Номер №76 (2) 2019

Более высокая эффективность комбинированной терапии алендронатом и альфакальцидолом в сравнении с приемом комбинации алендроната и витамина D или только альфакальцидола при постменопаузальном или мужском остеопорозе (исследование ААС)*

Ringe J.D.1, Farahmand P.1, Schacht E.2, Rozehnal A.3

Резюме. Комбинированная терапия алендроновой кислотой и альфакальцидолом в лечении установленного остеопороза оказывает синергичный позитивный эффект на качество костной ткани, уровень риска падений и переломов. Цель данного исследования (Alfacalcidol Alendronate Combined — AAC) — сравнение эффективности и безопасности у пациентов с установленным постменопаузальным или мужским остеопорозом комбинаций: алендроновая кислота 70 мг/нед и альфакальцидол 1 мкг/сут, алендроновая кислота 70 мг/нед и витамин D 1000 МЕ, монотерапия альфакальцидолом 1 мкг/сут. В исследовании участвовали 90 пациентов, распределенных в три группы: группа A (n=30) — монотерапия альфакальцидолом 1 мкг/сут + 500 мг Са, группа B (n=30) — 70 мг алендроновой кислоты в неделю + 1000 мг Са + 1000 МЕ витамина D в сутки, группа C (n=30) — альфакальцидол 1 мкг/сут + 70 мг алендроновой кислоты в неделю + 500 мг Са в сутки). Длительность наблюдения — 24 мес. Анализировали минеральную плотность костной ткани (МПКТ) в области поясничного отдела позвоночника и общую плотность бедренной кости в начале исследования, через 12 и 24 мес. Результаты изменения МПКТ в области поясницы и области бедра были наилучшими в группе С (на 3,0 и 1,5% в группе А , на 5,4 и 2,4% — в группе B, на 9,6 и 3,8% — в группе С соответственно). Наиболее эффективной достоверно была комбинация альфакальцидол + алендроновая кислота (оба теста: MW >0,71; CI-LB >0,64; р<0,001). Через 2 года в группе С число новых вертебральных и невертебральных переломов было наиболее низким в сравнении с группами А и В. Сравнение группы C с объединенными группами A и B и с каждой отдельной группой продемонстрировало относительно низкий показатель переломов для комбинации алендроната и альфакальцидола. Также при применении комбинации алендроната и альфакальцидола наблюдался более низкий показатель падений по сравнению с приемом алендроната + витамина D и сходный с монотерапией альфакальцидолом. У 80% пациентов группы алендронат + альфакальцидол при оценке через 24 мес отсутствовала боль в спине, что также было достоверно наилучшим показателем. Кроме того комбинация алендроновая кислота + альфакальцидол продемонстрировала наиболее быстрое наступление анальгетического эффекта в сравнении с другими группами. В целом побочные эффекты во всех группах были слабыми. Гиперкальциемия не наблюдалась. Комбинированная терапия алендронатом и альфакальцидолом продемонстрировала более высокую эффективность в отношении МПКТ, общего показателя переломов и падений, а также боли в спине по сравнению с применением алендроната в комбинации с витамином D в чистом виде или только альфакальцидола. Профили общей безопасности трех групп данного исследования не различались.

Введение

Несмотря на то что при других серьезных хронических заболеваниях (например гипертензия, ишемическая болезнь сердца, болезнь Паркинсона, рак) применение комбинаций различных препаратов для улучшения терапевтических результатов и снижения риска возникновения нежелательных явлений является правилом, при остеопорозе стратегии комбинированной терапии отсутствуют. Одной из причин подобного отсутствия данных и опыта, возможно, является длительность и высокие затраты на проведение исследований антиостео­поротических средств для установления эффективности в отношении снижения риска переломов.

Однако проведено большое количество пилотных исследований, доказавших значительное дополнительное воздействие на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), но в целом даным исследованиям не хватало статистической мощности, чтобы подтвердить эффективность определенных комбинаций в отношении уменьшения количества переломов. Наиболее многообещающими комбинациями в прошлом являлись одновременное или прерывистое применение антирезорбтивных и анаболических препаратов, то есть гормонозаместительная терапия + флуорид [1–3], бисфосфонаты + флуорид [4–7] или ралоксифен + флуорид [8]. Успешность комбинированной терапии определенно связана со значительными различиями в механизме действия соответствующих монотерапий. Однако было продемонстрировано, что сильный антирезорбтивный бисфосфонат может ослабить, по крайней мере частично, анаболический эффект терипаратида [9, 10].

Одновременный прием витамина D в чистом виде и кальция с другими специфическими препаратами считается базисной терапией или пищевой добавкой, но не комбинированной терапией с различными сильными лекарствами. Несколько исследований продемонстрировали, что активный D-гормон кальцитриол или его аналог и эффективное пролекарство альфакальцидол [11] являются интересными составляющими для комбинированной терапии с антирезорбтивными препаратами, такими как кальцитонин и бисфосфонаты [12–14]. Позитивное действие может объясняться быстрым и сильным уменьшением повышенного ремоделирования кости, например при приеме алендроната, и абсолютно другим и плейотропным воздействием альфакальцидола на абсорбцию кальция, снижение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), минерализацию, ремоделирование кости, функционирование мышц и риск падений [1–16].

Цель исследования

Цель данного исследования состояла в сравнении эффективности и безопасности применения алендроната и альфакальцидола в комбинации с приемом либо только альфакальцидола, либо алендроната вместе с витамином D в чистом виде у пациентов с установленным постменопаузальным или мужским остеопорозом.

Пациенты и методы

В исследовании участвовали 90 пациентов, которые были распределены на три группы и получали либо 1 мкг альфакальцидола в сутки + 500 мг кальция (группа A, n=30), либо 70 мг алендроната в неделю + 1000 мг кальция + 1000 МЕ витамина D в сутки (группа B, n=30) или 1 мкг альфакальцидола в сутки + 70 мг алендроната в неделю + 500 мг кальция в сутки (группа C, n=30).

Критерии включения:

  • Установленный постменопаузальный или мужской остеопороз.
  • Отсутствие вторичного остеопороза.
  • T-показатель МПКТ LII–LIV <3,0.
  • T-показатель МПКТ в области бедра <2,5.
  • Один или более серьезный вертебральный перелом.
  • Отсутствие применения бисфосфонатов, флуо­рида или ПТГ в течение последних 6 мес.

Основными показателями данного исследования являлись изменения показателя МПКТ в области поясницы (в целом LII–LIV) и среднего показателя МПКТ проксимального отдела обоих бедренных костей («суммарное бедро»). МПКТ измерялась с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (LUNAR Prodigy, GE, США) в начале исследования, а затем — через 12 и 24 мес.

Дополнительные показатели включали количество пациентов с новыми переломами (вертебральными, невертебральными, общие), количество падений во время вмешательства, изменения в среднем показателя боли в спине (BPS), показателя обезболивающего лечения (ATS) и показателя выполнения гимнастических упражнений (EGS). Последний показатель описывал возможность отдельного пациента самостоятельно выполнять гимнастические упражнения или участвовать в активных гимнастических программах. В табл. 1 представлены три показателя, используемые в данном исследовании.

Таблица 1
Описание показателей, используемых в данном исследовании
BPS 0 = отсутствие боли

1 = слабая боль

2 = умеренная боль

3 = сильная боль

ATS 0 = отсутствие приема обезболивающих препаратов

1 = нерегулярный прием

2 = ежедневное применение неопиоидных анальгетиков

3 = ежедневное применение опиоидных средств или опиоидных средств + неопиоидных средств

EGS 0 = отсутствие

1 = нерегулярные, небольшое количество

2 = ежедневная слабая программа

3 = интенсивная программа упражнений

Оценка серьезных переломов позвоночника проводилась с использованием исходного бокового рентгенологического снимка грудного и поясничного отделов позвоночника. Повторные переломы оценивались радиологом, который не имел данных о препаратах, принимаемых пациентами. Вертебральный перелом диагностировался в случае, если передняя или средняя высота позвонка уменьшалась как минимум на 20%. Невертебральные переломы и падения регистрировались в соответствии с результатами опроса пациентов через 0; 12 и 24 мес.

Для установления основного диагноза и наблюдения за безопасностью пациента проводились анализы для определения уровня Ca, P, щелочной фосфатазы, креатинина, мочевой кислоты, гамма-глутамил-трансферазы, общий анализ крови и Ca, P и креатинина в суточной моче в начале исследования и затем через 12 и 24 мес. Клинические значимые изменения и сообщения пациентов о побочных эффектах фиксировались в качестве нежелательных или тяжелых нежелательных явлений.

Статистические методы

Цель основного анализа заключалась в демонстрации превосходства комбинации над другими препаратами в отношении эффективности. Анализы в отношении непрерывных и квазинепрерывных величин, а также в отношении шкал с установленными категориями, основаны на устойчивом непараметрическом критерии Вилкоксона — Манна — Уитни (WMW), предоставляя значения р, оценке превосходства Манна — Уитни (MW) и доверительных интервалах. Учитывая, что наша цель состояла в исследовании комбинации, мы решили начать с теста WMW для сравнения группы C и объединенных групп A и B. Это тест Fligner и Wolfe [17]. Он очень эффективен, поскольку пациенты всех трех групп объединяются в одном анализе в соответствии с основной целью исследования.

Кроме этого, при необходимости проанализировать несколько переменных использовано многомерное обобщение теста WMW, который в качестве направляющего теста является мощным глобальным одновременным анализом всех переменных, если их большинство демонстрирует превосходство [18–20].

Все методы (в качестве оценки величины эффекта) включали оценку превосходства MW, демонстрируя вероятность того, что случайным образом отобранный пациент анализируемой группы имеет лучшие результаты, чем случайным образом отобранный пациент группы сравнения. В ходе этих оценок использовались следующие сравнительные показатели [21]:

  • MW=0,50 — равенство
  • MW=0,56 — незначительное превосходство
  • MW=0,64 — умеренное превосходство
  • MW=0,71 — значительное превосходство

Все анализы в отношении эффективности являлись односторонними в отношении превосходства, их результаты указаны с соответствующим 97,5% нижним пределом доверительного интервала (CI-LB).

Для корригирования начальной неоднородности нами использован критерий Кокса — Мантеля в рамках объединения Кохрана — Мантеля — Хензеля. Различные категории исходного критерия, демонстрирующие различия групп, использовались в качестве страт, критерием эффективности через 24 мес являлся T-показатель. Критерий Кокса — Мантеля предоставил показатели отношения шансов, которые в данном случае рассматривались как обобщенные отношения шансов, поскольку мы имели дело с непрерывными данными, а не с данными в двоичной форме.

Все статистические анализы проводились с применением утвержденного пакета программ TESTIMATE.

Результаты

Анализы исходной однородности продемонстрировали, что исходный T-показатель поясничного отдела позвоночника был существенно ниже в группе С, чем в группе A (MW=0,3444). Чтобы компенсировать это различие, было рассчитано скорригированное значение МПКТ через 2 года. Данные подтвердили результаты нескорригированного анализа, описанного ниже. Три группы были надлежащим образом сопоставимы в отношении пола, среднего возраста, роста, массы тела, исходного среднего значения МПКТ в области поясницы и бедра, преобладающих показателей падений, вертебральных и невертебральных переломов (табл. 2).

Таблица 2
Исходные характеристики группы пациентов,
начавших проходить лечение
Показатель Альфакальцидол Алендронат + витамин D Алендронат + альфакальцидол
Демографические данные
Пол

Мужской

Женский

11/36,7%

19/63,3%

11/36,7%

19/63,3%

11/36,7%

19/63,3%

Возраст, лет (средний/SD) 66,4/9,51 65,7/9,44 65,9/7,63
Рост (см) (средний/SD) 168,3/9,15 167,1/8,98 166,4/9,03
Вес (кг) (средний/SD) 69,6/7,93 68,0/8,93 68,2/9,66
Падения и переломы
Падения (средний/SD) 0,7/0,78 0,9/0,94 0,8/0,77
Вертебральные переломы (средний/SD) 3,1/1,57 3,0/1,55 3,1/1,60
Невертебральные переломы (средний/SD) 1,8/1,18 1,9/1,28 2,0/1,13
МПКТ
T-показатель в области поясницы (средний/SD) –3,65/0,390 –3,68/0,484 –3,87/0,406
T-показатель в области бедра (средний/SD) –2,93/0,374 –3,06/0,346 –3,03/0,404

В ходе двухгодичного исследования мы наблюдали описательно значимое повышение показателя МПКТ в области поясницы — на 3,0% в группе А по сравнению с исходным уровнем, на 5,4% — в группе B и на 9,6% — в группе C соответственно (рис. 1). Комбинированная терапия алендронатом и альфакальцидолом продемонстрировала значительное превосходство по сравнению с применением альфакальцидола (MW=0,9322; CI-LB=0,7740; р<0,0001) и приемом алендроната и витамина D (MW=0,8511; CI-LB=0,6959; р<0,0001). Также нами отмечено медианное повышение показателя МПКТ в области шейки бедра на 1,5% в группе A, на 2,4% — в группе B и на 3,8% — в группе C соответственно. Превосходство комбинированной терапии алендронатом и альфакальцидолом над приемом альфакальцидола (MW=0,9228; CI-LB=0,7663; р<0,0001) и над применением алендроната и витамина D (MW =0,7578; CI-LB =0,6082; р=0,0002) было значимым (см. рис. 1).

Для сравнения частоты ответов мы выявили: изменение показателя МПКТ в области поясницы: <0% — отсутствие ответа, 0–3,5% — умеренный ответ, >3,5% — значительный ответ. Соответствующая пороговая величина для МПКТ в области бедер составила <0%; 0–2,0% и >2,0%.

 Более высокая эффективность комбинированной терапии алендронатом и альфакальцидолом в сравнении с приемом комбинации алендроната и витамина D или только альфакальцидола при постменопаузальном или мужском остеопорозе (исследование ААС)*
Рис. 1. Средние изменения МПКТ

В табл. 3 четко продемонстрирована наивысшая частота ответов для комбинированной терапии альфакальцидолом и алендронатом.

Таблица 3
Количество пациентов, ответивших на лечение по группам и областям измерения МПКТ через 24 мес
Показатель Отсутствие ответа Умеренный ответ Значительный ответ
LII–LIV
Альфакальцидол 1 17 12
Алендронат + витамин D 0 7 23
Алендронат + альфакальцидол 1 0 29
«Суммарное бедро»
Альфакальцидол 1 23 6
Алендронат + витамин D 2 10 18
Алендронат + альфакальцидол 1 1 28

В течение 2 лет в группе А зафиксировано 5 вертебральных переломов, в группе B — 4 вертебральных перелома и в группе C — 1 вертебральный перелом. В течение 2 лет в группе А было зафиксировано 4 невертебральных перелома, в группе B — 6 невертебральных переломов и в группе C — 1 невертебральный перелом. Данные о переломах указывают на превосходство приема комбинации альфакальцидола и алендроната по сравнению с применением только альфакальцидола или приемом алендроната в комбинации с витамином D. При рассмотрении каждого типа перелома отдельно, результаты теста Fligner — Wolfe указали на незначительное превосходство в группе комбинированного приема альфакальцидола и алендроната. В табл. 4 показано общее количество новых переломов (вертебральных и невертебральных), наблюдаемых в трех группах лечения. Значительное превосходство продемонстрировано в группе комбинированной терапии (альфакальцидол и алендронат) по сравнению с другими группами (рис. 2). Результаты статистических анализов представлены в табл. 5.

Таблица 4
Пациенты с новыми вертебральными и невертебральными переломами
Период Альфакальцидол Алендронат + витамин D Алендронат + альфакальцидол
1-й год 6 6 1
2-й год 3 4 1
2 года 9 10 2

Односторонний тест Fligner — Wolfe в отношении превосходства: алендронат + альфакальцидол значительно превосходит алендронат + витамин D и применение только альфакальцидола.

 Более высокая эффективность комбинированной терапии алендронатом и альфакальцидолом в сравнении с приемом комбинации алендроната и витамина D или только альфакальцидола при постменопаузальном или мужском остеопорозе (исследование ААС)*
Рис. 2. Пациенты с новыми переломами через 24 мес (вертебральными и невертебральными)
Таблица 5
Пациенты с новыми вертебральными и невертебральными переломами (группа пациентов, начавших проходить лечение)
Алендронат + альфакальцидол (С) сравнение с Точное р Оценка MW 97,5% CI-LB
Объединенные группы (А + В) 0,0060 0,6250 0,5511
Только альфакальцидол (А) 0,0210 0,6167 0,5253
Алендронат + витамин D (В) 0,0106 0,6333 0,5379

Сравнения комбинации алендронат + альфакальцидол (С) с объединенными группами А и В (только альфакальцидол и алендронат + витамин D) и с каждой данной группой (А и В) продемонстрировал умеренное преимущество комбинации алендронат + альфакальцидол.

Все результаты — статистически значимые с описательной точки зрения.

Количество падений во время проведения исследования указано в табл. 6. Применение только альфакальцидола было немного эффективнее, чем прием алендроната и витамина D/Ca (через 2 года: MW=0,5422; CI-LB=0,4838; р=0,0785). Применение комбинации алендроната и альфакальцидола было немного эффективнее в отношении уменьшения количества падений, чем прием алендроната и витамина D/Ca (через 2 года: MW=0,5506; CI-LB=0,4937; р=0,0407), но не эффективнее, чем прием только альфакальцидола (див. табл. 6).

Таблица 6
Количество падений во время исследования
Новые падения Альфакальцидол (А) Алендронат + витамин D (В) Алендронат + альфакальцидол (С)
0–12 мес 3 4 2
12–24 мес 2 7 2
Всего (0–24мес) 5 11 4

Односторонний тест для А и В 0,0785; для В и А — 0,0785; для С и А — 0,3587 (Wei — Lachin) для А и С — 0,3587; для В и С — 0,0407; для С и В — 0,0407.

Через 24 мес 80% пациентов группы, принимавшей комбинацию алендроната и альфакальцидола, избавились от боли в спине. В группе, принимавшей только альфакальцидол, это количество составило 43,3%, а группе, принимавшей алендронат + витамин D/Ca, — 30,0%. Зафиксированы соответствующие изменения показателей ATS и EGS. В трех группах лечения показатели BPS и ATS понизились, а EGS — повысились во время исследования. Статистический анализ продемонстрировал умеренное — значительное превосходство комбинации альфакальцидола и алендроната в отношении BPS и EGS. Что касается ATS, превосходство было слабым или умеренным.

В табл. 7 представлены количество и разновидность побочных явлений, отмеченных самими пациентами. Все нежелательные явления были слабой или умеренной степени тяжести, они исчезали без вмешательства. Серьезные побочные эффекты не наблюдались. Пациенты не прекращали участвовать в исследовании из-за развития побочных эффектов. Лабораторные анализы выявили 4 случая умеренной гиперкальциурии в группе A и 1 случай — в группе C (10–15 моль/24 ч), гиперкальциемия не наблюдалась (>2,65 ммоль/л).

Таблица 7
Нежелательные явления, зарегистрированные во время исследования
Нежелательные явления Группа А Группа В Группа С
Тошнота 1
Эпигастральная боль 2 1
Метеоризм 1
Запор 2 2 2
Мягкий стул 1
Боль в костях 1
Артралгия 1
Головная боль 2
Изжога 1
Всего 6 7 4

Серьезных нежелательных явлений не зафиксировано, прекращения исследования пациентами вследствие нежелательных явлений не наблюдалось.

Обсуждение

Проведено доклиническое исследование на взрослых самках крыс после овариэктомии для изучения комбинированного воздействия алендроната и альфакальцидола на МПКТ, прочность и качество костной ткани и сравнения этого воздействия с монотерапией [22]. Введение препаратов было начато через 15 нед после овариэктомии, чтобы имитировать постменопаузальный остеопороз у людей. Выбранные дозы и пер­оральное примение соответствовали приему препаратов у людей. Комбинация препаратов продемонстрировала значительно более высокий показатель МПКТ в области диафиза бедренной кости, чем прием только алендроната. Эти результаты указывают, что комбинированная терапия благоприятна для костной массы как губчатой кости, так и кортикальной кости. Комбинированная терапия также более значительно повышала механическую прочность, чем монотерапия. Микро-КT анализ продемонстрировал, что плотность губчатой кости при комбинированной терапии была выше, чем при приеме отдельных препаратов, подтверждая лучшее сохранение микроархитектуры.

Цель следующего исследования на животных заключалась в сравнении эффективности применения только бисфосфоната, ризедроната и D-гормона (кальцитриол), и в комбинации для профилактики потери костной массы у крыс после овариэктомии [23]. Препараты вводили перорально через желудочный зонд, лечение было начато на следующий день после операции. У крыс после овариэктомии, получавших комбинацию препаратов, продемонстрированы более высокие значения МПКТ в большеберцовой и вертебральной области. Прочность костной ткани длинной кости и позвонков этих крыс была значительно повышена по сравнению с животными, получавшими только ризедронат. При комбинированной терапии площадь губчатого вещества кости была значительно выше, чем при применении отдельных препаратов. Кроме этого, кальцитриол значительно усиливал подавляющее действие ризедроната на количество остеокластов. В ходе комбинированной терапии кальцитриол частично нейтрализовал подавляющее действие ризедроната на костеобразование и на гистоморфометрические показатели активности остеобластов, ризедронат не уменьшал анаболическое воздействие кальцитриола на губчатое вещество позвонков. У крыс, получавших комбинированную терапию, кальцитриол противодействовал увеличению времени развития остеоидной ткани в костной массе позвонков, что наблюдалось у крыс, получавших только ризедронат.

В третьем, недавно проведенном исследовании на крысах после овариэктомии, было продемонстрировано, что анаболическое воздействие альфакальцидола в качестве пролекарства кальцитрио­ла (D-гормон) на костную ткань может быть усилено при приеме в комбинации с алендронатом [24]. Зафиксировано анаболическое воздействие D-гормона, несмотря на значительное уменьшение активности остеокластов, вызванное алендронатом и кальцитриолом, указывая на независимое, отдельное воздействие D-гормона на функцию и активность остеобластов in vivo [25]. Альфакальцидол может ингибировать уменьшение костеобразования, вызванное алендронатом. Анаболическое воздействие альфакальцидола на костную ткань было особенно явным in vivo при применении в комбинации с алендронатом [24]. Это воздействие D-гормона является оптимальным, поскольку его применение в комбинации с бисфосфонатами и другими анаболическими средствами не всегда приводит к благотворному воздействию на кость. Комбинированный прием с тилудронатом и ПТГ уменьшал костную массу у старых овец [9]. Известное анаболическое воздействие ПТГ (вводимого в форме дробных инъекций) на костеобразование будет уменьшено, когда резорбция кости ингибируется бисфосфонатом, как это происходит при ремоделировании кости [10].

Сделано предположение, что МПКТ и ее изменение объясняет приблизительно 30% общего риска переломов [26]. С другой стороны, падения являются причиной значительной части необъяснимого изменения уровня риска переломов. В настоящее время термин «остеопоротический перелом» акцентируется на прочности костной ткани, он не отражает тот факт, что 90% всех экстравертебральных переломов, то есть переломов бедренной кости, плечевой кости, запястья и таза, являются результатом падения [27–30]. Недавно опубликованные результаты исследования продемонстрировали, что значительная часть вертебральных переломов также связана с падениями [31].

В скелетных мышцах и нервах выявлены рецепторы D-гормона (VDR’s). Они играют важную роль в сокращении и релаксации мышц, воздействуя на приток и отток кальция, а также на синтез мышечного белка [32, 33]. Недавно у мышей с удаленным геном VDR выявлено, что отсутствие VDR является причиной уменьшения размера скелетно-мышечного волокна, основываясь на экспрессии факторов миогенной регуляции (Myf5, Myogenin, E2A), посредством чего нарушается строго регулируемая дифференциация и созревание мышечных клеток [34]. Тот факт, что прием D-гормона в отношении VDR-позитивных миобластов in vitro понижающе регулирует вышеуказанные миорегулирующие факторы транскрипции, подчеркивает роль D-гормона и VDR в развитии мышцы [34]. Пожилой возраст ассоциируется с понижением экспрессии VDR в скелетно-мышечной ткани человека [35]. Продемонстрирована положительная связь между силой и функцией бедренной мышцы и сывороточным уровнем D-гормона у пациентов пожилого возраста [36, 37]. Эти результаты указывают на то, что связанное с возрастом и вызванное глюкокортикоидом/воспалением уменьшение мышечной силы и функции и увеличение количества падений могут быть частично связаны с уменьшением количества VDR в органах-мишенях и понижением уровня D-гормона в сыворотке и/или в рецепторе. Эти данные объясняют улучшение мышечной функции и постуральных возможностей, а также уменьшение падений при приеме аналогов D-гормона [16].

Недавно проведено качественное, проспективное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, изучающее прием альфакальцидола для лечения саркопении у пациентов пожилого возраста. Исследование, проведенное с помощью Национального института здравоохранения (NIH), с участием женщин после менопаузы в возрасте 65–77 лет с остеопенией и нормальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, продемонстрировало, что прием кальцитриола в течение 3 лет (по 0,25 мкг 2 раза в сутки) значительно снижает частоту падений — на 38% [38]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрировано значительное уменьшение количества падающих пациентов — на 55% и количества падений — на 54%. В исследовании принимали участие живущие дома женщины и мужчины, средний возраст которых составил 75 лет, с нормальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, которые в течение 9 мес принимали 1 мкг альфакальцидола в сутки, общее потребление кальция в рационе которых составляло более 500 мг/сут [39]. Данное исследование изучало, может ли прием альфакальцидола снизить высокий риск падений, ассоциируемый с низким уровнем клиренса креатинина (CrCl). Прием альфакальцидола (1 мкг/сут) в течение 36 нед значительно и безопасно снизил риск падений на 71% у проживающих дома мужчин и женщин пожилого возраста с уровнем CrCl <65 мл/мин. Этот показатель был равен показателю, наблюдаемому у пациентов с нормальным уровнем CrCl и кальцитриола [40].

Алендронат — это очень сильный, костно-специ­фический препарат. Основываясь на данных клинических исследований, он не оказывает ни положительного, ни отрицательного воздействия на нервно-мышечные параметры или падения [41]. Поэтому наблюдаемое воздействие аналогов D-гормона на мышцы и снижение частоты падений проявляется при комбинированном лечении, оно также может повысить эффективность бисфосфоната для предотвращения падений.

Наше исследование, используя принятый во всем мире «суррогатный» параметр МПКТ в отношении прочности костной ткани, продемонстрировало, что пероральный прием комбинации алендроната (70 мг/нед) и альфакальцидола (1 мкг/сут + 500 мг кальция) в течение 2 лет пациентами с установленным постменопаузальным или мужским остеопорозом был значительно более эффективен в отношении повышения показателя МПКТ в области поясницы и проксимального отдела бед­ра по сравнению с применением комбинации алендроната (70 мг/нед) и витамина D в чистом виде (1000 МЕ/сут + 1000 мг кальция в сутки) и по сравнению с приемом альфакальцидола (1 мкг/сут + 500 мг кальция в сутки). Показатель МПКТ постоянно повышался на обоих участках скелета в 1-й и 2-й год применения препаратов. Он не снижался, как это наблюдалось при других методах лечения. Данные результаты подтверждают наличие стимулирующего воздействия альфакальцидола на остеобласты, независимого от ингибирования остеокластов алендронатом. Важное преимущество комбинированной терапии алендронатом и альфакальцидолом, получаемой в течение длительного времени — отсутствие тенденции к возникновению эффекта плато, наблюдаемого при применении алендроната и других антирезорбтивных препаратов.

Прием только альфакальцидола немного более эффективен, чем применение алендроната в комбинации с витамином D в чистом виде и кальция в отношении снижения частоты падений. Прием комбинации алендроната и альфакальцидола немного более эффективен, чем прием алендроната в комбинации с витамином D в отношении снижения частоты падений, но не более эффективен, чем прием только альфакальцидола.

Учитывая общее количество вертебральных и невертебральных переломов, прием комбинации альфакальцидола и алендроната является более эффективным, чем применение только альфакальцидола или алендроната в комбинации с витамином D. Через 2 года после начала лечения 80% пациентов группы, принимающих комбинацию алендроната и альфакальцидола, не испытывали боли в спине, по сравнению с 30,0% пациентов, принимавших алендронат + витамин D и 43,3% пациентов, принимавших только альфакальцидол. Во время исследования во всех трех группах показатели BPS и ATS снизились, а показатели EGS — повысились. Статистический анализ продемонстрировал умеренное и значительное превосходство применения комбинации альфакальцидола и алендроната в отношении BPS и EGS. Что касается ATS, превосходство было незначительным или умеренным.

Мы полагаем, что эффективность применения комбинации алендроната и альфакальцидола основана на различных механизмах действия, которые дополняют друг друга: повышенное ингибирование резорбции кости различными механизмами действия [42–44], сокращение пониженного костеобразования, нормализация пониженного ремоделирования [24, 25], улучшение трабекулярной микроструктуры и улучшение качества костной ткани, двойное воздействие на кости и мышцы [16] и синергетическое действие в отношении предотвращения падений, переломов и боли в спине. Кроме этого, следует учитывать недавно описанное воздействие альфакальцидола на иммунную систему [45].

В нашем исследовании мы не только продемонстрировали значительное повышение показателей МПКТ, но также повышение частоты ответа в группе комбинированной терапии (табл. 3). Более высокие показатели ответа на лечение подтверждают сочетанное действие алендроната и альфакальцидола.

Во время 2-годичного исследования мы наблюдали только слабые или умеренные нежелательные явления. Случаи выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений отсутствовали. Зарегистрировано 4 случая умеренной гиперкальциурии в группе альфакальцидола и 1 случай — в группе, принимающей комбинацию альфакальцидола и алендроната. Возможное объяснение — количество случаев гиперкальциурии, вызванных альфакальцидолом, можно уменьшить посредством приема алендроната. Важно отметить, что развитие гиперкальциемии не наблюдалось. Приведем данные, полученные в двух исследованиях на животных, проведенных с целью изучения эффективности и безопасности комбинации алендроната и альфакальцидола [22] или ризедроната и кальцитриола [23] соответственно. Применение препаратов в комбинации с бисфосфонатом предотвращает или снижает риск развития гиперкальциемии, даже при применении высоких доз аналогов D-гормона [23].

Альфакальцидол (1α(OH)D3) — это синтетический, пассивный прогормон, который полностью трансформируется в печени и в органе-мишени в D-гормон (кальцитриол; 1,25(OH)2D3) [46]. Сравнение клинической эффективности альфакальцидола и кальцитриола, основанное на метаанализе рандомизированных контролируемых клинических исследований, не продемонстрировало значительных различий [47]. Несмотря на тот факт, что комбинированная терапия часто применяется в ежедневной практике при различных типах остеопороза, ее позитивное воздействие описано только в нескольких клинических исследованиях.

В проспективном рандомизированном открытом контролируемом исследовании, проводимом в 4 группах, 120 пациенток с остеопорозом (T-показатель МПКТ всего организма <–2,5 SD) в течение 24 мес принимали кальций (500 мг/сут), алендронат (10 мг/сут), кальцитриол (0,25 мкг 2 раза в сутки) или комбинацию алендроната (10 мг/сут) и кальцитриола (0,25 мкг 2 раза в сутки) [14]. Показатель МПКТ в группе пациенток, получавших комбинированную терапию, был значительно выше, чем в группе, получавшей только алендронат или кальцитриол. Продемонстрировано, что комбинация алендроната (5 мг/сут) и низкой дозы кальцитриола (0,125 мкг/сут) была не менее эффективна, чем алендронат (5 мг/сут) + кальций (500 мг/сут) [48]. Таким образом, для оптимальной комбинации с алендронатом, кальцитриол (0,5 мкг) или альфакальцидол (0,5–1,0 мкг/сут) должны оказывать непосредственное воздействие на костеобразование. Общее преимущество комбинации аналогов D-гормона (альфакальцидол, кальцитриол) также продемонстрировано при приеме с другими бисфосфонатами [49, 50].

В рандомизированном контролируемом исследовании прием комбинации 0,5 мкг альфакальцидола в сутки и 10 мг алендроната в сутки был более эффективен, чем монотрапия, поскольку он значительно повышал показатель МПКТ в области поясницы и бедренной кости [51].

В клиническом исследовании, результаты которого были опубликованы Frediani и соавторами [14], уровень кальция в сыворотке крови не продемонстрировал значительных изменений в 4 группах лечения в течение 2-летней терапии. Суточный уровень кальция в моче был значительно повышен после 3 мес приема кальцитриола и значительно снижен — после приема алендроната. Повышение и понижение уровня стабилизировалось в течение 2-го года лечения. Важно отметить, что в ходе данного исследования уровень кальция в моче не изменился в группе комбинированной терапии. Наше исследование также продемонстрировало снижение частоты возникновения гиперкальциурии при применении комбинации альфакальцидола и алендроната.

Текущие доклинические и клинические данные указывают, что у пациентов с высоким уровнем витамина D (например у лиц с нарушением почечной функции) терапевтическое воздействие на костную ткань, мышцы или другие органы-мишени может быть более эффективным при применении аналогов D-гормона по сравнению с нативным витамином D вследствие обхода почечной системы понижающего регулирования обратной связи [52–55].

Основываясь на этих данных, более высокая эффективность комбинации двух лекарственных препаратов алендроната + альфакальцидола по сравнению с применением алендроната в комбинации с витамином D в чистом виде не удивляет. Она отражает глубокие различия фармакологического воздействия активного аналога D-гомона и витамина D в чистом виде. Одновременный прием витамина D в чистом виде и кальция вместе с алендронатом необходим для профилактики гипокальциемии, вызванной приемом алендроната, и дефицита витамина D у пациентов пожилого возраста. Его следует рассматривать как основную пищевую добавку, а не как медикаментозную комбинированную терапию. Только применение комбинации алендроната и альфакальцидола вызовет более сильный фармакологический ответ на костном и мышечном уровне. Эта комбинация особенно рекомендуется для пациентов с высоким уровнем витамина D и лиц с почечной недостаточностью, например для тех, чей уровень клиренса креатинина составляет <60–65 мл/мин [40].

Наше исследование имело некоторые ограничения. Ограничения открытого контролируемого исследования широко известны, но в то же время необходимо помнить об основном ограничении, ассоциируемом с проведением двойного слепого исследования — о понижении уровня соответствия и наличии этических проблем, связанных с приемом плацебо. Таким образом, настоящее исследование было спланировано таким образом, чтобы лучше отражать принципы действующей клинической практики. Наша статистическая мощность была ограничена для выявления различий в показателях падений и переломов вследствие относительно небольшого количества пациентов с падениями, новыми вертебральными и невертебральными переломами для проведения оценки. Поэтому мы могли только косвенно, исходя из результатов исследований на животных, показать зарегистрированное повышение прочности костной ткани в связи с уменьшением общего количества переломов. Что касается падений, наблюдалось незначительное превосходство применения алендроната в комбинации с альфакальцидолом по сравнению с приемом алендроната + витамина D, но не по отношению к приему только альфакальцидола. Важно отметить, что прием только альфакальцидола немного более эффективен, чем применение алендроната + витамина D.

Выводы

Цель будующей оптимальной терапии для предотвращения переломов — это повышение костной массы и прочности костной ткани, а также снижение частоты падений в ходе длительного лечения, при отсутствии серьезных нежелательных побочных эффектов. Мы впервые смогли продемонстрировать, что прием комбинации алендроната и альфакальцидола более эффективен в отношении повышения показателя МПКТ в области позвонков и бедренной кости, снижения частоты переломов и боли в спине, чем применение либо алендроната в комбинации с витамином D в чистом виде, либо только альфакальцидола. Также выявлены показания для уменьшения количества падений для применения алендроната + альфакальцидола и для приема только альфакальцидола. Профили безопасности трех методов лечения не различались. Негативного взаимодействия между алендронатом и альфакальцидолом не зафиксировано. Зарегистрировано снижение частоты возникновения гиперкальциурии, вызванной альфакальцидолом, при приеме комбинации с алендронатом. Однако необходимо проведение более длительных, качественных сравнительных исследований с участием большего количества пациентов для подтверждения данного альтернативного метода лечения постменопаузального и мужского остеопороза.

*Материал предоставлен ООО «ТЕВА УКРАИНА».
Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.