Оцінка ефективності алендронової кислоти при лікуванні остеопорозу

Остеопороз — хроническое прогрессирующее системное, обменное заболевание скелета или клинический синдром при других заболеваниях, который характеризуется снижением плотности костной ткани, нарушением микроархитектоники и повышением хрупкости костей, по причине нарушения процессов метаболизма с преобладанием катаболизма над процессами костеобразования, что приводит к снижению прочности костей и повышению риска переломов.

По этиологии данная нозология подразделяется на первичный (постменопаузальный, сенильный, идиопатический) и вторичный остеопороз. Причины развития последнего достаточно разнообразны, среди них заболевания эндокринной и пищеварительной систем, генетические нарушения, ревматические заболевания, а также применение определенных лекарственных средств (кортикостероиды, иммунодепрессанты, антиконвульсанты, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, алюминийсодержащие антациды, тиреоидные гормоны и др.) [1]. По структуре заболеваемости, наиболее распространен первичный остеопороз.

Остеопороз поражает по разным данным от трети до половины женщин в постменопаузальный период. Наиболее частые осложнения остеопороза у женщин этой группы — переломы тел позвонков и дистальных отделов лучевой кости. На сегодня в мире это заболевание диагностировано приблизительно у 200 млн женщин, а у 20–25% пациенток в возрасте старше 50 лет наблюдается более одного перелома тел позвонков [2]. Непосредственно причиной развития постменопаузального остео­пороза является дефицит гормона эстрогена, который развивается у женщин после наступления менопаузы и приводит к существенной потере костной ткани.

По данным исследований В.В. Поворознюка и соавторов, которые проводились в 2002 г. [10] с использованием ультразвуковой денситометрии, в возрасте 50–59 лет только 34% женщин имеют нормальную структуру костной ткани, в 60–69 лет — 11%, в 70–79 лет — 4%. Остеопороз диагностируют у 13% женщин в возрастной группе 50–59 лет, у 25% — в группе 60–69 лет, у 50% — в группе 70–79 лет и у 53% — в группе 80–89 лет [3]. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, остеопороз на уровне шейки бедренной кости выявляют у 11% женщин украинской популяции, на уровне позвоночника — у 20%, на уровне предплечья — у 24% [4, 5]. При этом показано, что минеральная плотность костной ткани (МПКТ) на уровне позвоночника у женщин украинской популяции в возрастной группе 50–59 лет более низкая по сравнению с показателями МПКТ у женщин, проживающих в США и странах Северной Европы, что можно объяснить недостаточной профилактикой потери костной ткани у женщин в Украине в пре- и постменопаузальный период. Потеря костной ткани у женского населения начинается приблизительно в возрасте 35–40 лет и составляет 0,5–1% в год. При наступлении менопаузы, а также в течение первых 3–5 лет постменопаузального периода этот показатель возрастает до 3–7% в год. Таким образом, при наступлении менопаузы женщина может утратить до 9–35% костной массы [3, 6]. Более одного остеопоротического перелома на протяжении жизни развивается у 4 женщин из 10. Летальность вследствие осложнений, обусловленных остеопоротическими переломами, в популяции женщин европеоидной расы в возрасте старше 50 лет составляет 2,8%, что соответствует летальности от злокачественных новообразований молочной железы. По данным Международного общества по клинической денсиметрии (ISCD), пациентке устанавливают диагноз остеопороз, когда значение Т-показателя поясничного отдела позвоночника, шейки бедренной кости или всего бедра составляет ≤–2,5 SD [7].

В настоящее время известно, что остеопороз является серьезной проблемой не только среди женщин в постменопаузальный период, но также и среди мужчин старшего возраста. Среди всех больных остеопорозом — 20% мужчины, у которых отмечают 25% всех остеопоротических переломов бедренной кости. Летальность среди мужчин с переломами бедренной кости в 2 раза выше, чем среди женского населения, и составляет 30% в течение 1-го года после перелома, в то время как у женщин — 9%. Риск развития остеопоротического перелома у мужчин составляет 13–25%, в то время как у женщин — 50%, но при этом риск летальности при данной патологии у мужчин в 2–3 раза выше, чем у женщин. Среди мужского населения США в возрасте старше 65 лет, каждый год у 4–5 человек из 1 тыс. развиваются переломы бедренной кости. Около 20% этих пациентов умирают в течение 6 мес с момента перелома, и только 40% восстанавливаются до уровня их первоначального функционального состояния.

Главная причина переломов бедренной кости в пожилом возрасте — снижение МПКТ, что описывается как остеопороз, причиной развития которого у мужчин, по крайней мере в некоторой степени, является дефицит тестостерона [6, 8]. Несмотря на существенный прогресс в изучении постменопаузального остеопороза, в настоящее время учеными и врачами-практиками уделяется недостаточное внимание лечению остеопороза у мужчин. Показанием для лечения остеопороза у мужчин является значение Т-критерия ≤–2,5 SD, а также Т-критерия ≤–1,5 SD у взрослых мужчин с переломами, а также при наличии факторов риска развития остеопороза (курение, недостаточное потреб­ление кальция и др.) [7].

Одной из наиболее распространенных форм вторичного остеопороза является глюкокортикоид-­индуцированный остеопороз. Глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным, иммуносупрессивным действием и широко применяются в медицине для лечения таких хронических нозологий, как ревматоидный артрит, системная склеродермия, бронхиальная астма, обструктивные заболевания легких и др. Остеопороз является распространенным побочным действием применения глюкокортикоидов, особенно продолжительного. У большинства пациентов, принимающих глюкокортикоиды, показатели МПКТ снижаются, примерно у половины таких пациентов через год терапии глюкокортикоидами развивается глюкокортикоид-индуцированный остеопороз. Основными причинами возникновения данной патологии являются снижение абсорбции кальция в кишечнике и его канальцевой реабсорбции в почках, повышение уровня паратиреоидного гормона и чувствительности к нему остеобластов, угнетение синтеза инсулина и гормона роста, lipitor generic нарушения метаболизма витамина D, торможение синтеза локальных факторов, участвующих в формировании кости, снижение синтеза коллагена и неколлагеновых белков костной ткани, торможение процессов дифференциации и дозревания предшественников остеобластов, усиление активности зрелых остеобластов, нарушение экспрессии молекул адгезии остеобластов и взаимодействия остеобластов с костным матриксом, а также апоптоз остеоцитов [9]. Применение глюкокортикоидов является фактором риска возникновения переломов независимо от МПКТ. У пациентов, принимающих эти препараты, переломы возникают при Т-показателе >–1,5 cipro urine color SD. Согласно данным литературы, даже доза преднизолона 2,5 мг/сут достоверно снижает МПКТ и повышает риск возникновения вертебральных переломов и переломов бедренной кости [7].

В последние годы отмечен высокий интерес медицинской общественности к применению бисфосфонатов в лечении пациентов с остеопорозом. В настоящее время для лечения при заболеваниях костной ткани применяют 7 соединений бисфосфонатов: этидронат, клодронат, памидронат, алендронат, ибандронат, ризендронат, золедронат. Главное влияние бисфосфонатов на скелет заключается в замедлении минерализации кости и хряща, а также замедлении резорбции костной ткани. При применении этидроната угнетение минерализации происходит в дозе, почти эквивалентной тормозящей резорбцию костной ткани. Из-за этой особенности этидронат применяют при гетеротопной кальцификации после хирургических операций на бедре при параплегии. Для алендроновой кислоты доза, нарушающая минерализацию костной ткани, в 6 тыс. раз выше эффективной антирезорбтивной дозы. Влияние различных бисфосфонатов на резорбцию кости серьезно варьирует. Существует также разница в их сравнительной активности с различными системами тестов. В перспективе клинического применения интерес вызывают новые бисфосфонаты, которые характеризуются минимальным нежелательным влиянием на минерализацию костной ткани и выраженным антирезорбтивным действием. В этом контексте привлекают внимание аминопроизводные бисфосфонаты, поскольку они проявляют значительную активность без повышения влияния на минерализацию кости или изменения их сродства к гидроксиапатиту. Памидронат примерно в 100 раз сильнее этидроната по резорбции метафиза у крыс. Алендронат в 10 раз сильнее, чем памидронат [10].

Алендронат натрия — аминобисфосфонат, который действует как сильный специфический ингибитор остеокласт-индуцированной резорбции костной ткани. Он нормализирует скорость перестройки кости, что позволяет отнести его к патогенетическим антирезорбтивным средствам [10]. В результате лечения алендронатом натрия формируется кость нормальной структуры, и при этом отсутствуют нарушения минерализации. Благодаря структуре Р-С-Р препарат проявляет некоторую резистентность к гидролизу, вследствие чего ограничивается его возможность транспортироваться через клеточные мембраны, что объясняет его достаточно низкую токсичность. Показано, что эффективность дозы 70 мг/нед является такой же, как и 10 мг/сут, но частота проявления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта снижается. По этой причине в настоящее время препарат чаще назначают в дозе 70 мг 1 раз в неделю, чем 10 мг 1 раз в сутки.

В различных исследованиях [11–13] показана положительная роль алендроната в профилактике остеопороза. Так, исследования эффективности алендроната на протяжении 3 лет у 994 женщин в постменопаузальный период с остеопорозом показали, что применение препарата способствует существенному повышению МКПТ во всех участках скелета (от 2,2 до 8,8%), однако наибольший эффект наблюдался на уровне позвоночника. В исследовании Fosamax International Trial, в котором приняли участие >1 тыс. женщин в постменопаузальный период с низким уровнем МКПТ, показано, что алендронат повышает костную массу, положительно влияет на биохимические маркеры костного ремоделирования и снижает частоту развития остеопоротических переломов. Эффект препарата проявляется через 3 мес лечения, а в конце 1-го года терапии наблюдается снижение частоты невертебральных переломов на 47% [14]. Помимо этого, в исследовании по изучению эффективности алендроната в предотвращении переломов среди женщин с выявленным остеопорозом (Fracture Intervention Trial — FIT) алендронат показал себя действенным средством, и достоверно снизил частоту их развития. В исследовании FIT-1, в котором приняли участие 6459 пациенток в постменопаузальный период с низким МКПТ и вертебральными переломами в анамнезе, показано, что алендронат снижает риск возникновения дальнейших переломов бедренной кости на 51% (р=0,047), а новых компрессионных переломов позвонков — на 47% (р<0,001) [4]. В исследовании FIT-2, в котором приняли участие 4432 женщины с остеопорозом без вертебральных переломов в анамнезе, установлено снижение риска переломов бедра на 56%, морфометрично установленных переломов позвонков — на 44% и переломов различной локализации — на 36%. В исследовании, проведенном S. Levis и соавторами в 2002 г. [15], показано, что алендронат в дозе 5 мг/сут, применяемый на протяжении 6 мес, снижает риск множественных симп­томатических переломов у пациенток с остеопорозом (как с, так и без вертебральных переломов в анамнезе). Также показано, что при применении алендроната на протяжении 4,3 года риск развития симптоматических переломов тел позвонков снизился на 84%, а множественных вертебральных переломов — на 42%. Таким образом, уровень переломов был на 63 и 64% ниже, чем при применении плацебо.

В исследовании Early Postmenopausal Intervention Cohort (EPIC), изучавшем эффективность двух доз алендроната (2,5 и 5 мг/сут) при 4-летнем применении, установлено достоверное повышение МКПТ (4% в поясничном отделе позвоночника, и на 3% — в шейке бедренной кости) у пациенток, применявших препарат в дозе 5 мг/сут.

Исследования, проведенные В.В. Поворознюком и соавторами в 2002 г. на базе Института геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, были направлены на изучение влияния алендроната на структурно-функциональное состояние костной ткани, клинические проявления остеопороза, выраженность вертебрального болевого синдрома у женщин в возрасте 58–70 лет. Их результаты свидетельствуют о том, что алендронат является эффективным средством в лечении при постменопау­зальном остеопорозе и связанных с ним осложнений [16]. Препарат повышает МКПТ и прочность костной ткани, что сопровождается существенным снижением болевого синдрома, повышением функциональных возможностей у пациентов и улучшением их качества жизни.

Несмотря на то что в настоящее время ассортимент лекарственных средств для лечения при постменопаузальном остеопорозе достаточно широк, вопросы, касающиеся применения новых препаратов с оптимальным соотношением цена/эффективность, все еще остаются открытыми.

Согласно последним мировым рекомендациям, бисфосфонаты являются одними из наиболее эффективных препаратов для лечения при первичном остеопорозе у мужчин. По данным многих исследований, среди бисфосфанатов препаратом выбора для лечения при остеопорозе у мужчин является алендронат. Так, J. Ringe и соавторы в 2001 г. продемонстрировали эффективность применения алендроната по сравнению с альфакальцидолом у мужчин с первичным остеопорозом. Среднее повышение МКПТ поясничного отдела позвоночника после 24-месячной терапии алендронатом составило 10,1%, в то время как альфакальцидолом — 2,8%, шейки бедренной кости — на 5,2 и 2,2% соотвественно [17]. Е. Orwoll с соавторами в 1998 г. проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором доказано, что алендронат в дозе 10 мг/сут достоверно повышает МКПТ поясничного отдела позвоночника, бедренной кости, снижает риск развития вертебральных переломов и прогрессирование уменьшения роста у мужчин с остеопорозом [18]. Несмотря на высокий интерес медицинской общественности к проблеме остеопороза, в Украине все еще не разработаны четкие рекомендации и диагностические алгоритмы относительно профилактики и лечения нарушений структурно-функционального состояния костной ткани у мужчин.

В настоящее время накоплено достаточно данных об эффективности бисфосфанатов, в частности алендроновой кислоты, в лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Так, в исследовании J.D. Adachi и соавторов [19], показано, что алендронат в дозе 10 или 5 мг/сут приводит к повышению МКПТ позвоночника на 3,9 и на 2,8% соответственно, в то время как в группе плацебо этот показатель снижается на 0,8%. В основных группах также наблюдалось достоверное снижение частоты развития вертебральных переломов, однако отличия от группы плацебо были недостоверны. В данной работе не выявлена роль алендроната в изменении частоты развития вертебральных переломов и переломов бедренной кости. Помимо этого, lipitor loss of memory side effect разница в развитии побочных реакций при сравнении исследуемых групп, не отмечена.

Еще одно исследование эффективности алендроната (в дозе 5 или 10 мг/сут) по сравнению с плацебо проведено в 1998 г. K.G. Saag и соавторами. Все пациенты также применяли препараты кальция и витамина D. Полученные результаты показали достоверное повышение МКПТ на уровне поясничного отдела позвоночника на 2,9% в группе участников исследования, применявших аллендронат в дозе 10 мг/сут, и на 2,1% — у тех, кто принимал алендронат по 5 мг/сут, и снижение на 0,4% в группе плацебо. МКПТ шейки бедренной кости повысилась на 1,2 и 1% в группах алендроната соотвественно и снизился на 1,2% в группе плацебо. Помимо этого, у пациентов, принимавших алендронат, отмечено достоверное повышение МКПТ всего скелета. Новые вертебральные переломы в группе алендроната возникали в 2,3% случаях, в то время как в группе плацебо — в 3,7%. Маркеры резорбции костной ткани были достоверно снижены у больных, принимавших алендронат. Отличий в развитии побочных реакций во всех группах не отмечено, за исключением слабовыраженных реакций со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые наблюдались при применении препарата в дозе 10 мг/сут [20].

В исследовании L. Yilmaz и соавторов показано достоверное повышение МКПТ поясничного отдела позвоночника после 6 мес лечения алендронатом в дозе 10 мг/сут на фоне приема препаратов кальция, при сравнении с группой пациентов, принимавших только препараты кальция [21]. Эффективность алендроната также доказана в работе F. Tascioglu и соавторов в 2005 г. [22]. Так, показано, что применение алендроната в дозе 10 мг/сут на протяжении 2 лет при сравнении с интерназальным кальцитонином достоверно повышает МКПТ поясничного отдела, шейки бедренной кости и участка трохантера. В группе алендроната выявлено достоверное снижение уровня маркеров резорбции костной ткани [18].

Также проведено исследование, показавшее, что применение в течение 3 мес препарата Осталонкомпании «Gedeon Richter» в сочетании с препаратами кальция и витамина D способствует снижению уровня карбокситерминального телопептида коллагена I типа, связанного поперечными сшивками, и костной щелочной фосфатазы (КЩФ). Кроме того, установлено статистически достоверное снижение уровня КЩФ через 3 и 12 мес лечения в группе пациентов, принимавших препарат Осталон [23]. Также в ходе работы исследованы изменения показателя МПКТ. Так, через 12 мес наблюдения в группе участников, принимавших Осталон [23], выявлено повышение МПКТ для поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и общего показателя бедренной кости. Частота значимого прироста МПКТ у пациентов, принимавших препарат Осталон, составила 27; 47 и 77% — для поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и общего показателя бедренной кости соответственно. Таким образом, терапия Осталоном в сочетании с витамином D и кальцием приводит к снижению уровня маркеров костной резорбции, увеличивает МПКТ, что свидетельствует о повышении эффективности лечения. Также следует отметить, что применение препарата Осталон ассоциировано со снижением выраженности болевого синдрома в грудном отделе позвоночника уже через 3 мес, при этом данная динамика сохраняется на протяжении 12 мес. Средством выбора при терапии остеопороза может быть препарат Осталон, который показан для лечения при постменопаузальном остеопорозе, а также для снижения риска возникновения вертебральных и бедренных переломов. При показаниях к применению алендроновой кислоты в сочетании с кальцием и витамином D₃ назначают препарат Осталон Кальций-Д. Осталон и ОсталонКальций-Д следует с осторожностью назначать лицам с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Установление на диагностическом этапе первичных факторов, которые привели к развитию остеопороза, зачастую бывает осложнено. У женщин в пременопаузальный и ранний постменопаузальный период, которые в это время принимают глюкокортикоиды по причине первичной патологии, установить первичный фактор, который привел к изменению в костной ткани (возрастные гормональные нарушения в организме или влияние глюкокортикоидов), практически невозможно. Поэтому актуальным является адекватное лечение пациентов с остеопорозом лекарственными средствами, одинаково эффективными как при первичном, так и при вторичном остеопорозе.

Выводы

В свете выраженной тенденции к старению населения в Украине обостряются проблемы развития заболеваний, ассоциированных с возрастом. Одной их таких патологий является остеопороз, летальность от осложнений которого весьма высока. По этой причине важно применять лекарственное средство, которое эффективно в контексте терапии и профилактики этой нозологии.

Препаратом выбора при лечении остеопороза является алендронат, поскольку превосходит по некоторым показателям другие бисфосфонаты. Помимо этого, согласно данным литературы, алендронат играет положительную роль в профилактике остеопороза.

Частота проявления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта снижается при применении алендроната в дозе 70 мг/нед при сравнении с дозой 10 мг/сут, при этом эффективность дозы не меняется.

Осталон и Осталон Кальций-Д выпускаются в дозировке 70 мг. Терапия препаратом Осталонв сочетании с витамином D и кальцием приводит к снижению уровня маркеров костной резорбции, повышает МКПТ, а также ассоциирована со снижением выраженности болевого синдрома.

Список использованной литературы

1. Яблучанский Н. И., Лысенко Н.В. (2011) Остеопороз — тихая эпидемия. В помощь практикующему врачу. Medicus Аmicus, 172 с.
2. Поворознюк В.В., Орлик Т.В., Дзерович Н.І. та ін. (2009) Оцінка ефективності та безпечності алендронової кислоти (остемакс) у лікуванні первинного та вторинного остеопорозу. Укр. ревматол. журн., 3(37): 71–79.
3. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. (2002) Менопауза и остеопороз. Експрес, Киев, 356 с.
4. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. (1996) Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet, 348: 1535–1541.
5. Povoroznjuk V.V., Dzerovich N.I., Karasevskaya T.A. (2007) Bone mineral density in Ukrainian women of different age. Ann. New York Academy Sciences, 1119: 243–252.
6. Поворознюк В.В. (2004) Захворювання кістково-м’язової системи. У 2 т. Експрес, Київ, 482 с.
7. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. (2008) European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int., 19: 399–428.
8. Поворознюк В.В. (2008) Остеопороз у чоловіків. Антиейджинг, 3(3): 54–61.
9. Поворознюк В.В., Нейко Є.М., Головач І.Ю. (2000) Глюкокортикоїд-індукований остеопороз. ТМк, Київ, 206 c.
10. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. (2002) Менопауза и остеопороз. Експрес, Киев, 356 с.
11. Ravn P.B.M., Wasnich R.D., Davis J.W. et al. (1999) Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. Ann. Intern. Med., 131: 935–942.
12. Ravn P., Weiss S.R., Rodriguez-Portales J.A. et al. (2000) Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J. Clin. Endocrinol. Metab., 85(4): 1492–1497.
13. Luckey M.M., Gilchrist N., Bone H.G. et al. (2003) Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis. Obstet Gynecol., 101(4): 711—721.
14. Pols H.A.P., Felsenberg D., Hanley D.A. et al. (1999) Multinational, Placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bond density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Osteoporosis Int., 9: 461–468.
15. Levis S., Quandt S.A., Thompson D. et al. (2002) For the FIT Research Group. Alendronate reduces the risk of multiple symptomatic fractures: Results from the Fracture Intervention Trial. J. Am. Geriatr. Soc., 50(3): 409–415.
16. Povoroznyuk V., Nikonenko P., Grygoreva N. (2002) Fosamax in treatment of postmenopausal osteoporosis and its complications. Sixth Workshop on Bisphosphonates — From the Laboratory to the Patient «What is new in bisphosphonates?» (Davos, Switzerland, 20–22.03.2002). Bone, 3: 52.
17. Ringe J.D., Faber H., Dorst A. (2001) Alendronate Treatment of Established Primary Osteoporosis in Men: Results of a 2-Year Prospective Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 86(11): 5252–5255.
18. Orwoll E., Ettinger M., Weiss S. et al. (2000) Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N. Engl. J. Med., 343: 604–610.
19. Saag K.G., Emkey R., Schnitzer T.J. et al. (1998) Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N. Engl. J. Med., 339: 292–299.
20. Yilmaz L., Ozoran K., Gunduz O.H. et al. (2001) Alendronate in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate and glucocorticoids. Rheumatol. Int., 20: 65–69.
21. Торопцова Н.В., Никитинская О.А. (2012) Реальная клиническая практика: насколько оправдано назначение генериков. Укр. ревматол. журн., 3(49): 23–26.
22. Adachi J.D., Saag K.G., Delmas P.D. et al. (2001) Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebocontrolled extension trial. Arthritis Rheum., 44: 202–211.
23. Tascioglu F., Colak O., Armagan O. et al. (2005)

The treatment of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis receiving glucocorticoids: a comparison of alendronate and intranasal salmon calcitonin. Rheumatol. Int., 26: 21–29.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *