Номер №68 (2) 2017

Изменения коллагенолитической активности крови у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом

Кашкалда Д.А., Шевченко Н.С., Лебец И.С., Зайцева Є.М.

Резюме. С целью изучения закономерностей развития дистрофических процессов в соединительной ткани на этапах эволюции ювенильного идио­патического артрита (ЮИА) у детей и подростков изучена коллагенолитическая активность крови у 70 пациентов в возрасте 3–18 лет с установленным диагнозом ЮИА (72,3% девочек и 27,7% мальчиков). Средний возраст детей составил 11,46±0,50 года, преобладали пациенты с полиартикулярным поражением суставов (85,7%), І степенью активности заболевания (61,4%) и с ІІІ рентгенологической стадией поражения суставов (51,4 %). Установлено, что у детей и подростков с ЮИА средние значения активности коллагеназы значительно выше (в 1,5 раза) по сравнению с контрольной группой, при этом высокую активность фермента отмечали у половины больных. Выявлена прямая зависимость повышения активности коллагеназ от количества пораженных суставов (рu<0,05), активности воспалительного процесса и рентгенологической стадии заболевания. Определены периоды наибольшей активации коллагеназ (первые 1,5 года, а также от 3 до 5 лет течения ЮИА), которые являются наиболее прогностически неблагоприятными в отношении развития дистрофических изменений в суставах и свидетельствуют о недостаточной эффективности применяемого лечения пациентов с ЮИА детского возраста.

ВВЕДЕНИЕ

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — одно из достаточно распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, которое часто стартует в детском возрасте и характеризуется неуклонным прогрессированием. В последнее время широко обсуждается динамика проявлений ЮИА у детей с различными клиническими вариантами [1]. Результаты ретроспективных исследований характера длительного течения ЮИА отражают дискуссионные мнения авторов о возрастной эволюции болезни. Так, количество больных с непрерывным прогрессированием заболевания варьирует от 33 до 75%, почти у 50% пациентов с ЮИА при достижении возраста 18 лет и старше присутствуют проявления активного воспаления, у 42,9% пациентов отмечают тяжелые функциональные расстройства (по шкале опросника состояния здоровья Health Assessment Questionare (HAQ) >1,5). При этом некоторые исследователи считают, что только 10–20% пациентов с ЮИА имеют серьезные нарушения трудоспособности, и у большинства детей заболевание имеет благоприятное течение [2, 3]. В то же время развитие при ЮИА функционального дефицита констатируют в 30% случаев, инвалидности — у 51,5% больных с различными вариантами дебюта [4, 5].

В результате длительного наблюдения больных исследователями установлено, что важнейшим фактором, определяющим тяжесть состояния, выраженность костной деструкции и прогрессирование суставного синдрома, является активность заболевания [6, 7]. Прогнозирование деструктивных процессов при ЮИА играет важную роль, поскольку необратимость функциональных изменений напрямую коррелирует с выраженностью повреждения сустава. При ЮИА выделяют не только клинические (показатели активности), но и биологические (маркеры повреждения кости, хряща и синовиальной оболочки) предикторы повреждения суставов, такие как СТХII — маркер деградации хряща (коллаген II типа) и CTXI — маркер деградации кости (коллаген I типа). Установлено, что при ЮИА деградация хряща играет более значимую роль в необратимой потере функции, чем деструкция кости [8].

В развитии суставной деструкции при ЮИА важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые представляют собой группу из более чем двадцати протеолитических ферментов, ответственных за расщепление белковых компонентов экстрацеллюлярного матрикса [9–11]. Уровень ММП в сыворотке крови является спе­цифическим маркером активности заболевания, а также прогнозирования выраженности деструктивных изменений в суставах [12, 13]. Повышенный уровень ММП ассоциируется с рентгенологическими изменениями в суставах, является предиктором тяжелого деструктивного поражения при ЮИА [14, 15]. Установлено, что из семейства ММП, прежде всего, коллагеназы (энзимы, ответственные за деградацию коллагена) играют ведущую роль в деградации внеклеточного матрикса [16, 17].

В связи с этим цель настоящего исследования — изучение активности коллагеназы на этапах эволюции ЮИА у детей и подростков.

объекты и методы исследования

Под наблюдением находились 70 пациентов возрасте 3–18 лет с установленным диагнозом ЮИА согласно рабочим классификационным Восточноевропейским критериям, критериям АСR и EULAR, в том числе 52 (72,3 %) девочки и 18 (27,7%) мальчиков. Средний возраст детей составил 11,46 ±0,50 года и был сопоставим по полу во всех группах. Уточняли уровень активности заболевания, степень выраженности воспалительного процесса, характер изменений в суставах и степень его рентгенологических изменений согласно «Уніфікованому клінічному протоколу медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний ідіопатичний артрит» [18]. В исследуемой группе больных преобладали пациенты с полиартикулярным поражением суставов (85,7%), с І степенью активности заболевания (61,4%) и с ІІІ рентгенологической стадией поражения суставов (51,4 %). Было выделено 5 подгрупп пациентов в зависимости от длительности болезни: 1-я — ≤18 мес; 2-я — 19 мес–3 года; 3-я — 3 года–5 лет; 4-я — 5–10 лет; 5-я — >10 лет. Контрольную группу составили 22 здоровых сверст­ника. Определяли коллагенолитическую активность в плазме крови (активность суммарных коллагеназ класса металлопротеиназ) [19].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ Mіcrosoft Offіce, Statgraphіcs Plus 5.0. Достоверность полученных данных оценивали с помощью непараметрических критериев Вилкоксона — Манна — Уитни (u) и углового преобразования Фишера (φ). Данные представлены в виде медианы (Ме), средних значений (M±m) и квартилей (Lq–Uq).

Результаты исследования

Установлено, что у детей и подростков с ЮИА средние значения активности коллагеназы были значительно выше (в 1,5 раза) по сравнению с конт­рольной группой (табл. 1). Причем высокую активность фермента отмечали у половины больных. Анализируя изменения активности коллагеназы в зависимости от количества пораженных суставов, вовлеченных в воспалительный процесс, установлено, что у больных с полиартритом активность фермента была выше по сравнению с олигоартикулярным поражением суставов (рu< 0,05). При этом отметим, что при полиартикулярном варианте активность фермента повышалась у 48,3% больных, а при олиговарианте — у 20% (рφ<0,03). Выявлено также, что наибольшая активация коллагеназ наблюдалась у всех пациентов со значительным количеством поврежденных суставов (≥7), их уровень достигал 26,03±1,79 мкмоль/л·ч, а также при преобладании в клинической манифестации экссудативных проявлений в суставах.

Таблица 1
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА
Группа Число больных, n Коллагенолитическая активность крови, мкмоль/л·ч
M±m Me Lq—Uq
Контрольная 22 8,84±0,71 8,00 6,40–12,00
ЮИА 70 13,10±0,91* 10,07 6,18–32,86
Олигоартрит 10 8,70±1,25 6,89 5,30–10,60
Полиартрит 60 13,53±1,06* 11,13 6,36–19,59**
*pt<0,05 — достоверность различий показателей в группах больных по сравнению с контрольной группой; **pt<0,05 — достоверность различий показателей больных с поли- и олигоартритом.

Выявлена зависимость коллагенолитической активности крови у больных ЮИА от степени активности патологического процесса. Из представленных в табл. 2 данных видно, что средние значения фермента были повышены в 1,7–1,9 раза по сравнению с таковыми при отсутствии активности воспалительного процесса.

Таблица 2
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА при различной степени активности воспалительного процесса
Степень активности ЮИА Число больных, n Коллагенолитическая активность крови, мкмоль/л·ч
M±m Me Lq—Uq
0 9 7,73±0,88 7,42 5,30–9,54
1-я 43 13,38±1,17* 10,60 5,18–31,9
2-я 10 15,05±3,30 14,31 5,30–19,08
3-я 8 13,79±2,66* 11,66 8,48–18,55
*pt<0,05 — достоверность различий показателей в группах больных по сравнению с пациентами с отсутствием (0 степень) активности процесса.

При индивидуальном анализе выявлено, что с увеличением степени активности воспалительного процесса прогрессивно повышается частота высоких значений коллагеназы (рис. 1). Так, если при отсутствии активности только у 11,1% больных регистрировали высокие показатели фермента, то при 1-й степени активности — почти у половины (рφ<0,001), а при 3-й степени активности частота повышенных значений коллагенолитической активности крови увеличивалась в 7 раз и составляла 75,0 % (рφ<0,0001).

 Изменения коллагенолитической активности крови у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом
Рис. 1.
Частота изменений активности коллагеназы (мкмоль/л·ч) у подростков с ЮИА с учетом степени активности воспалительного процесса. 1)Достоверность различий показателей по сравнению с группой пациентов с 0 степенью активности ЮИА; 2)достоверность различий показателей по сравнению с группой пациентов с 1-й степенью активности ЮИА

Сопоставляя изменения коллагенолитической активности крови с учетом рентгенологической стадии ЮИА, установлено, что у детей с І и ІІ стадией болезни отмечали более выраженные сдвиги (табл. 3). При этом частота высоких значений активности фермента выявлялась у 57,2 и 44,6% соответственно, что было значительно чаще, чем при ІІІ стадии заболевания (у 27,3%; рφ<0,05).

За последние годы неоспоримо доказано, что изменить отдаленные результаты ревматических заболеваний реально возможно только в самые ранние сроки заболевания [19]. В связи с этим у детей и подростков проведено изучение активности коллагеназы в зависимости от разной длительности ЮИА. Полученные данные представлены на рис. 2.

 Изменения коллагенолитической активности крови у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом
Рис. 2.
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА от длительности заболевания. 1)Достоверность по сравнению с длительностью ЮИА >10 лет; 2)достоверность по сравнению с длительностью ЮИА 19 мес—3 года; 3)достоверность по сравнению с контрольной группой
Таблица 3
Изменения активности коллагеназы у подростков с ЮИА в зависимости от рентгенологической стадии
поражения суставов
Стадия поражения Число больных, n Коллагенолитическая активность крови, мкмоль/л·ч
M±m Me Lq—Uq
0 4 9,54±2,59 8,48 5,30–13,78
І 14* 15,28±2,07 14,29 9,54–20,14
ІІ 36* 13,34±1,46 9,54 5,83–20,65
ІІІ 11 9,72±2,18 6,36 4,24–18,02
ІV 5 11,02±1,72 9,54 8,48–12,72
*pt<0,05 — достоверность различий показателей в группах больных по сравнению с пациентами с ІІІ рентгенологической стадией заболевания.

Как видно из представленных данных, на начальных этапах заболевания (<18 мес) у больных ЮИА выявлено значительное повышение активности коллагеназы по сравнению с группой здоровых детей и подростков (15,37±2,57 мкмоль/л·ч; рu<0,05). Частота повышенных значений показателя составила 58,3%. По-видимому, несмотря на проводимое лечение, уже в течение первых 1 года–2 лет болезни при ЮИА возникают необратимые структурные повреждения в суставах, что совпадает с мнением других авторов [20–22].

При длительности болезни от 1,5 года до 3 лет активность фермента почти не отличается от таковой в контрольной группе, и высокие значения фермента наблюдаются только у 23,1% больных, что достоверно реже, чем на ранних этапах ЮИА (рφ<0,03). При длительности заболевания от 3 до 10 лет коллагенолитическая активность крови снова повышается (относительно контрольной группы и по сравнению с предыдущим этапом болезни, рu<0,05). Увеличение периода заболевания более 10 лет приводит к достоверному снижению активности фермента у пациентов с ЮИА до соответствующих значений в контрольной группе. Такая динамика протеолитической активности, по нашему мнению, обусловлена несколькими факторами. Она отражает периоды активности патологического процесса: в начале заболевания, на протяжении первого года ЮИА, и, несмотря на проводимую терапию, ее возобновление к пятому году болезни [23]. С другой стороны, периодическое снижение уровня коллагенолитической активности крови может быть обусловлено медикаментозной терапией, которую больные получают в течение всего времени. Это позволяет рассматривать интенсивность активности коллагеназ и степень их активации как один из показателей эффективности лечения и степени медикаментозного контроля патологического процесса.

Выводы

Полученные нами данные позволяют считать, что неотъемлемым звеном патогенеза ЮИА у детей и подростков является изменение катаболизма коллагена. Одним из основных механизмов развития дистрофических изменений считают повышение коллагенолитической активности плазмы крови, преимущественно при полиартикулярном поражении суставов, на начальных этапах заболевания, а также при и І и ІІ стадиях болезни. Выявлено прогрессирующее повышение активности фермента в зависимости от степени воспалительного процесса.

Указанные изменения свидетельствуют о наличии субклинических дистрофических и деструктивных изменений в соединительнотканном матриксе у детей и подростков с ЮИА на фоне базисной терапии. Это свидетельствует о ее недостаточной эффективности и объясняет постепенное формирование остеоартроза у таких больных.

В то же время полученные результаты могут способствовать лучшему пониманию патогенетических механизмов развития осложнений при ЮИА, разработке диагностических и лечебных мероприятий, своевременной целевой профилактике тяжелой патологии. По-видимому, уже в этой возрастной категории больных одним из звеньев терапии сопровождения должно стать более раннее назначение средств, содержащих хондропротекторы (глюкозамин, хондроитинсульфаты), остеотропные и мио­трофические препараты.

Список использованной литературы

ЗМІНИ КОЛАГЕНОЛІТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ КРОВІ У ДІТЕЙ та ПІДЛІТКІВ З ЮВЕНІЛЬНИМ ІДІОПАТИЧНИМ АРТРИТОМ

Д.А. Кашкалда, Н.С. Шевченко, І.С. Лебець, Є.М. Зайцева

Резюме. З метою вивчення закономірностей розвитку дистрофічних процесів у сполучній тканині на етапах еволюції ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) у дітей та підлітків вивчена колагенолітична активність крові у 70 пацієнтів 3–18 років зі встановленим діагнозом ЮІА (72,3% дівчаток і 27,7% хлопчиків). Середній вік дітей становив 11,46±0,50 року, переважали пацієнти з поліартикулярним ураженням суглобів (85,7%), з першим ступенем активності захворювання (61,4%) і з ІІІ рентгенологічною стадією ураження суглобів (51,4%). Встановлено, що у дітей та підлітків із ЮІА середні значення активності колагенази були значно вищими (в 1,5 раза) порівняно з контрольною групою, при цьому високу активність ферменту виявлено у половини хворих. Встановлено пряму залежність підвищення активності колагеназ від кількості уражених суглобів (рu<0,05), активності запального процесу і рентгенологічної стадії захворювання. Визначено періоди найбільшої активації колагенази (перші 1,5 року, а також від 3 до 5 років перебігу ЮІА), які є найбільш прогностично несприятливими щодо розвитку дистрофічних змін у суглобах і свідчать про недостатню ефективність застосовуваного лікування пацієнтів з ЮІА дитячого віку.

Ключові слова: ювенільний ідіопатичний артрит, діти, підлітки, колагенолітична активність крові.

Changes of blood collagen activity in children and adolescents with juvenile idiopatic arthritis

D.А. Каshkalda, N.С. Shevchenko, I.S. Lebets, Е.N. Zaytseva

Summary. In order to evaluate the pattern of dystrophic processes development in connective tissue in juvenile idiopatic arthritis (JIA) evolution stages in children and adolescents, blood collagen activity was measured in 70 JIA patients aged 3–18 years (72,3% girls and 27,7% boys). Mean patients age was 11,46±0,50 years, mostly patients with polyarthritis (85,7%), 1st disease activity stage (61,4%) and 3rd radiological stage (51,4%). It was established that in children and adolescents with JIA mean levels of collagenase activity were significantly higher (in 1,5 times) compare to the control group, and high enzyme activity was observed in half of the patients. Direct correlation of collagenases activity increasing from the number of involved joints (рu<0,05), inflammation process activity and disease radiological stage was revealed. The period of higher collagenase activation were established (first 1,5 years, and from 3–5 years of JIA disease course), which are the most prognostic negative to the development of dystrophic chan­ges in joints and highlight non-appropriate treatment of JIA in children.

Key words: juvenile idiopatic arthritis, children, adolescents, blood collagen activity.

Адрес для переписки:
Шевченко Наталья Станиславовна
61153, Харьков, просп. Юбилейный, 52 А
ГУ «Институт охраны здоровья детей
и подростков НАМН Украины»

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.