская документация пациентов с олигоартикулярным вариантом ЮИА, с учетом клинических проявлений в дебюте заболевания, лабораторных показателей и ответа на проведенную терапию. Для оценки отдаленных последствий ЮИА во взрослом возрасте использовали интегральный индекс суставных (JADI-A) и внесуставных (JADI-E) поражений. Результаты исследований. Методом бинарной логистической регрессии выявлены факторы неблагоприятного прогноза и разработана математическая модель прогнозирования вероятности возникновения отдаленных негативных последствий олигоартикулярного ЮИА в виде суставных и внесуставных поражений. Выводы. 1. Факторы риска развития суставных и внесуставных повреждений во взрослом возрасте у пациентов с олигоартикулярным вариантом ЮИА — женский пол, время отсрочки установления диагноза, средняя продолжительность утренней скованности в детстве, наличие в детстве симметричного артрита, дактилитов, боли в шейном отделе позвоночника, лихорадки, увеита; повышенный уровень скорости оседания эритроцитов на фоне лечения в детстве, HLA-B27-позитивность, активность по JADAS в детстве, применение глюкокортикоидов, потребность в интенсификации терапии. 2. Разработана прогностическая модель развития суставных и внесуставных повреждений во взрослом возрасте у пациентов с олигоартикулярным вариантом ЮИА, которая является эффективной и позволяет определить неблагоприятное течение заболевания и может стать основой для персонифицированного лечения с целью предотвращения развития значительных суставных и внесуставных повреждений вследствие ЮИА во взрослом возрасте.

Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, олигоартикулярный вариант, взрослый возраст, прогноз, отдаленные последствия, JADI.

Prediction of long-term effects of olygo-articular variant of juvenile idiopathic arthritis

M.B. Dzhus, T.V. Marushko, H.V. Mostbauer, O.K. Nosovets

Summary. Although the oligo-articular variant of juvenile idiopathic arthritis (JIA) has a favorable course, in some cases, it can lead to the development of significant articular and extra-articular damages with predominant lesions of the hip and knee joints with limitation of their function and the development of ankylosis, requiring surgical intervention in these patients. The aim of the study was to evaluate the risk factors of articular and extra-articular damages in adults with the oligo-articular variant of the JIA and to work out a prognostic model for their development. Materials and methods. The study included 58 adult patients with oligo-ariticular (persistent and extended) variant of the JIA. Retrospective analysis of medical records of patients with oligoarticular variant of JIA was made, taking into account clinical manifestations in the onset of the disease, laboratory parameters and response to therapy. In adulthood, the integral index of articular (JADI-A) and extra-articular (JADI-E) damages was used to assess the long-term effects of JIA. Results. Unfavorable prognostic factors were revealed by method of binary logistic regression. Mathematical model for predicting the probability of long-term negative articular and extra-articular damages of oligo-articular JIA was developed. Conclusions. 1. The risk factors for the development of articular and extra-articular damages in adulthood in patients with a oligo-articular variant of the JIA are female sex, delayed diagnosis, the average duration of morning stiffness in childhood, the presence of symmetrical arthritis in childhood, dactylitis, pain in the cervical spine, fever, uveitis, level of ESR, HLA-B27 positivity, JADAS activity in childhood, glucocorticoid administration, need for intensified therapy. 2. A prognostic model for the development of articular and extra-articular damages in adult patients with a oligo-articular variant of the JIA is developed. This model is effective and allows determine the adverse course of the disease and can bethe basis for personalized treatment for the prevention of the development of significant articular and extra-articular damages of JIA.

Key words: juvenile idiopathic arthritis, oligoarticular variant, adults, prognosis, long term damages, JADI.

 

Адреса для листування:
Джус Марта Борисівна
01030, Київ, вул. Пирогова, 5, к. 6
E-mail: dzhusm@yahoo.co.uk

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.