ВПЛИВ ДУЛОКСЕТИНУ НА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА АНКІЛОЗИВНИЙ СПОНДИЛІТ ЗА УМОВ КОМОРБІДНОСТІ З ФІБРОМІАЛГІЄЮ

УДК 616.721-002.77-085:616-06:616.74-009.7

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.83.15947

Вступ

Лікування пацієнтів із анкілозивним спондилітом (АС) залишається актуальною проблемою сучасної ревматології, що пояснюється високою поширеністю захворювання (0,1–1,4% загальної популяції), раннім початком, прогресуючим перебігом та знач­ною інвалідизацією осіб молодого віку [9, 14]. Провідним клінічним синдромом АС є больовий, який на початку захворювання проявляється ноцицептивним компонентом внаслідок активного запального процесу. За умов прогресування захворювання з остеопроліферацією та анкілозуванням відбувається звуження міжхребцевих отворів, компресія нервових стовбурів і створюються передумови для виникнення нейропатичного больового синдрому. Окрім цього, больовий синдром у частини хворих на АС може доповнюватися супутньою фіброміалгією (ФМ) [1, 2, 10]. За наявності ФМ ефективність лікування хворих на АС може істотно знижуватися, що засвідчено при застосуванні інгібіторів фактора некрозу пухлини (ФНП)-α [5, 28]. Зазначене спонукає до пошуку засобів, що зменшують центральну сенситизацію та нейропатичну складову болю і при цьому не погіршують перебігу АС.

Згідно з рекомендаціями EULAR (2016) для контролю больового синдрому при ФМ рекомендований дулоксетин [26]. Дулоксетин є інгібітором зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, що підвищує серотонінергічну та норадренергічну трансмісію у центральній нервовій системі, сповільнює передачу больових імпульсів, виявляє прямий знеболювальний ефект, зменшує гіпералгезію та алодинію [29, 31]. Наявні клінічні докази прямого знеболювального ефекту дулоксетину у пацієнтів із хронічним болем у спині [16, 23]. Вплив дулоксетину на ефективність лікування хворих на АС, асоційований із ФМ, залишається нез’ясованим.

Мета роботи — оцінити вплив дулоксетину на ефективність лікування хворих на АС за умов коморбідності з ФМ.

Матеріали та методи

У дослідження увійшли 106 хворих на АС (середній вік — 44,1±10,5 року, 85 (80,2%) чоловіків), які спостерігалися в ревматологічному відділенні Він­ницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова (з 2019 р. — Високоспеціалізований клінічний центр ревматології, остеопорозу та біологічної терапії Комунального некомерційного підприємства «Вінницька обласна клінічна лікарня ім. М.І. Пирогова Вінницької обласної ради»). Дослідження виконували з дотриманням Гельсінської декларації (1964 р.) та інших нормативних документів, що засвідчено комітетом з біоетики Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.

Діагноз АС встановлювали згідно з модифікованими Нью-Йоркськими критеріями [25]. Серед хворих на АС було 103 (97,2%) особи з ІІІ–IV рентгенологічною стадією сакроілеїту, 81 (79,0%) особа, позитивна за HLA B-27, 103 (97,2%) особи були з високою активністю захворювання за BASDAI ≥4,0, 90 (84,9%) осіб — з тяжкими функціональними розладами за BASFI ≥4,0. Середній термін встановлення діагнозу становив 6,68±6,76 року.

Діагноз ФМ встановлювали за критеріями mACR 2010 (modified 2010 ACR diagnostic criteria) [32]. Супутня ФМ виявлена у 49 (46,2%) пацієнтів.

Хворі на АС були розподілені на три групи: 1) без ФМ (n=57), стандартне лікування; 2) з ФМ (n=27), стандартне лікування; 3) з ФМ (n=22), лікування із включенням дулоксетину. Стандартна схема лікування (згідно з наказом МОЗ України від 12.10.2006 р. № 676 та Клінічної настанови МОЗ України «Аксіальний спондилоартрит (Анкілозивний спондилоартрит)» (2017 р.) включала застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) (у стабільній дозі, яка не змінювалась упродовж останніх двох тижнів); хворобомодифікуючий засіб (метотрексат або сульфасалазин) у стабільній дозі, що не змінювалася щонайменше 4 останні тижні, модифікована схема додатково включала дулоксетин (перорально 30 мг/добу упродовж 1-го тижня, з переходом на 60 мг/добу з 2-го тижня). Період відкритого контрольованого лікування становив 12 тиж.

Ефективність лікування оцінювали за динамікою клініко-лабораторних маркерів активності АС (BASDAI, ASDAS) [17, 27], функціональних та метрологічних індексів BASFI, BASMI [13, 18, 19], показників стану здоров’я та якості життя (HAQ, ASQoL, ASAS HI/EF) [12, 15, 21, 22, 33], загального впливу АС на життя, на думку пацієнта (BAS-G — Patient global) [20], визначали критерії ASAS20 та ASAS40 [3, 11].

У хворих на АС оцінювали динаміку складових шкали полісимптомного дистресу (PSD) — індексу поширеності болю (WPI), шкали тяжкості симптомів (SSS) [32]. Рівень втоми визначали за індексом MAF (Multidimensional Assessment of Fatigue) [6, 7]. Рівень болю оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ). Для комплексної оцінки симптомів ФМ застосовували опитувальник FIQR (Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire) [8].

Статистичне опрацювання результатів проводили відомими методами варіаційної статистики за допомогою IBM Statistics SPSS22. Для оцінки різниці між групами за нормального розподілу використовували t-критерій Стьюдента, а при розподілі, що відрізнявся від нормального — U-критерій Манна — Уїтні. Нормальність розподілу перевіряли за критеріями Вілкоксона та Шапіро —Уїлка. Зв’язок між показниками визначали за допомогою кореляції Спірмана, при порівнянні частоти змін користувалися точним методом Фішера. Оцінювали відношення шансів (ВШ) та 95% довірчий інтервал (ДІ). Статистично значущими вважали відмінності при р<0,05.

Результати дослідження

Групи хворих на АС були репрезентативними за основними клініко-демографічними параметрами, показниками активності захворювання (ASDAS-ШОЕ, BASDAI), рентгенологічною стадією, середнім терміном встановлення діагнозу (табл. 1). Однак у хворих на АС з ФМ (2-га та 3-тя групи) виявлялися вищі показники індексу BASFI (у 1,25 та 1,33 раза, р≤0,001), спостерігалася тенденція до підвищення ASAS HI, ASAS EF та HAQ порівняно із хворими на АС без ФМ (1-ша група). Також у хворих 1-ї групи реєстрували нижчі показники полісимптомного дистресу (WPI, SSS, PSD), ніж у хворих 2-ї та 3-ї груп (p<0,001). Групи 2-га та 3-тя за всіма клініко-демографічними параметрами були репрезентативними. У пацієнтів з АС без ФМ відзначали ознаки легкого та помірного дистресу (PSD 4–11 балів), у той час як у пацієнтів з ФМ — тяжкого та дуже тяжкого дистресу (PSD 12–31 бал).

p — достовірність відмінностей між групами.

Через 12 тиж стандартного лікування у хворих на АС без ФМ спостерігалося статистично значиме зниження показників активності захворювання (табл. 2). Так, у пацієнтів 1-ї групи індекси ASDAS і BASDAI знизилися на 12,8±10,8 та 11,9±10,0% (p<0,05), виявлялася тенденція до зниження індексу BASFI (p=0,1), і не спостерігалося статистично значимих змін індексу BASMI. Застосування стандартної схеми лікування не викликало суттєвих змін показників активності захворювання та функціональних параметрів у хворих на АС з ФМ (2-га група).

*Статистично значимі відмінності відносно стану «До лікування» (* — p<0,05, ** — p<0,01,*** — p<0,001), критерій U Манна — Уітні; р — достовірність відмінностей між групами в динаміці показників.

Застосування схеми лікування із включенням дулоксетину сприяло більш суттєвому регресу клінічних симптомів у хворих на АС із ФМ. Так, у пацієнтів 3-ї групи реєструвалося статистично значиме зниження індексів ASDAS (на 16,5±9,71%), BASDAI (на 15,5±8,82%) та BASFI (на 14,4±9,28%). Зазначимо, що у 3-й групі середня динаміка показників ASDAS, BASDAI та BASFI була статистично значимо вищою (в 1,70; 1,71 та 1,59 раза відповідно, p<0,05), ніж у 2-й групі. У 3-й групі не спостерігалося суттєвих змін індексу BASMI, як і в інших групах.

Встановлено, що 12-тижневе застосування стандартної схеми лікування забезпечувало статистично значиме покращення показників стану здоров’я у хворих на АС без ФМ, але не забезпечувало достатньої динаміки у хворих на АС з ФМ. Так, у пацієнтів 1-ї групи реєструвалося зниження показників BAS-G, ASAS HI та ASAS EF (у середньому на 19,6; 19,8 та 19,2%, p<0,001), HAQ (на 12,3%, p<0,05) та ASQoL (на 13,5%, p<0,05). У 2-й групі під впливом 12-тижневої стандартної схеми лікування спостерігалася тенденція (р=0,1) до покращення показників стану здоров’я (BAS-G, ASAS HI, HAQ), а якість життя за ASQoL практично не змінилася.

Включення дулоксетину у схему лікування пришвидшувало розвиток позитивної динаміки показників стану здоров’я та якості життя хворих на АС з ФМ. У 3-й групі реєструвалося статистично значиме зниження таких показників, як BAS-G (на 24,9%, p<0,01), ASAS HI та ASAS EF (на 26,0 та 25,0%, p<0,01), HAQ та ASQoL (на 17,8 та 13,0%, p<0,05). У 3-й групі середня динаміка BAS-G, ASAS HI та ASAS EF виявилася вищою (у 2,17; 2,20 та 2,27 раза, p<0,05), ніж у 2-й групі.

У хворих на АС без ФМ 12-тижнева стандартна терапія сприяла зменшенню вираженості ознак легкого та помірного полісимптомного дистресу (табл. 3): виявлялося зниження WPI, SSS та PSD (на 12,1; 13,4 та 14,4%, р<0,05). У 2-й групі спостерігалася тенденція до зменшення вираженості центрального больового синдрому зі зниженням WPI (р=0,1), зниженням шкали PSD (у середньому на  11,5%, р<0,05), але показник SSS, що характеризує тяжкість психологічних та соматичних симптомів, практично не змінився. Включення дулоксетину до схеми лікування пришвидшувало зменшення вираженості ознак центрального больового синдрому та психологічних розладів у хворих на АС з ФМ. Через 12 тиж у пацієнтів 3-ї групи реєструвалося статистично значуще зниження WPI та SSS (у середньому на 23,9 та 21,8%, p<0,001), що зумовило більш значиме зниження вираженості ознак полісимптомного дистресу за шкалою PSD (на 25,2%, p<0,001). У 3-й групі середня динаміка WPI та SSS перевищувала динаміку аналогічних показників у 2-й групі в 1,78 та 2,75 раза (p<0,05), а PSD — у 2,19 раза (p<0,001). За шкалою FIQR виявлялись аналогічні міжгрупові відмінності: динаміка цього показника у 3-й групі була в 1,61 раза вищою, ніж у 2-й групі (p<0,001).

*Статистично значимі відмінності відносно стану «До лікування» (* — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001), критерій U Манна — Уїтні; р — достовірність відмінностей між групами в динаміці показників.

На наступному етапі була проведена оцінка впливу стандартної та модифікованої схеми лікування на динаміку окремих симптомів — болю та втоми у хворих на АС залежно від наявності ФМ (див. табл. 3). Через 12 тиж лікування у 1-й групі показник ВАШ знизився на 19,6% (р<0,001), у той же час не було суттєвих змін показника втоми (MAF). У 2-й групі реєструвалося статистично значиме зниження показника ВАШ (на 17,8%, р<0,05), у той же час показник втоми MAF практично не змінився. У пацієнтів 3-ї групи виявлено статистично значиме зниження ВАШ (на 21,3%, р<0,01), спостерігалася стійка тенденція до зменшення MAF (р=0,1). У 3-й групі динаміка MAF виявилася суттєвішою (p<0,05), ніж у 2-й групі.

Результати наших досліджень свідчать (табл. 4), що через 12 тиж стандартної терапії у хворих на АС без ФМ (1-ша група) виявлено 36,8 % респондерів за ASAS 20, 10,5% респондерів — за ASAS 40 та 63,2 % нереспондерів. У хворих на АС із супутньою ФМ (2-га група), які отримували стандартну схему лікування, реєструвалося лише 14,8% респондерів за ASAS 20, не виявлено жодного респондера за ASAS 40, отже, 85,2% осіб виявилися нереспондерами. Частка нереспондерів у 2-й групі була більшою в 1,35 раза (р<0,05), ніж у 1-й групі. У хворих на АС з ФМ, які упродовж 12 тиж додатково отримували дулоксетин (3-тя група), виявлено 68,2% респондерів за ASAS 20, 13,6% респондерів — за ASAS 40, а частка нереспондерів становила 31,8% відповідно. Частка нереспондерів у 3-й групі виявилася статистично значуще меншою, ніж у 2-й групі (у 2,68 раза, р<0,001) та у 1-й групі (в 1,98 раза, р<0,05).

р — достовірність відмінностей між групами.

Таким чином, у хворих на АС без ФМ застосування стандартної 12-тижневої схеми лікування забезпечувало позитивну динаміку більшості клінічних параметрів, сприяло покращенню функціональної здатності хворих, на відміну від пацієнтів із супутньою ФМ. Застосування дулоксетину забезпечувало більш виражене зниження показників активності захворювання, покращення функціонального стану, зменшення вираженості ознак полісимптомного дистресу у пацієнтів з АС та супутньою ФМ. За наявності ФМ у хворих на АС суттєво зростали шанси недосягнення клінічного ефекту на рівні ASAS 20 через 12 тиж при застосуванні стандартної схеми лікування (ВШ 3,35; 95% ДІ 1,02–11,03, р<0,05). Прийом дулоксетину підвищував шанси досягнути ASAS 20 у хворих на АС із супутньою ФМ (ВШ 10,7; 95% ДІ 2,85–40,9, р<0,01).

У процесі лікування у хворих на АС (n=106) відзначена поява окремих побічних ефектів фармакотерапії, а саме головного болю — 24 (22,7%), нудоти — 14 (13,2%), сонливості — 8 (7,6%), запаморочення — 14 (13,2%), порушення смаку — 1 (0,9%), кропив’янки — 3 (2,8%), печії — 7 (6,6 %), кон’юнктивіту — 1 (0,9%), зменшення маси тіла — 1 (0,9%), підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові — 14 (13,2%) випадків. Порівняльна оцінка частоти виявлених симптомів у хворих на АС без ФМ (1-ша група) та з ФМ (2-га група), які отримували стандартну фармакотерапію, не виявила статистично значущих відмінностей. Однак у хворих на АС з ФМ, які додатково отримували дулоксетин (3-тя група), реєструвалася стійка тенденція до підвищення частоти скарг на головний біль (p=0,062), нудоту (p=0,089), денну сонливість (p=0,077) та запаморочення (p=0,059), ніж у хворих на АС з ФМ у 2-й групі.

Обговорення

Досвід застосування дулоксетину у хворих на АС, зокрема залежно від коморбідних станів, залишається обмеженим. V.F. Azevedo та співавтори (2011) описали два клінічні випадки застосування дулоксетину (60 мг/добу) хворими на АС з рефрактерним до НПЗП болем у спині [4]. Засвідчено, що прийом дулоксетину упродовж 6 тиж (на тлі застосування НПЗП) забезпечив значне зменшення вираженості болю у спині у хворих на АС в обох описаних клінічних випадках. Y. Li та співавтори (2013) оцінили вплив дулоксетину у 55 хворих на АС з депресивними і тривожними розладами, і, поряд зі зменшенням ознак депресії, відзначили зменшення вираженості болю у спині та зниження індексу BASDAI [24].

За даними подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, до якого увійшов 401 учасник з хронічним нейропатичним болем у нижній ділянці спини з інтенсивністю болю >4 балів за 11-бальною шкалою Brief Pain Inventory, дулоксетин у дозі 60 мг 1 раз на добу впродовж 12 тиж викликав зменшення вираженості больового синдрому, покращував загальну оцінку стану пацієнтів, однак частіше викликав окремі побічні ефекти (у 15,2% випадків проти 5,4% у групі плацебо) [30]. S. Konno та співавтори (2016) показали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (485 учасників), що 14-тижневий прийом дулоксетину зменшував вираженість больового синдрому та покращував функціональний стан хворих із хронічним болем у нижній ділянці спини. У групі дулоксетину частіше реєструвалися такі побічні ефекти, як сонливість, нудота, запаморочення, сухість у роті, запор [23].

Таким чином, отримані нами результати загалом узгоджуються з результатами інших досліджень і дозволяють стверджувати про доцільність застосування інгібітора зворотного захоплення серотоніну норадреналіну та серотоніну (дулоксетину) у хворих на АС, асоційований із ФМ. Наш позитивний досвід застосування дулоксетину у хворих на АС із супутньою ФМ, діагностованою вперше, потребує підтвердження в більш масштабних дослідженнях та контролю віддалених результатів.

Висновки

Стандартна терапія забезпечувала зниження показників активності захворювання, покращувала функціональний стан та якості життя хворих на АС без ФМ і не викликала значимого регресу клінічних симптомів у пацієнтів із супутньою ФМ. У хворих на АС за наявності ФМ шанси резистентності до лікування істотно зростають (ВШ 3,35; 95% ДІ 1,02–11,03). Застосування дулоксетину підвищувало ефективність лікування хворих на АС з ФМ і збільшувало шанси досягнення ASAS 20 через 12 тиж (ВШ 10,7; 95% ДІ 2,85–40,9, р<0,01).

Список використаної літератури

• 1. Aloush V., Ablin J.N., Reitblat T. еt al. (2007) Fibromyalgia in women with ankylosing spondylitis. Rheumatol. Int., 27(9): 865–868.
• 2. Amiri A.H., Sedighi O. (2014) Prevalence of fibromyalgia in patients with ankylosing spondylitis. Med. J. D.Y. Patil. Univ., 7(3): 338.
• 3. Anderson J.J., Baron G., van Der Heijde D. et al. (2001) Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short‐term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum., 44(8): 1876–1886.
• 4. Azevedo V.F., Serrato V., Grande M.A.A. (2011) Duloxetine to treat chronic inflammatory low back pain in ankylosing spondylitis patients. Rev. Dor, 12(4): 358–361.
• 5. Bello N., Etcheto A., Béal C. et al. (2016) Evaluation of the impact of fibromyalgia in disease activity and treatment effect in spondyloarthritis. Arthritis Res. Ther., 18(1): 1–7.
• 6. Belza B.L., Henke C.J., Yelin E.H. et al. (1993) Correlates of fatigue in older adults with rheumatoid arthritis. Nurs. Res., 42(2): 93–99.
• 7. Belza B., Miyawaki C.E., Liu M. et al. (2018) A systematic review of studies using the Multidimensional Assessment of Fatigue scale. J. Nursing. Measurement, 26(1): 36–74.
• 8. Bennett R.M., Friend R., Jones K.D. et al. (2009) The revised fibromyalgia impact questionnaire (FIQR): validation and psychometric properties. Arthritis Res. Ther., 11(4): R120.
• 9. Bijlsma J. (2018) EULAR textbook on rheumatic diseases. 3^rd ed. BMJ Publishing Group, p. 368–377.
• 10. Branco J.C., Bannwarth B., Failde I. et al. (2010) Prevalence of fibromyalgia: a survey in five European countries. Semin. Arthritis Rheum., 39(6): 448–453.
• 11. Brandt J., Listing J., Sieper J. et al. (2004) Development and preselection of criteria for short term improvement after anti-TNFα treatment in ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis., 63(11): 1438–1444.
• 12. Bruce B., Fries J.F. (2005). The health assessment questionnaire (HAQ). Clin. Exp. Rheumatol., 23(5): S14.
• 13. Calin A., Garrett S., Whitelock H. et al. (1994) A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the deve­lopment of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J. Rheumatol., 21(12): 2281–2285.
• 14. Dean L.E., Jones G.T., MacDonald A.G. et al. (2013) Glo­bal prevalence of ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford),, 53(4): 650–657.
• 15. Doward L., Spoorenberg A., Cook S.A. et al. (2003) Development of the ASQoL: a quality of life instrument specific to ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis., 62(1): 20–26.
• 16. Enomoto H., Fujikoshi S., Funai J. et al. (2017). Assessment of direct analgesic effect of duloxetine for chronic low back pain: post hoc path analysis of double-blind, placebo-controlled stu­dies. J. Pain Res., 10: 1357.
• 17. Garrett S., Jenkinson T., Kennedy L.G. et al. (1994). A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J. Rheumatol., 21(12): 2286–2291.
• 18. Jenkinson T.R., Mallorie P.A., Whitelock H.C. et al. (1994) Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis (AS). The Bath AS Metrology Index. J. Rheumatol., 21(9): 1694–1698.
• 19. Jones S.D., Porter J., Garrett S.L. et al. (1995) A new sco­ring system for the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI). J. Rheumatol., 22(8): 1609.
• 20. Jones S.D., Steiner A., Garrett S.L. et al. (1996) The Bath Ankylosing Spondylitis Patient Global Score (BAS-G). Br. J. Rheumatol., 35: 66–71.
• 21. Kiltz U., van der Heijde D., Boonen A. et al. (2014) Deve­lopment of a health index in patients with ankylosing spondylitis (ASAS HI): final result of a global initiative based on the ICF guided by ASAS. Ann. Rheum. Dis., 0: 1–6.
• 22. Kiltz U., van der Heijde D., Cieza A. et al. (2011) Developing and validating an index for measuring health in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford), 50: 894–898.
• 23. Konno S., Oda N., Ochiai T. et al. (2016) Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of duloxetine monotherapy in Japanese patients with chronic low back pain. Spine, 41(22): 1709.
• 24. Li Y., Zhang S.L., Zhu J. et al. (2013) Impact of duloxetine on depression and anxiety in patients with ankylosing spondylitis: a case-control study. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 93(13): 966–969.
• 25. Linden S.V.D., Valkenburg H.A., Cats A. (1984) Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum., 27(4): 361–368.
• 26. Macfarlane G.J., Kronisch C., Dean L.E. et al. (2017) EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann. Rheum. Dis., 76(2): 318–328.
• 27. Machado P., Landewé R., Lie E. et al. Assessment of spondyloarthritis international society (2011) Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann. Rheum. Dis., 70(1): 47–53.
• 28. Moltó A., Etcheto A., Gossec L. et al. (2018) Evaluation of the impact of concomitant fibromyalgia on TNF alpha blockers’ effectiveness in axial spondyloarthritis: results of a prospective, multicentre study. Ann. Rheum. Dis., 77(4): 533–540.
• 29. Onuţu A.H. (2015) Duloxetine, an antidepressant with analgesic properties — a preliminary analysis. Rom. J. Anaesth. Intensive Care, 22(2): 123–128.
• 30. Skljarevski V., Zhang S., Desaiah D et al. (2010). Dulo­xetine versus placebo in patients with chronic low back pain: a 12-week, fixed-dose, randomized, double-blind trial. J. Pain, 11(12): 1282–1290.
• 31. Wang C.F., Russell G., Strichartz G.R. et al. (2015) The local and systemic actions of duloxetine in allodynia and hyperalgesia using a rat skin incision pain model. Anesth. Analg, 121(2): 532–544.
• 32. Wolfe F., Clauw D.J., Fitzcharles M.A. et al. (2011) Fibromyalgia criteria and severity scales for clinical and epidemiological studies: a modification of the ACR Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J. Rheumatol., 38(6): 1113–1122.
• 33. Станіславчук М.А., Шаповал І.І., Заічко К.О. (2016) Адаптація та валідизація україномовної версії ASAS HEALTH INDEX AND ENVIRONMENTAL FACTORS у хворих на анкілозивний спондиліт. Укр. ревматол. журн., 3(65): 55–58.

Адреса для листування:
Шаповал Ірина Іванівна
21028, Вінниця, вул. Пирогова, 46
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова,
кафедра внутрішньої медицини № 1
E-mail: shirina1312@gmail.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *