КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ МАРКЕРИ, АСОЦІЙОВАНІ З АТЕРОСКЛЕРОЗОМ ЗАГАЛЬНИХ СОННИХ АРТЕРІЙ, У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ У ПОЄДНАННІ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.85.16325

УДК 616.72–002.77–06:616.12–008.331.1]:616.13–004.6]]-074

ВСТУП

Артеріальна гіпертензія (АГ) є найбільш частою коморбідною патологією у хворих на ревматоїдний артрит (РА) [11]. Факторами, що призводять до серцево-судинних ускладнень при РА, є хронічне системне запалення, високий рівень прозапальних цитокінів та продуктів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), що зумовлюють раннє формування ендотеліальної дисфункції (ЕД) та атеросклеротичне ураження судин [6, 12, 16]. Також відомо, що потовщення комплексу інтима — медіа (ТКІМ) на кожні 0,1 мм підвищує ризик виникнення інфаркту міокарда на 11% [7].

У 2015 р. на конгресі European League Against Rheumatism (EULAR) анонсовано оновлення рекомендацій 2010 р. з оцінки та управління серцево-судинними ризиками у пацієнтів з РА, підкреслюючи необхідність проведення ультразвукового дослідження сонних артерій [2].

Окрім важливості використання методів візуалізації для оцінки ступеня атеросклеротичного ураження судин, актуальним залишається пошук клініко-лабораторних маркерів, пов’язаних із процесами розвитку атеросклеротичних змін. А раннє виявлення субклінічних проявів атеросклерозу та своєчасна корекція цих процесів дозволять попередити розвиток фатальних серцево-судинних ускладнень.

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Дослідити стан загальних сонних артерій (ЗСА) хворих на РА в комбінації з АГ та виявити клініко-лабораторні маркери, асоційовані з атеросклерозом.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Основна група хворих — 93 пацієнти з РА в поєднанні з АГ II стадії, з них 15 (16,1%) чоловіків та 78 (83,9%) жінок. З АГ 1-го ступеня — 63 пацієнти, з АГ 2-го ступеня — 30 пацієнтів. Середній вік хворих становив 56 (51–61) років. Друга група — 45 пацієнтів з есенціальною АГ II стадії, з них 10 (20%) чоловіків та 36 (80%) жінок. З АГ 1-го ступеня — 30 пацієнтів, з АГ 2-го ступеня — 15 пацієнтів. Середній вік 56 (54–59) років. Контрольна група — 31 практично здорова особа, з них 7 (22,58%) чоловіків та 24 (77,42%) жінки. Середній вік становив 54 (51–58) роки. Групи були зіставними за віковими, гендерними, антропометричними показниками.

Оцінку загального 10-річного ризику фатальних кардіоваскулярних подій проводили за шкалою Heart SCORE для країн високого ризику згідно з рекомендаціями Європейського товариства анестезіо­логів (ESA) 2012 р. Кардіоваскулярний ризик у хворих на РА оцінювали також згідно з рекомендаціями EULAR з управління серцево-судинним ризиком у пацієнтів з РА і запальними артритами за модифікованою шкалою mSCORE з використанням співвідношення загального холестерину (ХС) до ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і з урахуванням коефіцієнта 1,5 при наявності двох із трьох критеріїв ризику: серопозитивність за ревматоїдним фактором чи наявність аnti-CCP; наявність позасуглобових проявів; тривалість РА більше 10 років [1]. До категорії низького кардіоваскулярного ризику відносили пацієнтів зі значенням шкали SCORE <1%, середнього ризику ≥1% та <5%, високого ризику ≥5% та <10%, дуже високого ризику ≥10%. У пацієнтів 1-ї групи кількість курців становила 15,05%, ризик фатальних кардіоваскулярних подій за шкалою Heart SCORE 4 (2–6) бали, за модифікованою шкалою m SCORE 4 (2–6) бали, що відповідало середньому ризику. У пацієнтів 2-ї групи кількість курців становила 15,56%, ризик фатальних кардіоваскулярних подій за шкалою Heart SCORE 3 (2–6) бали, що також відповідало середньому ризику. Достовірних відмінностей між показниками SCORE 1-ї та 2-ї групи не виявлено (р=0,625).

