КЛІТИННА ТЕРАПІЯ В РЕВМАТОЛОГІЇ: МОЖЛИВІ НАПРЯМКИ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.86.16532
УДК: 616.42:576.5

Вступ

У теперішній час одним із найбільш актуальних і перспективних напрямків удосконалення підходів до лікування ревматичних захворювань є транс­плантація стовбурових клітин.

Вперше рекомендації з використання стовбурових клітин для лікування аутоімунних хвороб, узгоджені Європейською протиревматичною лігою (EULAR) і Європейською групою трансплантації крові і кісткового мозку (EBMT), опубліковані у 1997 р. [64].

Принципові підходи до розробки методів лікування ревматичних хвороб ґрунтуються на розумінні імунологічних механізмів розвитку патології і знаннях про можливу роль стовбурових клітин у попередженні виникнення і пригнічення розвитку ауто­імунних процесів.

Характер аутоімунних розладів визначається особливостями формування імунної відповіді на власні антигени в результаті порушення механізмів розвитку і підтримки аутотолерантності. Вирішальну роль відіграють тільки ті види імунної відповіді, що пошкоджують клітини, які експресують ауто­антигени. Коли останні містяться тільки у певному органі, імунна взаємодія має локальний характер, на чому і формуються органоспецифічні захворювання. При значному поширенні аутоантигенів у різних тканинах імунні реакції зумовлюють виникнення генералізованих процесів з розвитком системних захворювань.

Маніфестація аутоімунних захворювань визначається також видами імунних процесів, які при них відбуваються. Так, розвиток ревматоїдного артриту на початку захворювання є клітинноопосередкованим, Т-хелпер (Th)17/Th1-залежним, а у формуванні системного червоного вовчака (СЧВ) і системної склеродермії основним індукуючим механізмом є гуморальний, Th2-залежний, головним фактором його реалізації виступають аутоантитіла. Але варто зазначити, що велику роль у розвитку аутоімунних, особливо системних захворювань відіграють різноманітні імунні механізми, виявлені у досить великій кількості і різних поєднаннях навіть при дослідженні окремих нозологічних одиниць.

Оскільки видалення аутоантигенів із організму є неможливим, тобто аутоімунні процеси самопідтримуються, адекватні патогенетичні методи лікування створюються на основі тих впливів на імунну систему, які перешкоджають і формуванню ауто­імунних процесів, і їх безпосередній реалізації. Серед них особлива увага наразі приділяється клітинній терапії з використанням стовбурових клітин.

Можна виділити два основних напрямки:

1. Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК).

Включає:

• трансплантацію донорського кісткового мозку,
• аутотрансплантацію ГСК, які відсортовані з периферичної крові пацієнтів.

Мета: замістити уражені аутоімунним процесом елементи імунної системи пацієнта на нормально функціонуючі клітини, що диференціюються із транс­плантованих ГСК.

2. Трансплантація мультипотентних стромальних клітин (МСК).

Мета: нормалізувати активність власної імунної системи пацієнта шляхом впливу на неї трансплантованими алогенними МСК.

Трансплантація ГСК

Основні властивості ГСК

Надзвичайна увага, що приділяється трансплантації ГСК, визначається винятковою роллю цих клітин у кровотворенні. Із ГСК і клітин-прогеніторів диференціюються всі гемопоетичні клітини, включаю­чи і всі клітини імунної системи (унітарна теорія А.А. Максимова). У дорослому організмі головним місцем розвитку ГСК є кістковий мозок, де відбуваються самопідтримка ГСК, диференціювання і проліферація клітин-прогеніторів за участю цитокінів і міжклітинних контактів з МСК [10, 73, 81]. Саме з цієї причини трансплантація ГСК і трансплантація клітин кісткового мозку (ККМ) вважаються принципово схожими заходами, але такими, що мають певні відмінності у реалізації ефекту.

Залежно від мікрооточення і стадії диференціювання ГСК притаманні різні властивості і фенотип. Найбільш характерною поверхневою молекулою ГСК є CD34 (високоглікозильований трансмембранний протеїн типу сіаломуцину) [60]. Більш ранні ГСК експресують CD34 у високій щільності — CD34^hi-клітини.

Окремо виділяють групу клітин з фенотипом lin-Sca-1+c-Kit+ (LSK-клітин), які експресують молекули Sca-1 і c‑Kit і не мають лінійних маркерів [16]. В основному ці клітини складають side population (SP) [12]. Клітини субпопуляції CD34⁺ мають обмежену здатність до самовідновлення (коротко репопулюючі ГСК — КР-ГСК). Серед КР-ГСК виділяють клітини з експресією рецептора тирозинкінази (FLT3⁺⁾ лімфопоетичного напрямку та FLT3^–-клітини, відповідальні за мієлопоез [76].

Довготривало репопулюючі ГСК (ДР-ГСК), найменше диференційовані, експресують CD150 [74]. Певна субпопуляція ГСК експресує ранній CD133. За фенотипом деякі автори виділяють у мишей 16 субпопуляцій ГСК, а у людини — 7 [39].

Розвиток ГСК значною мірою зумовлений мікрооточенням, одними із головних компонентів якого є МСК та їх похідні: SNO-клітини (spindle-shaped N-cadherin⁺CD45^– osteoblastic cells), клітини рецептора специфічного для жирових клітин гормону лептину (Lepr⁺), клітини нейроепітельного білка стовбурових клітин (Nestin), CAR-клітини (CXCR12 abundent reticular cells), фібробласти, остеобласти, адипозні та деякі інші клітини і міжклітинний матрикс [1, 10, 49].

У кістковому мозку МСК і ГСК знаходяться у тісному контакті, що забезпечує разом з іншими факторами перебування ГСК у дормантному стані, можливість самооновлення і вихід їх у відповідний час у диференціювання. Контакт з МСК також сприяє проліферативній активності ГСК і клітин-прогеніторів. Сформулювалося уявлення про так звані кістково-мозкові ніші ГСК, де останні знаходяться у сприятливих умовах мікрооточення, і де забезпечується ефективна участь ГСК в процесах гемопоезу від дор­мантного стану ГСК до їх виходу у диференціювання [57]. ГСК і МСК в сумісній культурі ex vivo моделюють кістковомозкову «нішу» [49]. Здатність МСК кісткового мозку до підтримування функцій ГСК наразі використовується для розробки клінічних методик котрансплантації ГСК і МСК [22].

Загальні принципи трансплантації ГСК

Трансплантація ГСК, частіше у вигляді препаратів донорських ККМ, що їх містять, здійснюється з метою заміни імунної системи реципієнта, яка атакує власні тканини, на клітини донора, які толерантні до цих аутоантигенів і не будуть їх атакувати. Наразі цю процедуру частіше так і називають транс­плантацією ККМ. Зрозуміло, що алотрансплантація потребує створення умов для запобігання транс­плантаційним реакціям: хазяїн проти трансплантата і трансплантат проти хазяїна (РТПХ). Тому для підвищення ефективності приживлення алотрансплантата використовується попереднє кондиціювання, що включає хіміотерапію та/або тотальне опромінення.

Дослідження донора ККМ повинно виключити ряд ризиків для майбутньої імунної системи: відсутність у донора гематологічної, злоякісної патології, імунодефіциту й аутоімунних захворювань. Також алотрансплантація супроводжується можливим ризиком інфікування реципієнта, а також досить частим розвитком РТПХ, коли донорська імунна система розпізнає організм реципієнта як чужорідний. Кількість тяжких ускладнень при цьому може досягати 20% [19]. Звичайно, для попередження і ослаб­лення РТПХ проводиться імуносупресивна терапія.

У теперішній час все частіше використовується аутологічна трансплантація, що має ряд суттєвих переваг. Допускається більш легкий режим кондиціювання, що зумовлює значно швидше відновлення імунної і кровотворної системи без розвитку РТПХ. Необхідності у проведенні імуносупресії не виникає. Правда, існує проблема трансплантації пацієнту власних гемопоетичних попередників з певними аутоімунними маркерами, що виникли раніше. Але вважається, що генетичними факторами, включаючи алелі у головному комплексі гістосумісності (major histocompatibility complex — MHC), які пов’язані з аутоімунними захворюваннями, можна пояснити лише невеликий відсоток аутоімунних порушень. Більше того, цю проблему допомагає вирішити практика вибіркової сепарації CD34⁺-клітин, при якій для трансплантації зберігаються клітини-попередники і видаляються більш диференційовані імунні клітини, що можуть нести маркери аутоімунної або онкологічної патології. Ризик тяжких ускладнень при аутотрансплантації у 2 рази нижчий, ніж при алотрансплантації.

Перше повідомлення про аутологічну трансплантацію ГСК при системному склерозі відноситься до 1997 р. [65]. Виявлено, що аутологічна транс­плантація може супроводжуватися значною ремісією і навіть виліковуванням від аутоімунних захворювань. Аналіз 900 пацієнтів із множинним склерозом, системним склерозом, СЧВ і ревматоїдним артритом, яким проводили аутотрансплантацію і спостерігали протягом 12 років, показав 85% виживаність, а у 43% пацієнтів взагалі не виявлено жодного прогресу захворювання протягом 5 років; тяжкі ускладнення відмічалися тільки у 5% [27]. Обнадійливі позитивні результати представлені також у роботі S. Ramalingam, A. Shah [56] (табл. 1, 2).

Таблиця 1. Проспективні випробування аутологічних ГСК при системному склерозі (СС) (адаптовано за S. Ramalingam, A. Shah [56])

Таблиця 2. Проспективні випробування аутологічних ГСК при СЧВ (адаптовано за S. Ramalingam, A. Shah [56])

У результаті аутотрансплантації ГСК відбувається регенерація тимуса, відновлюється кількість різних субпопуляцій Т-клітин, наївних Т-клітин, регуляторних Т-лімфоцитів і співвідношення CD4/CD8 [46], що свідчить про приживлення трансплантату і відновлення імунної системи.

Трансплантація МСК

Основні властивості МСК

Вперше МСК були виділені із кісткового мозку як клітини, що формують in vitro колонії фібробластів. Вони були визначені як колонієутворюючі одиниці фібробластів (КУО-Ф) [6]. Міжнародне товариство з клітинної терапії запропонувало для МСК мінімальні критерії: фібробластна морфологія, адгезія до пластику, утворення колоній фібробластних клітин, облігатна експресія CD73, CD90 і CD105 при відсутності експресії CD116 і CD14 (моноцити, макрофаги), CD34 (гемопоетичні поперед­ники), CD31 (ендотеліальні клітини), CD45 (лейкоцити), CD19, CD79a (В-лімфоцити) і рецептор MHC класу II (HLA-DR) [24]. Найважливішою властивістю МСК є притаманна клітинам облігатна здатність до диференціювання за трьома напрямками: остеогенний, хондрогенний і адипогенний [78]. Іноді згадується і можливість трансдиференціювання МСК. Але це питання не вважається вирішеним остаточно.

У кістковому мозку вміст МСК становить лише 0,01–0,001%. В інших тканинах кількість МСК також невелика. Але вони можуть бути виділені, очищені та розмножені у культурі in vitro. Джерелом МСК є кістковий мозок, жирова тканина (судинно-стромальна фракція), тимус, селезінка, лімфатичні вузли, амніотична рідина, пуповина, плацента, фетальна печінка та деякі інші органи і тканини.

МСК несуть молекули клітинної адгезії, ростові фактори, рецептори цитокінів, інтегрини та інші молекули (табл. 3). Поверхневий фенотип клітин із різних джерел за мембранними маркерами, за винятком облігатних молекул, може варіювати залежно від походження клітин [5].

Таблиця 3. Фенотипічна характеристика МСК людини (адаптовано за М.А. Пальцевим [44])

В експериментальних умовах після внутрішньовенного введення МСК відбувається їх міграція у вогнища запалення, де ними продукуються проти­запальні цитокіни. Ефективну мобілізацію МСК із кісткового мозку можна викликати введенням гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (granulocyte colony-stimulating factor — G-CSF), фактора стромальних клітин-1 (stromal cell-derived factor 1 — SDF1) (CXCL12) [41] і циклофосфану [40]. Відомо, що МСК виявляють тропізм до ушкоджених тканин, що притаманне і мікровезикулам МСК [18]. МСК здатні до контактної взаємодії з лімфоцитами, утворюючи фібробластно-лімфоцитарні асоціації [3] і стимулюючи лінійне диференціювання МСК за остеогенним напрямком [51]. Трансплантація МСК стимулює регенерацію імунної системи [2, 48]. Виражений вплив на регенерацію імунної системи чинить котрансплантація МСК і ГСК [22].

Пригнічення функціональної активності МСК при СЧВ

Варто зазначити, що при аутоімунних процесах пошкоджуються не тільки клітини, які традиційно представляють вроджену й адаптивну складову імунної системи, а й МСК. Стан МСК при СЧВ деякі автори визначають як «stem cell disorder» [28].

Кістково-мозкові МСК у хворих на СЧВ демонструють виражену функціональну недостатність, яка робить значний внесок у патогенез захворювання. Одна із головних функцій МСК — проліферація [50], при розвитку СЧВ сильно пригнічується.

У пацієнтів виявляється велика кількість МСК зі значно підсиленою активацією сигнальних шляхів: JAK-STAT (сигнальний шлях, ключовий регулятор клітинної проліферації, диференціації, міграції, апоптозу та виживання), p53/p21 (внутрішньоклітинний сигнальний шлях), PI3К/Akt (внутрішньоклітинний сигнальний шлях, центральними компонентами якого є ферменти фосфоінозитид-3-кіназа (PI3K), кінази AKT та mTOR) і Wnt (внутрішньоклітинний сигнальний шлях, що регулює ембріогенез, диференціювання клітин та розвиток злоякісних пухлин)/бета-катенін, які індукують і супроводжують сенесценцію клітин [35, 42].

Порівняно зі здоровими людьми у пацієнтів з СЧВ у кістковому мозку визначається значне підвищення кількості апоптотичних і сенесцентних МСК. У МСК хворих на СЧВ ознаки старіння виявляють через 5 пасажів, між тим як у здорових людей тільки через 10. В МСК хворих на СЧВ суттєво збільшується вміст мітохондріального противірусного сигнального білка (MAVS), який впливає на продукцію інтерферонів (IFN), особливо IFN-β, і зумовлює старіння клітин [68].

В МСК хворих на СЧВ значно знижена експресія важливого для пригнічення апоптотичних процесів фактора субсімейства протиапоптотичних білків (Bcl)-2, а при індукції апоптозу фактора некрозу пухлин (TNF)-α знач­но підвищується експресія субсімейства проапоптотичних білків (Bax) і каспази 8, член суперсімейства рецепторів TNF (FAS)- і рецепторів TNF-α, а також значно зростає сироватковий рівень FAS і TNF-α, що і призводить до розвит­ку апоптозу [43]. У клітинах суттєво зростає і вміст активних форм кисню [29].

У кістково-мозкових МСК хворих на СЧВ виражено пригнічена здатність до міграції, диференціювання та імуномодуляції [29]. Гальмується лінійне диференціювання МСК за остео-, хондро- і адипогенним напрямками [29].

Пригнічення остеобластного диференціювання може бути причиною остеопорозу при СЧВ. Воно індукується активацією внутрішньоклітинного сигнального шляху, центральним компонентом якого є транскрипційний фактор NF-κB (NF-kB шляху) [62].

При СЧВ в кістково-мозкових МСК виявлена унікальна сигнатура мікро- (mi)РНК. Встановлено, що miРНК-663 пригнічує проліферацію і міграцію МСК. Між тим, секретуючи цитокіни, МСК забезпечують в нормі сприятливе середовище для дозрівання, диференціювання і проліферації гемопоетичних стовбурових клітин. МСК здорових людей в конт­рольній групі і пацієнтів з СЧВ експресують цитокіни, такі як інтерлейкін (IL)-6, IL-7, IL-11, трансформуючий фактор росту β (TGF-β), колонієстимулюючий фактор макрофагів (M-CSF) і фактор стромальних клітин (SCF). Однак експресія мРНК IL-6 і IL-7 явно пригнічується в МСК від пацієнтів з СЧВ. Важливо, що експресія IL-7 МСК негативно корелює з індексом активності захворювання, а зниження рівня IL‑6 стримує поляризацію макрофагів, яку індукують МСК [17]. Найбільш важливим є те, що продукція індоламін-2,3-діоксигенази (IDO), яка має вирішальне значення для імунорегуляторної функції МСК, є дефектною в МСК кісткового мозку і призводить до недостатності пригнічення проліферації Т- і В-клітин і термінального диференціювання плазматичних клітин [82].

Виражене пошкодження функціонування МСК при СЧВ й аргументувало розробку лікувальних методів трансплантації МСК.

МСК у лікуванні СЧВ в експерименті

Виражена терапевтична ефективність транс­плантації кістково-мозкових МСК здорових донорів показана на спонтанній (NZB — гібрид F1 новозеландських чорних і білих мишей, у яких спонтанно розвивається аутоімунний синдром з помітною схожістю з системним червоним вовчаком людини/WF1), MRL/lpr (миші, що являють собою генетичну модель генералізованого аутоімунного захворювання, що має багато особливостей і патологію органів із СЧВ і первинним APS) та індукованій пристаном моделі СЧВ (ксеногенна комбінація).

Спостерігали:

• зменшення кількості антитіл до 2-ланцюгової ДНК,
• пригнічення контактом з МСК диференціювання наївних CD4⁺-Т-клітин в Tfh-клітини,
• гальмування проникнення в пошкоджені нирки плазматичних клітин,
• зниження рівня протеїн- і креатинурії,
• відновлення гістологічної структури нирок,
• подовження життя.

Клінічні результати трансплантації МСК при СЧВ

Як можна побачити з представлених у табл. 4 даних клінічних випробувань, в цілому отримано обнадійливі результати, що окреслюють реальну перспективу підвищення ефективності лікування СЧВ за допомогою трансплантації МСК [42].

Таблиця 4. Клінічні результати трансплантації МСК при СЧВ (адаптовано за W. Li et al. [42])

Механізм дії трансплантованих алогенних МСК при СЧВ

Важлива властивість МСК полягає в тому, що після введення вони мігрують у вогнища запалення [66]. У цьому бере участь кілька молекул, пов’язаних з міграцією клітин: молекули адгезії, хемокіни і матриксні металопротеїнази. З них найбільш вивчені ліганд CXCL12 і рецептор CXCR4, ліганд CCL2 і рецептор CCR2 [37]. Варто відзначити, що всі молекули, які пов’язані з гомінгом, можуть активуватися прозапальними цитокінами, такими, як TNF-α і IL-1.

Таким чином, приживлення МСК і терапевтична ефективність можуть залежати від характеру запалення (тобто різних рівнів прозапальних цитокінів).

Показано, що лігірування CD44 гіалуроновою кислотою сприяє міграції МСК в пошкоджену нирку [34]. При системному введенні МСК прямують в ішемічні нирки і поліпшують їх функцію [45]. Кілька досліджень показали, що після приживлення в пошкодженій нирковій тканині МСК інтегрувалися у структури канальців і диференціювалися в мезангіальні та епітеліальні клітини. Важливо, що введені МСК виявляються в нирках протягом 11 тиж [26]. Подальші дослідження показали, що ці клітини можуть регулювати місцеве запалення, пригнічуючи хемотаксичний білок-1 моноцитів (MCP-1) [25].

Імунорегуляторна активність МСК

Імунорегуляторна активність МСК здійснюється як при прямому міжклітинному контакті, так і за рахунок секретома [33, 55], який включає розчинні фактори, а також позаклітинні везикули. Розчинні чинники включають оксид азоту (NO), IDO, простагландин Е2 (PGE2), білок гена 6, індукований TNF (TSG6), цитокіни, що належать до групи CC-хемокінів (β-хемокінів) — CCL2, ліганд рецептора програмованої клітинної загибелі 1 (PD-L1), IL-10 і TGFβ1 [11, 38].

МСК відіграють ключову роль в модуляції дозрівання і функціонування дендритних клітин [79], впливають на секрецію цитокінів дендритних клітин (DC)1 і DC2, пригнічуючи секрецію TNFα DC1 і збільшуючи продукцію IL-10 в DC2 [7] . У пацієнтів з СЧВ кількість периферичних толерогенних DC CD1c⁺ значно знижена. Трансплантація МСК з пуповини (UC-MSC) значно активувала ці клітини. UC-MSC секретують рецептор тирозинкінази (FLT3L), який зв’язується з FLT3 на CD1c⁺DC, що сприяє проліферації толерогенних CD1c⁺DC і пригнічує апоптоз в них. Завдяки цьому механізму активації толерогенних DC МСК пригнічують запалення [77]. Також важливо, що МСК індукують поляризацію макрофагів, стимулюючи їх диференціювання в бік лінії проти­запального фенотипу M2 [21, 58].

Функцію Т-клітин МСК регулюють двома шляхами. По-перше, вони можуть безпосередньо пригнічувати функції антигенспецифічних Т-клітин. По-друге, вони сприяють проліферації клітин регуляторних Т-лімфоцитів (Treg) і регуляторних B-лімфоцитів, що експресують IL-10, які, в свою чергу, пригнічують гіперактивацію T-клітин [53]. МСК інгібують G1/S перехід аномальних Т-лімфоцитів СЧВ за рахунок активації інгібіторів циклінзалежної кінази А (p21) і В (p27) і пригнічення циклінзалежної кінази 2 [36]. Більше того, продемонстровано, що кістково-мозкові МСК індукують апоптоз Т-клітин через FAS-лігандзалежний шлях. МСК можуть секретувати моноцитарний хемоатрактантний білок 1 (МСР-1), рекрутувати Т-клітини й опосередковувати апоптоз Т-клітин, а апоптотичні Т-клітини індукують макрофаги до продукції TGFβ, який активує Treg-клітини [8]. З іншого боку, МСК секретують PD-1 PD-L1 і PD-L2, які інгібують активацію і проліферацію Т-клітин, пригнічуючи їх ефекторні функції і сприяючи створенню периферичної толерантності [20].

Високі рівні IFN-γ, що виділяється переважно CD8⁺T-клітинами, у пацієнтів з СЧВ є ключовим фактором, що бере участь в стимуляції алогенних UC-MSC і продукції IDO, яка потім пригнічує проліферацію Т-клітин [71]. Відомо, що аутоантитіла переважно продукуються за допомогою клітин Tfh з подальшим утворенням імунних комплексів, що відіграють роль тригера хвороби, а МСК пригнічують проліферацію і диференціювання клітин Tfh за рахунок продукції індукованої синтази оксиду азоту (iNOS) та шляхом міжклітинного контакту [61, 80, 81].

Продукція трофічних факторів

МСК захищають пошкоджені тканини також шляхом вивільнення факторів росту і проангіогенних факторів. Попередньо оброблені факторами росту МСК підвищують регенеративну ефективність при загоєнні ран [31]. Показано, що культивовані МСК вивільняють велику кількість фактора росту ендотелію судин і сприяють відновленню ниркових клубочків і канальців [54]. У моделі хронічного захворювання нирок одноразове внутрішньовенне введення МСК призводило до збільшення кількості білків нефрогенної групи і факторів транскрипції, пов’язаних з ендотелієм (рецептор ангіопоетину-1 Tie-2), і чинників епітеліального диференціювання (кістковий морфогенетичний білок-7, Pax-2 і основний фактор росту фібробластів), що супроводжувалося помітним поліпшенням функції нирок [15].

Висновки

Наведені дані свідчать, що у теперішній час для лікування аутоімунних ревматологічних захворювань розробляються методи клітинної терапії на основі трансплантації ГСК і МСК, які дозволяють відновити імунну систему реципієнта (трансплантація ГСК) або відрегулювати активність імунної системи з пригніченням її аутореактивності і стимуляцією регенерації ушкоджених аутоімунним процесом клітин (трансплантація МСК). Серед підходів до трансплантації ГСК перевага надається аутологічним відсортованим на CD34⁺-сортері клітинам, використання яких має перевагу перед трансплантацією ККМ внаслідок того, що така терапія обходиться значно більш ощадливим кондиціюванням, вираженим відновленням імунної системи, практичною відсутністю трансплантаційних реакцій та ризику можливої передачі інфекційних, онкологічних і гематологічних хвороб, що в цілому забезпечує клінічний результат.

Алотрансплантація МСК із різних джерел використовується практично без кондиціювання і не супроводжується будь-якими загрозливими реакціями. Відмічено виражений позитивний нормалізуючий вплив МСК на імунологічну реактивність, що зумовлює підвищення ефективності лікування ревматологічних захворювань.

Список використаної літератури

• 1. Никольская Е.И. (2015) Клеточная композиция костномозговых ниш гемопоэтических стволовых клеток (обзор литературы). Журнал Національної Академії медичних наук України, 21(3–4): 272–286.
• 2. Нікольська К.І., Бутенко Г.М. (2019) Корекція кістковомозкового синдрому у опромінених мишей трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, преінкубованих з мультипотентними стромальними клітинами тимусу. Фізіологічний журнал, 65(1): 3–14.
• 3. Никольський И.С., Никольская В.В. (2011) Фибробластно-лимфоцитарные розетки. Медицинская иммунология, 13(4–5): 327–328.
• 4. Пальцев М.А. (ред.) (2009). Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Том 1. Медицина, Шико, Москва, 272 с.
• 5. Спивак Н.Я., Сухих Г.Т., Малайцев В.В. и др. (2005) Стволовые клетки. Биология и потенциальное клиническое использование. Трансплантологія, 8(3): 6–14.
• 6. Фриденштейн А.Я., Лурия Е.А. (1980) Клеточные основы кроветворного микроокружения. АМН СССР, Медицина, Москва, 216 с.
• 7. Aggarwal S., Pittenger M.F. (2005) Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood, 105(4): 1815–1822. doi.org/10.1182/blood-2004-04-1559.
• 8. Akiyama K., Chen C., Wang D. et al. (2012) Mesenchymal-stem-cell-induced immunoregulation involves FAS-ligand-/FAS-mediated T cell apoptosis. Cell stem cell, 10(5): 544–555. doi.org/10.1016/j.stem.2012.03.007.
• 9. Alexander T., Thiel A., Rosen O.et al. (2009) Depletion of autoreactive immunologic memory followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory SLE induces long-term remission through de novo generation of a juvenile and tolerant immune system. Blood, 113(1): 214–223. doi.org/10.1182/blood-2008-07-168286.
• 10. Becker N.B., Günther M., Li C. et al. (2019). Stem cell homeostasis by integral feedback through the niche. Journal of theoretical biology, 481, 100–109. doi.org/10.1016/j.jtbi.2018.12.029.
• 11. Bernardo M.E., Fibbe W.E. (2013) Mesenchymal stromal cells: sensors and switchers of inflammation. Cell stem cell, 13(4): 392–402. doi.org/10.1016/j.stem.2013.09.006.
• 12. Bourdieu A., Avalon M., Lapostolle V. et al. (2018) Steady state peripheral blood provides cells with functional and metabolic characteristics of real hematopoietic stem cells. Journal of cellular physiology, 233(1): 338–349. doi.org/10.1002/jcp.25881.
• 13. Burt R.K., Traynor A., Statkute L.et al. (2006) Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. JAMA, 295(5): 527–535. doi.org/10.1001/jama.295.5.527
• 14. Burt R.K., Shah S.J., Dill K. et al. (2011) Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lancet (London, England), 378(9790): 498–506. doi.org/10.1016/S0140–6736(11)60982–3.
• 15. Carrion F.A., Figueroa F.E. (2011) Mesenchymal stem cells for the treatment of systemic lupus erythematosus: is the cure for connective tissue diseases within connective tissue?. Stem cell research & therapy, 2(3), 23. doi.org/10.1186/scrt64.
• 16. Chen J., Ellison F.M., Keyvanfar K. et al. (2008). Enrichment of hematopoietic stem cells with SLAM and LSK markers for the detection of hematopoietic stem cell function in normal and Trp53 null mice. Experimental hematology, 36(10), 1236–1243. doi.org/10.1016/j.exphem.2008.04.012.
• 17. Cheng R.J., Xiong A.J., Li Y.H. et al. (2019). Mesenchymal Stem Cells: Allogeneic MSC May Be Immunosuppressive but Autologous MSC Are Dysfunctional in Lupus Patients. Frontiers in cell and developmental biology, 7: 285. /doi.org/10.3389/fcell.2019.00285.
• 18. Chulpanova D.S., Kitaeva K.V., Tazetdinova L.G. et al. (2018) Application of Mesenchymal Stem Cells for Therapeutic Agent Delivery in Anti-tumor Treatment. Frontiers in pharmacology, 9: 259. doi.org/10.3389/fphar.2018.00259.
• 19. Daikeler T., Hügle T., Farge D. et al. Working Party Autoimmune Diseases of the EBMT (2009) Allogeneic hematopoietic SCT for patients with autoimmune diseases. Bone marrow transplantation, 44(1): 27–33. doi.org/10.1038/bmt.2008.424.
• 20. Davies L.C., Heldring N., Kadri N. et al. (2017) Mesenchymal Stromal Cell Secretion of Programmed Death-1 Ligands Regulates T Cell Mediated Immunosuppression. Stem cells (Dayton, Ohio), 35(3): 766–776. doi.org/10.1002/stem.2509.
• 21. de Witte S., Luk F., Sierra Parraga J.M. et al. (2018) Immuno­modulation By Therapeutic Mesenchymal Stromal Cells (MSC) Is Triggered Through Phagocytosis of MSC By Monocytic Cells. Stem cells (Dayton, Ohio), 36(4): 602–615. doi.org/10.1002/stem.2779.
• 22. Demchenko D., Nikolskiy I. (2019) The effects of co-transplantation of bone marrow hematopoietic stem cell and thymic multipotent stromal cells on the immune system of mice during its regeneration after cyclophosphamide treatment. Cell and Organ Transplantology, 7(1): 54–59. DOI: 10.22494/cot.v7i1.9.
• 23. Deng D., Zhang P., Guo Y. et al. (2017) A randomised double-blind, placebo-controlled trial of allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stem cell for lupus nephritis. Annals of the rheumatic diseases, 76(8): 1436–1439. doi.org/10.1136/annrheumdis-2017–211073.
• 24. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I. et al. (2006) Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy, 8(4): 315–317. doi.org/10.1080/14653240600855905.
• 25. Eirin A., Lerman L.O. (2014) Mesenchymal stem cell treatment for chronic renal failure. Stem cell research & therapy, 5(4): 83. doi.org/10.1186/scrt472.
• 26. Eirin A., Zhu X.Y., Krier J.D. et al. (2012) Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells improve revascularization outcomes to restore renal function in swine atherosclerotic renal artery stenosis. Stem cells (Dayton, Ohio), 30(5): 1030–1041. doi.org/10.1002/stem.1047.
• 27. Farge D., Labopin M., Tyndall A. et al. (2010). Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica, 95(2): 284–292. doi.org/10.3324/haematol.2009.013458.
• 28. Fathollahi A., Gabalou N.B., Aslani S. (2018) Mesenchymal stem cell transplantation in systemic lupus erythematous, a mesenchymal stem cell disorder. Lupus, 27(7): 1053–1064. doi.org/10.1177/0961203318768889.
• 29. Gao L., Bird A.K., Meednu N. et al. (2017). Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells From Patients With Systemic Lupus Erythematosus Have a Senescence-Associated Secretory Phenotype Mediated by a Mitochondrial Antiviral Signaling Protein-Interferon-β Feedback Loop. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 69(8): 1623–1635. doi.org/10.1002/art.40142.
• 30. Gu F., Wang D., Zhang H. et al. (2014). Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clinical rheumatology, 33(11), 1611–1619. doi.org/10.1007/s10067–014–2754–4
• 31. Hahn J.Y., Cho H.J., Kang H.J. et al. (2008) Pre-treatment of mesenchymal stem cells with a combination of growth factors enhances gap junction formation, cytoprotective effect on cardiomyocytes, and therapeutic efficacy for myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology, 51(9): 933–943. doi.org/10.1016/j.jacc.2007.11.040.
• 32. Helbig G., Widuchowska M., Koclęga A. et al. (2018) Safety profile of autologous hematopoietic stem cell mobilization and transplantation in patients with systemic sclerosis. Clinical rheumatology, 37(6): 1709–1714. doi.org/10.1007/s10067-017-3954-5.
• 33. Heldring N., Mäger I., Wood M.J. et al. (2015) Therapeutic Potential of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells and Their Extracellular Vesicles. Human gene therapy, 26(8): 506–517. doi.org/10.1089/hum.2015.072.
• 34. Herrera M.B., Bussolati B., Bruno S. et al. (2007) Exogenous mesenchymal stem cells localize to the kidney by means of CD44 following acute tubular injury. Kidney international, 72(4): 430–441. doi. org/10.1038/sj.ki.5002334
• 35. Ji J., Wu Y., Meng Y. et al. (2017). JAK-STAT signaling mediates the senescence of bone marrow-mesenchymal stem cells from systemic lupus erythematosus patients. Acta biochimica et biophysica Sinica, 49(3): 208–215. doi.org/10.1093/abbs/gmw134.
• 36. Ji S., Guo Q., Han Y. et al. (2012) Mesenchymal stem cell transplantation inhibits abnormal activation of Akt/GSK3β signaling pathway in T cells from systemic lupus erythematosus mice. Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology, 29(5–6): 705–712. doi.org/10.1159/000178590.
• 37. Karp J.M., Leng Teo G.S. (2009) Mesenchymal stem cell homing: the devil is in the details. Cell stem cell, 4(3): 206–216. doi.org/10.1016/j.stem.2009.02.001.
• 38. Keating A. (2012) Mesenchymal stromal cells: new directions. Cell stem cell, 10(6), 709–716. doi.org/10.1016/j.stem.2012.05.015.
• 39. Kumar B., Madabushi S.S. (2018) Identification and Isolation of Mice and Human Hematopoietic Stem Cells. Methods in molecular biolo­gy (Clifton N.J.), 1842, 55–68. doi.org/10.1007/978–1-4939–8697–2_4
• 40. Lapid K., Glait-Santar C., Gur-Cohen S. et al. (2012) Egress and Mobilization of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells: A dynamic multi-facet process, StemBook, ed. The Stem Cell Research Community, StemBook, doi/10.3824/stembook.1.91.1, http://www.stembook.org.
• 41. Le Blanc K., Mougiakakos D. (2012) Multipotent mesenchymal stromal cells and the innate immune system. Nature reviews. Immunology, 12(5): 383–396. doi.org/10.1038/nri3209
• 42. Li W., Chen W., Sun L. (2021) An Update for Mesenchymal Stem Cell Therapy in Lupus Nephritis. Kidney diseases (Basel, Switzerland), 7(2): 79–89. doi.org/10.1159/000513741.
• 43. Li X., Liu L., Meng D. et al. (2012) Enhanced apoptosis and senescence of bone-marrow-derived mesenchymal stem cells in patients with systemic lupus erythematosus. Stem cells and development, 21(13): 2387–2394. doi.org/10.1089/scd.2011.0447.
• 44. Liang J., Zhang H., Hua B. et al. (2010). Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Annals of the rheumatic diseases, 69(8): 1423–1429. doi.org/10.1136/ard.2009.123463.
• 45. Liu H., Liu S., Li Y. et al. (2012). The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeutic effects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury. PloS one, 7(4): e34608. doi.org/10.1371/journal.pone.0034608.
• 46. Lutter L., Spierings J., van Rhijn-Brouwer F. et al. (2018). Resetting the T Cell Compartment in Autoimmune Diseases With Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Update. Frontiers in immunology, 9: 767. doi.org/10.3389/fimmu.2018.00767.
• 47. McSweeney P.A., Nash R.A., Sullivan K.M. et al. (2002) High-dose immunosuppressive therapy for severe systemic sclerosis: initial outcomes. Blood, 100(5): 1602–1610.
• 48. Nikolska K.I. (2019) Impact of transplantation of cryopreserved and preincubated with thymic multipotent stromal cells of hemopoietic stem cells on lethally irradiated mice survival. Probl Cryobiol Cryomed, 29(2): 115–124. doi: https://doi.org/10.15407/cryo29.01.
• 49. Nikolskaya K.I., Butenko G.M. (2016). Structural-functional organisation of the bone marrow hematopoietic stem cells niches. Cell and Organ Transplantology, 4(1), 101–117.
• 50. Nikolska V.V., Semenova Y.-M.O., Taranukha L.I. et al. (2021) Cultural Properties of Cryopreserved Thymic Multipotent Stromal Cells and Fetal Skin- and Muscle-Derived Cells. Probl Cryobiol Cryomed, 31(3): 249–257.
• 51. Nikolskiy I.S., Nikolskaya V.V., Demchenko D.L. et al. (2016) Potentiation of directed osteogenic differentiation of thymic multipotent stromal cells by prior co-cultivation with thymocytes. Cell and Organ Transplantology, 4(2): 220–223. doi:10.22494/cot.v4i2.59.
• 52. Oyama Y., Barr W.G., Statkute L. et al. (2007) Autologous non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation in patients with systemic sclerosis. Bone marrow transplantation, 40(6): 549–555. doi.org/10.1038/sj.bmt.1705782.
• 53. Park M.J., Kwok S.K., Lee S.H. et al. (2015). Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells induce expansion of interleukin-10-producing regulatory B cells and ameliorate autoimmunity in a murine model of systemic lupus erythematosus. Cell transplantation, 24(11): 2367–2377. doi.org/10.3727/096368914X685645.
• 54. Peired A.J., Sisti A., Romagnani P. (2016) Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Kidney Disease: A Review of Clinical Evidence. Stem cells international, 2016, 4798639. doi.org/10.1155/2016/4798639.
• 55. Phinney D.G., Di Giuseppe M., Njah J. et al. (2015) Mesenchymal stem cells use extracellular vesicles to outsource mitophagy and shuttle microRNAs. Nature communications, 6: 8472. doi.org/10.1038/ncomms9472.
• 56. Ramalingam S., Shah A. (2021) Stem Cell Therapy as a Treatment for Autoimmune Disease-Updates in Lupus, Scleroderma, and Multiple Sclerosis. Current allergy and asthma reports, 21(3): 22. doi.org/10.1007/s11882–021–00996-y.
• 57. Schofield R. (1978) The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell. Blood cells, 4(1–2): 7–25.
• 58. Selleri S., Bifsha P., Civini S. et al. (2016) Human mesenchymal stromal cell-secreted lactate induces M2-macrophage differentiation by metabolic reprogramming. Oncotarget, 7(21): 30193–30210. doi.org/10.18632/oncotarget.8623.
• 59. Sullivan K.M., Goldmuntz E.A., Keyes-Elstein L.et al., SCOT Study Investigators (2018) Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. The New England journal of medicine, 378(1): 35–47. doi.org/10.1056/nejmoa1703327.
• 60. Sumide K., Matsuoka Y., Kawamura H. et al. (2018). A revised road map for the commitment of human cord blood CD34-negative hematopoietic stem cells. Nature communications, 9(1), 2202. doi.org/10.1038/s41467–018–04441-z
• 61. Sun L., Wang D., Liang J. et al. (2010). Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in severe and refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism, 62(8): 2467–2475. doi.org/10.1002/art.27548.
• 62. Tang Y., Xie H., Chen J. et al. (2013). Activated NF-κB in bone marrow mesenchymal stem cells from systemic lupus erythematosus patients inhibits osteogenic differentiation through downregulating Smad signaling. Stem cells and development, 22(4): 668–678. doi.org/10.1089/scd.2012.0226.
• 63. Traynor A.E., Schroeder J., Rosa R.M. et al. (2000) Treatment of severe systemic lupus erythematosus with high-dose chemotherapy and haemopoietic stem-cell transplantation: a phase I study. Lancet (London, England), 356(9231): 701–707. doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02627-1.
• 64. Tyndall A., Gratwohl A. (1997) Blood and marrow stem cell transplants in auto-immune disease: a consensus report written on behalf of the European League against Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone marrow transplantation, 19(7), 643–645.doi.org/10.1038/sj.bmt.1700727.
• 65. Tyndall A., Black C., Finke J. et al. (1997). Treatment of systemic sclerosis with autologous haemopoietic stem cell transplantation. Lancet (London, England), 349(9047), 254. doi.org/10.1016/s0140–6736(05)64864–7.
• 66. Ullah M., Liu D.D., Thakor A.S. (2019) Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience, 15: 421–438. doi.org/10.1016/j.isci.2019.05.004.
• 67. van Laar J.M., Farge D., Sont J.K. et al., … EBMT/EULAR Scleroderma Study Group (2014) Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA, 311(24): 2490–2498. doi.org/10.1001/jama.2014.6368.
• 68. Vazquez C., Horner S.M. (2015) MAVS Coordination of Antiviral Innate Immunity. Journal of virology, 89(14): 6974–6977. doi.org/10.1128/JVI.01918–14.
• 69. Vonk M.C., Marjanovic Z., van den Hoogen F.H. et al. (2008) Long-term follow-up results after autologous haematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis. Annals of the rheumatic diseases, 67(1): 98–104. doi.org/10.1136/ard.2007.071464.
• 70. Wang D., Zhang H., Liang J. et al. (2013) Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in severe and refractory systemic lupus erythematosus: 4 years of experience. Cell transplantation, 22(12): 2267–2277. doi.org/10.3727/096368911X582769c.
• 71. Wang D., Feng X., Lu L. et al. (2014) A CD8 T cell/indoleamine 2,3-dioxygenase axis is required for mesenchymal stem cell suppression of human systemic lupus erythematosus. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 66(8): 2234–2245. doi.org/10.1002/art.38674.
• 72. Wang D., Li J., Zhang Y. et al. (2014) Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in active and refractory systemic lupus erythematosus: a multicenter clinical study. Arthritis research & therapy, 16(2): R79. doi.org/10.1186/ar4520.
• 73. Wei Q., Frenette P.S. (2018) Niches for Hematopoietic Stem Cells and Their Progeny. Immunity, 48(4), 632–648. doi.org/10.1016/j.immuni.2018.03.024.
• 74. Weksberg D.C., Chambers S.M., Boles N.C. et al. (2008) CD150- side population cells represent a functionally distinct population of long-term hematopoietic stem cells. Blood, 111(4): 2444–2451. doi.org/10.1182/blood-2007–09–115006.
• 75. Yang G.X., Pan L.P., Zhou Q.Y. et al. (2014) Sichuan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Sichuan University. Medical science edition, 45(2): 338–350.
• 76. Yang L., Bryder D., Adolfsson J. et al. (2005). Identification of Lin(-)Sca1(+)kit(+)CD34(+)Flt3- short-term hematopoietic stem cells capable of rapidly reconstituting and rescuing myeloablated transplant recipients. Blood, 105(7), 2717–2723. doi.org/10.1182/blood-2004–06–2159
• 77. Yuan X., Qin X., Wang D. et al. (2019). Mesenchymal stem cell therapy induces FLT3L and CD1c⁺ dendritic cells in systemic lupus erythematosus patients. Nature communications, 10(1): 2498. doi.org/10.1038/s41467-019-10491-8.
• 78. Zhang H., Tao Y., Ren S. et al. (2018). Simultaneous harvesting of endothelial progenitor cells and mesenchymal stem cells from the human umbilical cord. Experimental and therapeutic medicine, 15(1): 806–812. doi.org/10.3892/etm.2017.5502.
• 79. Zhang W., Ge W., Li C. et al. (2004) Effects of mesenchymal stem cells on differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells. Stem cells and development, 13(3): 263–271. doi.org/10.1089/154732804323099190.
• 80. Zhang Z., Feng R., Niu L. et al. (2017) Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Inhibit T Follicular Helper Cell Expansion Through the Activation of iNOS in Lupus-Prone B6.MRL-Fas^lpr Mice. Cell transplantation, 26(6): 1031–1042. doi.org/10.3727/096368917X694660.
• 81. Zhao M., Tao F., Venkatraman A. et al. (2019). N-Cadherin-Expressing Bone and Marrow Stromal Progenitor Cells Maintain Reserve Hematopoietic Stem Cells. Cell reports, 26(3), 652–669.e6. doi.org/10.1016/j.celrep.2018.12.093/
• 82. Zhu Y., Feng X. (2018) Genetic contribution to mesenchymal stem cell dysfunction in systemic lupus erythematosus. Stem cell research & therapy, 9(1): 149. doi.org/10.1186/s13287–018–0898-x.

Адреса для листування
Нікольський Ігор Сергійович
ДУ «Інститут генетичної та регенеративної медицини НАМН України»
E-mail: prof.nikolsky@gmail.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *