Номер №75 (1) 2019

Влияние применения альфакальцидола на процессы заживления переломов у пациентов с остеопорозом

Лукьянчук Е.

Остеопороз — прогрессирующее заболевание, приводящее к системным изменениям скелета, которые проявляются уменьшением костной массы, изменением микроархитектоники кости, снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ), нарушением ее микроархитектуры. Развитие остеопороза связано с нарушением процессов ремоделирования костной ткани. Следует отметить, что это заболевание в большей степени характерно для людей пожилого и старческого возраста [1]. При этом развитие остеопроза связано с повышенным риском падений и переломов, в том числе проксимального отдела бедренной кости, которые во многих случаях могут приводить к инвалидизации и смерти пациентов. Так, согласно данным исследований, в течение 4 лет у 27% пациентов с остеопорозом в возрасте старше 50 лет диагностируют переломы, из которых 69% — множественные переломы [2]. Смертность в этом случае на протяжении первого года после перелома составляет ≈20% у женщин и ≈30% — у мужчин. Кроме того, согласно результатам исследований, перелом шейки бедра повышает вероятность смерти в течение 1 года в 6 раз [3].

В свою очередь, регенерация после перелома представляет собой сложный биологический процесс, направленный на восстановление структурной организации костной ткани, целостности костей и, таким образом, функции конечности. В данном случае процесс костеобразования, продолжающийся несколько недель, выполняется остеобластами. Последние происходят из предшественников — мезенхимальных или стромальных стволовых клеток. Они синтезируют остеоид, органический матрикс кости, и ответственны за дальнейшую его минерализацию. Некоторые остеобласты при образовании нового костного матрикса остаются внутри кости и превращаются в остеоциты. Костное ремоделирование — гомеостатический процесс, вовлекающий повторные циклы резорбции и депозиции новой кости. В норме в процессе костного ремоделирования активно задействованы остеокласты и остеобласты. Важно понимать, что их активность тесно связаны друг с другом: костная резорбция предшествует костеобразованию и связана с целым рядом сложнейших метаболических изменений.

Следует отметить, что примерно 5–10% пациентов с травматическими повреждениями длинных костей имеют осложнения в виде замедления или нарушения сращения отломков [4, 5], основными причинами которых являются технические, биологические сбои и их сочетание [6]. Сбои большинства биологических процессов, приводящих к нарушению сращения перелома, отмечаются, как правило, на ранних сроках восстановления, при этом проявляются позднее в виде замедленной консолидации или нарушения сращения костных отломков.

Следует отметить наличие обширной доказательной базы о том, что остеопороз, кроме того что повышает риск падений и переломов, приводит к последующему замедлению или нарушению репаративного остеогенеза при их сращивании [4, 7]. Поэтому в данном случае лечение при переломах — особенно сложная задача — с учетом низкой костной массы в зоне перелома и риска нестабильности фиксаторов. Так, количество случаев несращения и нестабильности металлоконструкций при мета­эпифизарных переломах длинных трубчатых костей на фоне системного остеопороза составляет 10%, а частота связанных с этим повторных оперативных вмешательств достигает 23%.

При этом снижение интенсивности регенерационных процессов некоторые исследователи связывают лишь с возрастом. Так, нарушение формирования полноценной костной мозоли в пожилом возрасте продемонстрировано в единичных экспериментальных исследованиях. Показано, что системный остеопороз вызывает достоверное снижение показателей микротвердости регенерата, а также приводит к ухудшению его качества, которое выражается в преобладании в составе регенерата ретикулофиброзной и грубоволокнистой костной ткани на стадиях формирования и минерализации остеоида [8]. Кроме того, травматическое повреждение длинных костей сопровождается развитием остеопении и остеопороза в вышерасположенных отделах кости [9, 10].

В связи с этим актуальным является применение препаратов, способствующих повышению качества кости и оптимизации репаративного остео­генеза [4]. Наряду с общепринятой медикаментозной терапией, включающей антибактериальные препараты, лекарственные средства, предназначенные для профилактики тромбоза, противовоспалительные, обезболивающие препараты и прочее, сегодня для оптимизации репаративного остеогенеза и снижения риска развития нарушений, связанных с замедленной консолидацией или различными вариантами несращений, а также для профилактики посттравматического остеопороза активно изучаются препараты остеотропного действия [4].

Препаратом, который хорошо зарекомендовал себя в составе комплексной терапии у пациентов с остеопоротическими переломами, является альфакальцидол (1α-гидроксивитамин D3, или 1α(OH)D3), широко применяемый для лечения при различных метаболических болезнях костей. Альфакальцидол является предшественником D-горомона (1α,25(OH)2D3), которому принадлежит ключевая роль в поддержании кальциевого и костного гомеостаза. Механизм его действия обеспечивается благодаря связыванию с ядерным рецептором витамина D (VDR) в органах-мишенях (кишечник, кости, почки и паращитовидная железа). 1α,25(OH)2D3 стимулирует абсорбцию кальция в кишечнике, резорбцию и образование костной ткани, реабсорбцию кальция в дистальных почечных канальцах, подавляет транскрипцию паратиреоидного гормона (ПТГ) и кальцитонина в паращитовидной и щитовидной железе соответственно [11].

В костной ткани витамин D стимулирует дифференцировку и пролиферацию остеобластов и хондроцитов, ведет к повышению синтеза этими клетками коллагена. Кроме того, витамин D стимулирует синтез остеокальцина, без которого невозможно нормальное костеобразование. Известны работы, в которых повышение плотности костной ткани связывают с ускорением синтеза коллагена I типа и белков костного матрикса — остеокальцина и остеопонтина, которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани. Результаты работ исследователей Цюрихского и Льежского университетов свидетельствуют, что активная форма витамина D — альфакальцидол — не только замедляет остеокластогенез, но и способствует костеобразованию, создавая анаболический эффект в отношении костной ткани [12].

Доказано, что дефицит D-гормона связан с формированием непрочного костного регенерата и повышенным риском несращений [13–15]. Активные метаболиты витамина D оказывают прямое действие на метаболические процессы формирования кости, влияя на пролиферацию и дифференцировку стромальных клеток, остеобластов и хондробластов, взаимодействуя с рецепторами на их поверхности [16]. Показано, что наибольшая концентрация D-гормона отмечается в регенерате на 3-и сутки, период, когда происходит пролиферация и дифференциация стромальных клеток в клетки фибробластического дифферона, хондрогенные и остеогенные [17]. Физиологический уровень D-гормона в сыворотке крови также имеет большое значение для минерализации регенерата и ремоделирования кости [4]. Также установлено, что D-гормон стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста бета и инсулиноподобного фактора роста-2, повышает плотность рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1, что обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку [18].

Эффективность применения альфакальцидола с целью оптимизации и ускорения процессов сращивания переломов изучали в ходе многих экспериментальных и клинических исследований. В частности в эксперименте на животных показано, что применение альфакальцидола (Альфа Д3-Тева, «ТЕВА Фармацевтикал Индастриз Лтд.», Израиль) способствовало ускорению процесса заживления [4, 19]. Так, в опытной группе животных, получавших альфакальцидол, уже на 3-и сутки после повреждения кости, наряду с клетками воспаления и фибробластами, присутствовали остеобласты, в отличие от контрольной группы животных, не получавших альфакальцидол, у которых последние отсутствовали. Кроме того, в отличие от контрольной, в опытной группе отмечали также признаки остеокластической резорбции, свидетельствующие о начале перестройки отломков кости. При этом уже на 7-е сутки в опытной группе начал формироваться остеоид с высокой плотностью остеобластов, перемежающихся с фиброретикулярной тканью, продолжалась перестройка отломков кости, в кортекс материнской кости прорастали сосуды, вокруг которых формировалась фиброретикулярная ткань. У животных контрольной группы очаги остеоида и плотность остеобластов была значительно ниже по сравнению с опытной группой, отмечали слабовыраженные признаки перестройки костных отломков.

Через 2 нед после травмы кости в области повреждения уже была сформирована костная ткань различной степени зрелости, а через 3 и 4 нед у животных, получавших альфакальцидол, дефект был заполнен костной тканью, при этом на 28-е сутки в области кортекса преобладала новообразованная костная ткань пластинчатой структуры, а у животных контрольной серии — губчатая костная ткань. В опытной группе животных в области губчатой кости, прилежащей к дефекту, выявлено формирование остеоида на поверхности кости, что способствует утолщению костных трабекул. Кроме того, показана практически одинаковая зрелость коллагена в материнской кости и регенерате. Таким образом, через 4 нед у животных, получавших альфакальцидол, поврежденная область преимущественно заполнена костной тканью (96,8%), в то время как у животных контрольной группы, наряду с костной тканью, сохранялись очаги фиброретикулярной (65,7 и 24,2% соответственно).

При этом в отделе бедренной кости над областью травматического повреждения отмечено увеличение толщины и количества костных трабекул, остеоинтеграции губчатой кости с компактной, снижение отношения объема эрозированной кости к объему костных трабекул по сравнению с животными с моделированным остеопорозом без лечения.

Таким образом, показано, что альфакальцидол стимулирует процесс репаративного остеогенеза за счет повышения дифференцировки остеобластов и костеобразования в области травматического повреждения, не нарушает процесс перестройки костных фрагментов, прилежащих к области перелома.

В другом эксперименте на животных с использованием модели постменопаузального остеопороза (проведение овариоэктомии) изучено влияние альфакальцидола на регенерацию кости при травматическом повреждении бедренной кости [20]. Так, согласно результатам исследования, продемонстрировано, что показатели, характеризующие формирование костной ткани в регенератах животных, получавших альфакальцидол, значительно превосходят таковые в контрольной группе. В частности, у животных, получавших альфакальцидол, площадь костной ткани в регенерате в латеральной области бедренной кости была увеличена в 1,46 раза по сравнению с животными контрольной группы. В противовес этому, площадь фиброретикулярной ткани и костного мозга в регенератах животных контрольной группы была достоверно больше в 1,8 раза по сравнению с животными, получавшими альфакальцидол. Показано, что на 10-е сутки после травматического повреждения бедренной кости и начала применения альфакальцидола в области травматического повреждения формируется костная ткань, представленная грубоволокнистыми костными трабекулами, в то время как у животных контрольной группы в регенератах площади, занимаемые фиброретикулярной костной тканью и костным мозгом, значительно больше по сравнению с экспериментальной группой. У животных, получавших альфакальцидол на 30-е сутки, костные структуры регенерата достаточно зрелые по сравнению с контрольной группой.

Механизмы действия альфакальцидола изучены в эксперименте на животных, которым была проведена овариоэктомия [21]. Так, показано что альфакальцидол тормозит процессы костной резорбции у животных с экспериментальной моделью остеопороза, при этом также стимулируя формирование кости. Таким образом, альфакальцидол обеспечивает механическую прочность как губчатых, так и трубчатых костей, вместе с увеличением костной массы.

Кроме того, имеются данные о том, что альфакальцидол улучшает механические свойства кости и качество коллагена при заживлении переломов [22, 23].

В клиническом исследовании изучена эффективность и профиль безопасности применения альфакальцидола (Альфа Д3-Тева) в дозе 1 мкг/сут в течение 6 мес (без дополнительного введения кальция) в составе комплексного лечения у пациентов с несращениями и деформациями после операционного вмешательства [4]. Согласно результатам исследования, в 86% случаев отмечена высокая эффективность лечения альфакальцидолом; умеренная — в 8%; сращение не достигнуто у 2 (6%) пациентов. Таким образом, положительный результат достигнут в 94% случаев. Прогрессирование остеопении в сегменте скелета, расположенном выше области повреждения, не выявлено, при этом отмечено повышение МПКТ. Так, через 6 мес МПКТ была повышена в грудном отделе позвоночника на 12,8%, в левом бедре — на 3,7%, в правом — на 9%, в правой руке — на 7,8% по сравнению с аналогичными показателями на момент начала исследования. Следует отметить, что согласно данным других исследований, снижение МПКТ у пациентов с переломами длинных костей может составлять от 5 до 50% в отдельных костях скелета [24, 25]. При этом альфакальцидол обладает благоприятным профилем безопасности — в ходе исследования не отмечено побочных реакций, а переносимость оценена как хорошая.

Таким образом, применение альфакальцидола в период сращивания переломов у пациентов с остеопорозом является эффективным дополнением к стандартной комплексной терапии, которое способствует ускорению процесса срастания костных обломков, повышению качества костного регенерата, а также препятствует развитию остеопении в вышерасположенных отделах кости. Кроме того, применение альфакальцидола способствует улучшению качества коллагена в костной ткани, также благотворно влияя на ее характеристики. С учетом необходимости длительного применения альфакальцидола очень важным фактором является его благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость.

Список использованной литературы

Евгения Лукьянчук

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.