Нимесулид: механизм действия и профиль безопасности

ВВЕДЕНИЕ

Основной группой лекарственных средств, применяемых в медицинской практике с целью купирования болевого синдрома у пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При этом с учетом хронического течения, характерного для этой группы заболеваний, и длительности применения данной группы препаратов важное значение приобретают особенности их профиля безопасности. Схожие механизмы действия НПВП предопределяют и общие для всей группы побочные эффекты, частота развития и тяжесть которых при этом варьируют. Нимесулид является одним из наиболее популярных НПВП, который широко применяют в лечении при остром болевом синдроме, симптоматической терапии остеоартроза с болевым синдромом, при первичной дисменорее. Ввиду этого Комитет по лекарственным средствам, применяемым у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP), Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) подготовил отчет «Assessment report for Nimesulide containing medicinal products for systemic use» [1], в котором наряду с показателями эффективности нимесулида подробно рассмотрены особенности профиля безопасности этого препарата. При приеме нимесулида, как и других НПВП, могут возникать класс-специфические побочные эффекты, риск развития которых существенно повышается в зависимости от длительности применения препаратов. При этом профиль безопасности препарата во многом определяется механизмом его действия. Ниже приведен обзор результатов клинических исследований показателей профиля безопасности нимесулида в контексте механизма его действия.

Фармакокинетика нимесулида

Нимесулид представляет собой 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид и обладает щелочной кислотностью (рКа ≈6,5), что затрудняет ее проникновение в слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В организме человека нимесулид хорошо всасывается при пероральном приеме, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 2–3 ч. До 97,5% нимесулида связывается с белками плазмы крови.

Нимесулид активно метаболизируется в печени при участии CYP 2C9, изофермента цитохрома Р450. Основным метаболитом является парагидроксипроизводное, также обладающее фармакологической активностью. Период полувыведения составляет 3,2–6 ч. Нимесулид выводится из организма с мочой (≈50% принятой дозы). Около 29% принятой дозы выводится с калом в метаболизированном виде и только 1–3% выводится из организма в неизмененном состоянии. Фармакокинетический профиль у лиц пожилого возраста не меняется.

Достаточная для осуществления анальгезии концентрация достигается в течение 30 мин. После первого приема она достигает 25–80% максимальной, а пик концентрации в крови (2,86–6,5 мг/л) отмечается через 1,2–2,8 ч после приема препарата [2]. Эффект при применении нимесулида наступает не менее стремительно, уже в первые 15 мин после перорального приема, обусловливая успешное использование его при острой боли [3].

Механизмы действия

Во многочисленных исследованиях in vitro и in vivo показано, что нимесулид примерно в 1,3–2,5 раза обладает большей селективностью по отношению к циклооксигеназе (ЦОГ)-2, чем ЦОГ-1 [4]. Считают, что это связано со способностью препарата располагаться в ферментном канале ЦОГ-2 за счет формирования электростатических связей [5]. Кроме того, в отличие от НПВП, блокирующих только ферментную активность ЦОГ, нимесулид, как показано в эксперименте на культуре клеток синовиальных фибробластов, в терапевтических дозах ингибирует также и экспрессию ЦОГ-2 [6].

Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, относительно слабо воздействует на ЦОГ-1 слизистой оболочки желудка, с чем связано меньшее количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [7, 8].

Наряду с ингибированием активности и экспрессии ЦОГ-2 нимесулид также обладает целым спектром ЦОГ-независимых эффектов, которые могут определять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротекторную активность, что в ряде случаев является дополнительным аргументом в пользу его применения. Нимесулид способен ингибировать синтез основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α), активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение межклеточного матрикса хрящевой ткани при остеоартрозе), оказывать антигистаминное действие, а также вызывать блокаду фермента фосфодиэстеразы IV, снижая активность макрофагов и нейтрофилов [9–12].

Поскольку нимесулид обладает способностью снижать уровень металлопротеиназ (ММП-3 и -8) в сыворотке крови, играющих важную роль в ремоделировании межклеточного матрикса суставного хряща в том числе, и повышение активности которых задействовано в патогенезе остеоартроза [13].

Следует отметить способность нимесулида препятствовать апоптозу хондроцитов и, таким образом, тормозить развитие остеоартроза, поскольку в основе деградации хрящевой ткани при данной патологии лежит нарушение апоптоза хондроцитов, приводящее к исчезновению протеогликана и патологической кальцификации межклеточного матрикса [14]. При этом действие нимесулида на апоптоз хондроцитов является дозозависимым процессом. Возможно, данный эффект опосредуется благодаря антиоксидантным свойствам нимесулида [9]. Снижение уровня продукции супероксидных радикал-анионов нейтрофилами, в свою очередь, приводить к ингибированию каспазы-3, играющую важную роль в активации процесса апоптоза в различных клетках включая хондроциты.

Эти фармакологические эффекты определяет целесообразность применения этого препарата при остеоартрозе. Снижение концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани отражает позитивное влияние нимесулида на деградацию хряща у больных с остеоартрозом.

Профиль безопасности и переносимость нимесулида

Противовоспалительное действие НПВП обусловлено преимущественным подавлением активности ЦОГ-2, а побочные эффекты ассоциируются с угнетением другого изофермента — ЦОГ-1, контролирующего тромбоксанзависимую агрегацию тромбоцитов и синтез простагландинов, в основном обладающих цитопротекторными свойствами. Действие различных НПВП приводит к разной степени подавления активности ЦОГ-1 и -2, что и предопределяет отличия в выраженности клинических эффектов и нежелательных явлений при их применении.

Нимесулид обладает приемлемым профилем безопасности. Так, согласно результатам анализа 151 клинического исследования (4945 участников с различными воспалительными заболеваниями), частота побочных эффектов составила 7,1% и была сопоставима с аналогичным показателем для группы плацебо [15]. Среди наиболее часто отмечаемых побочных эффектов были реакции, связанные с нарушениями работы желудочно-кишечного тракта, поражения кожи и др.

Гепатотоксичность

Согласно данным EMA, по состоянию на 2012 г. на 1 млн DDD (установленная суточная доза — Defined Daily Dose) нимесулида, принятых пациентами, приходилось 0,066 случая печеночной недостаточности и 0,033 случая из расчета на 1 курс применения [1].

Данные, полученные в ходе эпидемиологических исследований, не предполагающих прямое сравнение различных НПВП, свидетельствуют о том, что для нимесулида характерна сопоставимая гепатотоксичность по сравнению с диклофенаком, ибупрофеном и индометацином, а также более высокая по сравнению с целекоксибом, напроксеном и кетопрофеном [16–18].

Согласно результатам исследования SALT (Study of Acute Liver Transplant — A study of NSAIDs-exposed acute liver failure in European transplant centres), проведенного EMA под руководством профессора Gulmez Ezgi, в котором приняли участие 54 трансплантационных центра Италии, Франции, Португалии, Греции, Ирландии, Нидерландов и Великобритании, показатель острой печеночной недостаточности для топ-3 наиболее применяемых НПВП в этих странах составил 3,3 случая на 1 млрд DDD для диклофенака, 5,9 — для нимесулида и 8,2 — для ибупрофена [1]. При этом аналогичный показатель для парацетамола (исключая случаи передозировки) составил 9,8. Риск развития острой печеночной недостаточности из расчета на 1 млн человеко-лет для нимесулида сопоставим с диклофенаком, кетопрофеном, напроксеном и ибупрофеном.

Еще в одном исследовании [19] уровень всех гепатопатий из расчета на 100 тыс. человеко-лет для нимесулида составил 35,2, для кетопрофена — 25,2, для диклофенака — 39,2, ибупрофена — 44,6.

Гастротоксичность

В 2008 г. проведено исследование Safety Of non Steroidal anti-inflammatory drugs (SOS) project (в общей сложности 2540 исследований, результаты которых опубликованы в 1980–2008 гг.), включавшее метаанализ 26 исследований, в которых оценивали вероятность развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при применении НПВП [20]. Результаты показали, что относительный риск развития поражения желудочно-кишечного тракта составляет от 1,49 для целекоксиба до 18,45 — для азапропазона. Данный показатель не превышал 2 для целекоксиба и ибупрофена, был в пределах 2–4 для рофекоксиба, диклофенака, сулиндака и нимесулида, 4–5 — для мелоксикама, теноксикама, кетопрофена, напроксена, дифлунизала и индометацина и >5 — для пироксикама, кеторолака и азапропазона.

Согласно обобщенному анализу 5 эпидемиологических исследований [21–25], в которых изучали сравнительный риск развития поражений желудочно-кишечного тракта при приеме различных НПВП, риск их развития при применении нимесулида является сравнительно низким. Так, риск развития поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта для нимесулида (2,98) ниже, чем для напроксена (3,85), диклофенака (3,62) и кетопрофена (4,62), сравним или выше, чем у ибупрофена (2,29) и выше, чем у целекоксиба (1,65).

В ходе другого исследования проанализировано 10 608 сообщений о 16 571 серьезной нежелательной реакции. Согласно полученным данным, нимесулид вызывал серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в 2 раза реже, чем иные НПВП [26]. Число сообщений, связанных с этим препаратом, составило 10,4%, в то время как с диклофенаком — 21,2%, кетопрофеном — 21,7, пироксикамом — 18,6%.

При этом относительный риск гастроинтестинального кровотечения при применении нимесулида ниже, чем для некоторых других НПВП. Так, для нимесулида этот показатель составляет 3,2, для диклофенака — 3,7, мелоксикама — 5,7, а рофекоксиба — 7,2 [23].

Еще в одном исследовании сравнивали риск развития поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Применение нимесулида было сопряжено с наименьшим риском гастроинтестинальных кровотечений среди трех наиболее продаваемых НПВП в 2009 г. в Италии [19]. Так, этот показатель для нимесулида составил 3,2, для кетопрофена — 10, а для диклофенака — 3,7.

Сравнительно низкую частоту поражения желудочно-кишечного тракта на фоне лечения нимесулидом связывают не только с ЦОГ-2-селективностью препарата, но и с антигистаминным действием, приводящим к снижению секреции соляной кислоты в желудке [9, 27].

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные о влиянии нимесулида на сердечно-сосудистую систему немногочисленны. Эпидемиологическое исследование, целью которого была оценка профиля безопасности нимесулида в отношении сердечно-сосудистой системы, показало, что сравнительный риск развития инфаркта миокарда при применении нимесулида 1,69 (95% ДИ 1,43–1,99) (по сравнению с неприменением), с таковым при применении индометацина 1,56 (95% ДИ 1,21–2,03), рофекоксиба — 1,44 (95% ДИ 1,20–1,72), ибупрофена — 1,41 (95% ДИ 1,28–1,55), диклофенака —1,35 (95% ДИ 1,18–1,54), напроксена — 1,19 (95% ДИ 1,02–1,38) [28].

Аллергические реакции

Известно, что нимесулид снижает выброс гистамина при анафилаксии, уменьшая бронхоконстрикцию и гистаминвысвобождающий эффект ацетальдегида [29].

Это объясняет возможность применения нимесулида у пациентов, у которых ранее отмечалось развитие аллергических реакций при приеме других НПВП. Так, в исследовании, в котором принял участие 381 пациент с предшествующей псевдоаллергической реакцией при применении НПВП, в 98,4% случаях прием нимесулида не сопровождался какими-либо проявлениями аллергии [30]. В другом исследовании хорошая переносимость нимесулида выявлена у 418 (97%) из 429 больных с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте [31], что подтверждает точку зрения о более высокой селективности нимесулида в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.

Таким образом, нимесулид является современным селективным (в отношении ЦОГ-2) НПВП, характеризующимся приемлемым профилем безопасности и эффективностью, обеспечиваемой благодаря различным механизмам противовоспалительного и анальгетического действия.

Список использованной литературы

1. Assessment report for Nimesulide containing medicinal products for systemic use (2012) 20 January 2012, EMA/73856/2012, Procedure number: EMEA/H/A-31/1261 (http://www.ema.europa.eu/).
2. Bernareggi A. (1998) Pharmacokinetics of nimesulide. Clin. Pharm., 35(4): 247–274.
3. Bianchi M., Broggini M. (2002) Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: Studies in rats and humans. Intern. J. Clin. Pract., (Suppl. 128): 11–19.
4. Famey J.P. (1997) In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxigenase-2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm. Res., 46: 437–446.
5. Garcia-Nieto R., Perez C., Gago F. (2000) Automated docking and molecular dynamics simulations of nimesulide in the cyclooxigenase active site of human prostaglandin–endoperoxide syntase-2 (COX-2). J. Computer-Aided Mol. Design., 14: 147–160.
6. Di Battista J.A., Fahmi H., He Y. et al. (2001) Differential regulation of interleukin-1 beta-induced cyclooxigenase-2 gene expression by nimesulide in human synovial fibroblast. Clin. Exp. Rheumatol., 9(Suppl. 22): S3–S5.
7. Rainsford K. (2006) Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr. Med. Res. Opin., 22(6): 1161–1170.
8. Rainsford K. (2006) Current status of the therapeutic uses and actions of the preferentia l cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology, 14(3–4): 120–137.
9. Bennet A., Villa G. (2000) Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacotherapy,1: 277–286.
10. Ferreira S.H. (1993) The role of interleukins and nitric oxid in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics. Drugs, 46(Suppl. 1): 1–9.
11. Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J.C. et al. (1997) Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts. Clin. Exp. Rheumatol., 15: 393–398.
12. Barracchini A., Franceschini N., Amicosante G. et al. (1998) Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in vitrostudy of inhibition of collagenase activity. J. Pharm. Pharmacol., 50: 1417–1423.
13. Kullich W., Niksic F., Klein G. (2002) Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study. Int. J. Clin. Pract., Suppl. 128: 24–30.
14. Mukherjee P., Rachita C., Aisen P.S. et al. (2001) Non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death. Clin. Exp. Rheumatol., 19: S7–S11.
15. Fusetti G., Magni E., Armandola M.C. (1993) Tolerability of nimesulide. Epidemiological data. Drugs, 46(Suppl. 1): 277–280.
16. Traversa G., Bianchi C., Da Cas et al. (2003). Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BМJ, 327(7405): 18–22.
17. Lee C.H., Wang J.D., Chen P.C. (2010) Increased risk of hospitalization for acute hepatitis in patients with previous exposure to NSAIDs. Pharmacoepidemiology and drug safety, 19(7): 708–714.
18. Péez‐Gutthann S. et al.(1999) Low‐Dose Diclofenac, Naproxen, and Ibuprofen Cohort Study. Pharmacotherapy. J. Human Pharmac. Drug Therapy, 19(7): 854–859.
19. Venegoni M. et al. (2010) Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy. Annali dell’Istituto superiore di sanità, 46(2): 153–157.
20. Castellsague J. et al. (2012) Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug safety, 35(12): 1127–1146.
21. Castellsague J. et al. (2012) Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti‐inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy. Pharmacoepidemiol. Drug. Safety.
22. Helin-Salmivaara A. et al. (2007) Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: a case-control study in a general population. Scandin. J. Gastroenterol., 42(8): 923–932.
23. Laporte J.R. et al. (2004) Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Drug. Safety, 27(6): 411–420.
24. Garcia Rodriguez L.A. et al. (1998) Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med., 158(1): 33.
25. Menniti-Ippolito F. et al. (1998) Ketorolac use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparison with other non-steroidal anti-inflammatory drugs in Italy. Europ. J. Сlin. Рharmacol., 54(5): 393–397.
26. Conforti A., Leone R., Moretti U. et al. (2001) Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug. Saf., 24: 1081–1090.
27. Tavares I.A., Borrelli F., Welsh N.J. (2001) Inhibition of gastric acid secretion by nimesulide: a possible factor in its gastric tolerability. Clin. Exp. Rheumatol., 19(Suppl. 22): S13–S15.
28. Helin-Salmivaara A. et al. (2006) NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case–control study from Finland. Eur. Heart J., 27: 1657–1663.
29. Rossoni G., Berti F., Buschi A. et al. (1993) New data concerning the antianaphylactic and antihistaminic activity of nimesulide. Drugs, 46(Suppl. 1): 22–28.
30. Senna G.E., Passalacqua G., Dama A. et al. (2003) Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol., 35(10): 393–396.
31. Andri L., Senna G., Betteli C. et al. (1994) Tolerability of nimeasulide in aspirin-sensitive patients. Ann. Allergy, 72: 29–32.