Дослідження ЗСА проводили на сканері «ULTIMA PRO-30» (Україна) з датчиком 7,5 МГц. У режимі реального часу оцінювали хід сонних артерій, стан просвіту, наявність, кількість атеросклеротичних бляшок (АБ) та їх локалізацію. Проводили вимірювання ТКІМ в дистальному сегменті ЗСА по задній стінці правої і лівої ЗСА. З метою оцінки ендотеліальної функції судин визначали концентрацію асиметричного диметиларгініну (АДМА) в сироватці крові за допомогою імуноферментного методу з використанням набору реагентів «ADMA Xpress ELISA Kit» ЗАТ «БиоХимМак» (Росія) та рівень кінцевих стабільних метаболітів оксиду азоту (NO_x) в крові в реакції з реактивом Гріса. Проводили дослідження концентрації інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β) та інтерлейкіну-10 (ІЛ-10) в сироватці за допомогою імуноферментного методу з використанням наборів реагентів «ИНТЕРЛЕЙКИН -1 бета-ИФА-БЕСТ», «ИНТЕРЛЕЙКИН-10-ИФА-БЕСТ».

Критерії включення в дослідження: наявність інформованої згоди на участь у дослідженні, наявність встановленого діагнозу АГ II стадії, наявність встановленого діагнозу РА, стабільно підібрана базисна терапія РА (незмінна протягом не менше 6 міс до моменту включення). Критеріями виключення хворих з дослідження були діагноз ішемічної хвороби серця, АГ III стадії, клінічні ознаки серцевої недостатності IIБ–III ст., гемодинамічно значущі порушення ритму та вади серця, цукровий діабет та гіпотиреоз, порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <60 мл/хв/1,73 м²), ожиріння 3–4-го ступеня, онкологічні захворювання. Статистичну обробку здійснювали з використанням пакету програм PSPP (version 0.10.2, GNU Project, 1998–2016) і Apache Open Office (version 4.1, ліцензії GNU GPL).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Результати ультразвукового дослідження ЗСА представлені в табл. 1.

Таблиця 1. Показники ТКІМ ЗСА у обстежених осіб (Ме (25–75), n=163)

При проведенні ультразвукового дослідження ЗСА достовірної різниці між показниками ТКІМ правої та лівої ЗСА у хворих на РА в поєднанні з АГ та хворих на есенціальну АГ не виявлено (р>0,05). АБ виявлені у 23 (24,7 %) пацієнтів основної групи та у 9 (20 %) пацієнтів 2-ї групи. Частота виявлення АБ була вищою на 19,0% у хворих на РА в поєднанні з АГ (р=0,04). Медіани показників ТКІМ правої ЗСА 1,03 (0,89–1,13) мм та лівої ЗСА 1,01 (0,90–1,12) мм хворих на РА в поєднанні з АГ були достовірно більшими на 19,4 та 17,8% (в середньому 18,6%) відповідно проти показників групи контролю (р<0,01). Медіани показників ТКІМ правої ЗСА 0,98 (0,95–1,10) мм та лівої ЗСА 0,99 (0,96–1,09) мм хворих на есенціальну АГ були також достовірно вищими на 15,3 та 16,2% порівняно з показниками групи контролю (р<0,01).

Показники ТКІМ ЗСА у хворих на РА в поєднанні з АГ були також проаналізовані залежно від ризику за mSCORE та ступеня АГ. Медіани показників ТКІМ правої ЗСА 0,96 (0,87–1,04) мм та лівої ЗСА 0,96 (0,88–1,01) мм у хворих на РА в поєднанні з АГ з ризиком за mSCORE <4 були достовірно меншими на 20,7 та 20,0% відповідно порівняно з показниками ТКІМ правої ЗСА 1,21 (1,05–1,30) мм та лівої ЗСА 1,2 (1,04–1,30) мм хворих на РА в поєднанні з АГ з ризиком за mSCORE >4 (р<0,001). АБ виявлені у 22 хворих на РА в поєднанні з АГ з ризиком за mSCORE >4 та у 1 пацієнта з ризиком за mSCORE <4 балів (р<0,001). Медіани показників ТКІМ правої ЗСА 0,97 (0,88–1,09) мм та лівої ЗСА 1,28 (1,08–1,30) мм хворих на РА в поєднанні з АГ 1-го ступеня були також достовірно меншими на 24,2 та 24% відповідно порівняно з показниками ТКІМ правої ЗСА 0,98 (0,88–1,08) мм та лівої ЗСА 1,29 (1,06–1,30) мм хворих на РА в поєднанні з АГ 2-го ступеня (р<0,001). АБ виявлені у 3 хворих на РА в поєднанні з АГ 1-го ступеня та у 19 хворих на РА в поєднанні з АГ 2-го ступеня (р<0,001).

Результати лабораторного обстеження досліджуваних представлені в табл. 2.

Таблиця 2. Маркери ендотеліальної функції та системної запальної відповіді досліджуваних (Ме (25–75), n=163)

Медіана показника АДМА 0,78 (0,68–0,88) μмоль/л в групі хворих на РА в поєднанні з АГ була достовірно більшою на 21,79% порівняно з такою у хворих на АГ 0,61 (0,58–0,64) μмоль/л та на 32,05% при порівнянні з показником практично здорових осіб 0,53 (0,50–0,59) μмоль/л (р<0,001). Рівень АДМА хворих на есенціальну АГ також був достовірно вищим порівняно з контролем (р<0,05). Показник медіани NO_x в групі хворих на РА в поєднанні з АГ 15 (12,5–18) мкмоль/л був достовірно нижчим на 11,76% порівняно з показником групи хворих на есенціальну АГ 17 (15–20) мкмоль/л (р=0,02) та на 31,82% при порівнянні з контролем 22 (22–24) мкмоль/л (р<0,001).

У хворих на есенціальну АГ цей показник також був достовірно нижчим порівняно з групою практично здорових осіб (р<0,001). Медіана показника ІЛ-1β в групі хворих на РА в поєднанні з АГ 16,25 (7,67–21,66) пг/мл була більшою на 74,58% порівняно з медіаною показника ІЛ-1β 4,13 (2,98–5,18) пг/мл групи хворих на есенціальну АГ та на 82,83% порівняно з показником групи практично здорових осіб 2,79 (2,14–3,13) (p<0,001). Медіана показника ІЛ-1β в групі хворих на есенціальну АГ була також достовірно більшою на 32,45% порівняно з групою контролю (р=0,003). Найвищий рівень ІЛ-10 визначався в групі практично здорових осіб. Медіани показника ІЛ-10 в групі хворих на РА в поєднанні з АГ 3,84 (3,12–4,28) пг/мл та хворих на АГ 3,6 (2,98–4,23) пг/мл були достовірно нижчими на 55,56 та 58,33% порівняно з показником групи контролю 8,64 (7,22–9,54) пг/мл (p<0,001). Достовірної різниці між показниками ІЛ-10 в групі хворих на РА в поєднанні з АГ та хворих на есенціальну АГ не виявлено (р=1,0).

За допомогою ROC-аналізу визначили цінність маркерів ендотеліальної функції та системної запальної відповіді щодо виявлення АБ в руслі ЗСА у хворих на РА в поєднанні з АГ. Результати представлені в табл. 3. Найбільша площа під ROC-кривою та висока чутливість 100% і специфічність 74,65% відповідно до виявлення АБ в руслі ЗСА відмічена у показника АДМА (AUC 0,923; 95% ДІ AUC 0,849–0,968) при оптимальній точці розподілу >0,794 μмоль/л. Показник сумарних метаболітів азоту NO_x (AUC 0,898; 95% ДІ AUC 0,818–0,951) при оптимальній точці розподілу ≤13 мкмоль/л мав також високу чутливість 95,45% та специфічність 81,69%. Показник ІЛ-1β (AUC 0,897; 95% ДІ AUC 0,816–0,950) мав чутливість 90,91% та специфічність 77,46% при оптимальній точці розподілу >18,32 пг/мл.

Таблиця 3. Цінність показників щодо виявлення атеросклеротичних бляшок у руслі ЗСА у хворих на АГ в поєднанні з РА за результатами ROC-аналізу

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Надзвичайно актуальним залишається питання виявлення найбільш значущих предикторів виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих ревматологічного профілю. У нашому дослідженні вивчали стан ЗСА, маркери ЕД та цитокіновий дисбаланс у хворих на РА в поєднанні з АГ. Нами встановлено, що частота виявлення АБ на 19,0% була вищою у хворих на РА в поєднанні з АГ порівняно з хворими на есенціальну АГ. Ці результати узгоджуються з даними проведеного в 2015 р. метааналізу, в який було включено загалом 59 досліджень (4317 пацієнтів з РА і 3606 практично здорових осіб) та який виявив достовірно більш високі показники ТКІМ ЗСА та підвищену поширеність АБ в руслі ЗСА у хворих на РА [3].

Одним із найбільш важливих факторів, що відповідають за формування ЕД, є АДМА. Цей маркер має здатність не тільки конкурентно гальмувати NO-синтетазу, а також може провокувати розрив ферментативної активності і перетворення NO-синтетази в генератор супероксид аніону пероксинітрату NOO, який здатний активувати процеси ПОЛ [18].

Підвищений рівень АДМА має прогностичне значення відносно ризику серцево-судинних захворювань та смертності від серцево-судинних подій [8, 15]. У нашому досліджені встановлено достовірне збільшення вмісту АДМА на 21,79% у хворих на РА в поєднанні з АГ порівняно з хворими на есенціальну АГ та на 32,05% при порівнянні з практично здоровими особами.

Ці результати свідчать про достовірно вищий кардіоваскулярний ризик у даної категорії хворих, адже поєднання двох нозологій, при яких ЕД є однією із патогенетичних ланок, зумовлює кумулятивний ефект. Також за результатами ROC-аналізу нами виявлено, що показник АДМА при оптимальній точці розподілу >0,794 μмоль/л (AUC 0,923; 95% ДІ AUC 0,849–0,968) мав найбільшу площу під ROC-кривою та високу чутливість 100% і специфічність 74,65% щодо виявлення АБ в руслі ЗСА.

Наші результати узгоджуються з даними ряду досліджень, в яких була показана статистично значуща кореляція рівня АДМА та ТКІМ [10, 14]. Як підтвердження значного порушення ендотеліальної функції при поєднанні РА з АГ нами встановлено достовірне зменшення сумарних метаболітів оксиду азоту у хворих даної категорії на 11,76% порівняно з групою хворих на есенціальну АГ та на 31,82% при порівнянні з контролем.

Роль прозапальних цитокінів у розвитку ЕД та атеросклеротичного процесу у хворих на РА вивчалася в багатьох клінічних дослідженнях [4, 5, 9]. Нами встановлено, що показник ІЛ-1β (AUC 0,897; 95% ДІ AUC 0,816–0,950) при оптимальній точці розподілу >18,32 пг/мл мав достатньо високу чутливість 90,91% та специфічність 77,46% щодо виявлення АБ у руслі ЗСА. Отримані результати узгоджуються з дослідженнями D.M. Fernandez і співавторів (2019) та G.P. Varghese і співавторів (2016), які продемонстрували прямий зв’язок між збільшенням вмісту ІЛ-1β та формуванням АБ за рахунок імунного впливу та активації клітинної ланки імунітету [13, 17].

ВИСНОВКИ

1. Хворі на РА в поєднанні з АГ мають достовірні ознаки атеросклеротичного ураження ЗСА у вигляді збільшення ТКІМ на 18,6% порівняно зі здоровими особами та підвищення частоти виявлення АБ на 19,0% порівняно з хворими на есенціальну АГ.

2. Підвищення артеріального тиску до 2-го ступеня та наявність ризику за mSCORE >4 у хворих на РА в комбінації з АГ достовірно асоціюється з потовщенням ТКІМ та підвищенням частоти виявлення АБ у руслі ЗСА.

3. Збільшення вмісту АДМА при оптимальній точці розподілу >0,794 μмоль/л, ІЛ-1β при оптимальній точці розподілу >18,32 пг/мл та зменшення NO_x при оптимальній точці розподілу ≤13 мкмоль/л асоціюються з достовірним виявленням АБ у руслі ЗСА у хворих на РА в комбінації з АГ.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Abrar Ahmed Wagan, Tafazzul E. Haque Mahmud, Aflak Rasheed et al. (2016) Cardiovascular risk score in Rheumatoid Arthritis. Pak J. Med. Sci., 32: 534–8. doi: 10.12669/pjms.323.9779.
• 2. AgcaR., Heslinga S.C., Rollefstad S. et al. (2017) EULAR re­commendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann. Rheum. Dis., 76 (1): 17–28. doi: 10.1136/annrheumdis-2016–209775.
• 3. Ambrosino P., Lupoli R., Di Minno A. et al. (2015) Subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. A meta-analysis of literature studies. Thromb Haemost., 113 (5): 916–930. doi. org/10.1160/TH14–11–0921.
• 4. Arts E.E., Fransen J., Broeder A.D. et al. (2017) Low disease activity (DAS28 ≤3,2) reduces the risk of first cardiovascular event in rheumatoid arthritis: a time-dependent Cox regression analysis in a large cohort study. Ann. Rheum. Dis., 76 (10): 1693–1699. doi: 10.1136/annrheumdis-2016–210997.
• 5. AvanA., Belin S., Tavakoly S. et al. (2018) Serum C-reactive protein in the prediction of cardiovascular diseases: Overview of the latest clinical studies and public health practice. J. Cell. Physiol., Nov., 233 (11): 8508–8525. doi: 10.1002/jcp.26791.
• 6. Blum A., Adawi M. (2019) Rheumatoid arthritis (RA) and cardiovascular disease. Autoimmun Rev., Jul. 18 (7): 679–690. doi: 10.1016/j.autrev.2019.05.005.
• 7. Bots D.W., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. (1997) Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation, 96 (5): 1432–7. doi: 10.1161/01.cir.96.5.1432.
• 8. Chao Xuan, Qing-Wu Tian, Hui Li et al. (2016) Levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, and risk of coronary artery disease: a meta-analysis based on 4713 participants. European Journal of Preventive Cardiology., 23 (5): 502–510. doi: 10.1177/2047487315586094.
• 9. Crowson C.H., Rollefstad S., Ikdahl E. et al. (2018) Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 77: 48–54. doi: 10.1136/annrheumdis-2017–211735.
• 10. Di Franco M., Lucchino B., Conti F. et al. (2018). Asymmetric Dimethyl Arginine as a Biomarker of Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis. Hindawi Mediators of Inflammation, 1: 1–13. doi.org/10.1155/2018/3897295.
• 11. Dougados M., Soubrier M., Antunez A. et al. (2014) Preva­lence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA). Ann. Rheum. Dis., 73: 62–68. doi: 10.1136/annrheumdis-2013–204223.
• 12. England B.R., Thiele G.M., Anderson D.R. et al. (2018) Increased cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: mechanisms and implications. BMJ, Apr. 23: 361. doi: 10.1136/bmj.k1036.
• 13. Fernandez D.M., Adeeb H. Rahman, Fernandez N.F. et al. (2019) Single-cell immune landscape of human atherosclerotic plaques. Nat. Med., 25(10): 1576–1588. doi: 10.1038/s41591–019–0590–4.
• 14. Giles J.T., Post W.S., Blumenthal R.S. et al. (2011) Longitudinal predictors of progression of carotid atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatology., 63: 3216–3225. doi: 10.1002/art.30542.
• 15. Hadi H., Carr S., Suwaidi J. (2005) Endothelial Dysfunction: Cardiovascular Risk Factors, Therapy and Outcome. Vascular Health and Risk Management., 1(3): 183–198.
• 16. Meyer P.W., Anderson R., Ker J.A. et al. (2018) Rheumatoid arthritis and risk of cardiovascular disease. Cardiovasc. J. Afr., Sep/Oct. 23, 29 (5): 317–321. doi: 10.5830/CVJA-2018–018.
• 17. Varghese G.P., Folkersen L., Strawbridge R.G. et al. (2016) NLRP3 Inflammasome Expression and Activation in Human Atherosclerosis. J. Am. Heart. Assoc., 20, 5 (5): e003031. doi: 10.1161/JAHA.115.003031.
• 18. Zhloba A.A. (2014) Assimetrichnyj dimetilarginin v kachestve mediatora i markera razvitiya endotelialnoj disfunkczii. Arterial`naya gipertenziya., 2: 119–127. doi.org/10.18705/1607–419X-2007–13–2-119–127.

Адреса для листування:
Рекалов Дмитро Геннадійович
69005, м. Запоріжжя, бульвар Центральний, 20

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *