DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.82.15640

Подагра — системне захворювання, що характеризується появою запальної реакції в місцях відкладання кристалів моноурату натрію в осіб із гіперурикемією, яка зумовлена зовнішніми чинниками і/або генетичними факторами. Гіперурикемія визначається як підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові >408 мкмоль/л (6,8 мг/дл), яке відбувається внаслідок збільшення утворення сечової кислоти, зниження виведення сечової кислоти або поєднання цих процесів [1].

Подагра є великою медико-соціальною проблемою для суспільства, оскільки призводить до зниження і втрати працездатності, обмеження професійної діяльності, тим самим погіршуючи якість життя пацієнта. Подагра належить до найпоширеніших ревматичних хвороб, поширеність її повсюдно зростає. Серед української популяції поширеність подагри становить 0,4% дорослого населення, в той же час поширеність гіперурикемії сягає 15–20%. Поширеність подагри у деяких регіонах України становить понад 400 на 100 тис. населення. Питома вага подагри серед ревматичних захворювань в Україні досягає 1,5–2% [2]. Подагра значно частіше розвивається у чоловіків, ніж у жінок. Так, згідно з деякими даними, співвідношення чоловіків до жінок, у яких діагностовано подагру, становить 20:1 [3, 4], а за іншими — поширеність подагри у жінок репродуктивного віку та чоловіків становить 2 і 5,9% відповідно, досягаючи зараз у популяції ≥ 6% [3, 5, 6]. При цьому поширеність подагри зростає з віком. Так, за даними деяких авторів, поширеність подагри у віці старше 75 років становить 2,8% у жінок та 5,3% — у чоловіків [3].

Гострий напад артриту є основним клінічним проявом подагри. Він починається раптово і характеризується сильним болем, швидко наростаючим до нестерпного (протягом декількох годин ознаки артриту досягають максимальної інтенсивності), вираженою гіперемією та гіпертермією. У половині випадків артрит супроводжується підвищенням температури тіла [7].

Згідно з рекомендаціями Європейської антиревматичної ліги терапія НПЗП є I лінією в лікуванні пацієнтів із подагричним артритом. Такі висновки засновані на результатах досліджень, відповідно до яких застосування НПЗП у разі нападу гострого подагричного артриту дозволяє повністю усунути больовий синдром протягом 5–8 днів більше ніж у 90% пацієнтів. Головним критерієм вибору препарату для купірування гострого нападу подагричного артриту є поєднання таких якостей: швидкої та сильної анальгезивної дії, протизапального ефекту та хорошої переносимості. Тому з огляду на ранній початок дії, ефективність та особливості профілю безпеки, застосування селективних інгібіторів циклооксигенази (ЦОГ) -2 може мати деякі переваги порівняно з неселективними НПЗП [8]. Крім того, в рекомендаціях Європейської антиревматичної ліги зазначено, що застосування селективних ЦОГ-2-інгібіторів може мати значні переваги порівняно із неселективними НПЗП, особливо у пацієнтів із подагрою, де метаболічні порушення, ураження нирок і шлунково-кишкового тракту (ШКТ) поширені. Серед селективних НПЗП увагу привертає німесулід, який має збалансований профіль безпеки, ранній початок дії та високу ефективність. Його застосування при подагрі є виправданим навіть у разі неефективності інших НПЗП (найчастіше призначали диклофенак натрію), зокрема у пацієнтів з оліго- і поліартритом і у разі значної тривалості (понад 3 міс) артриту. Наразі накопичений великий досвід щодо застосування гранульованої форми німесуліду для купірування гострого подагричного артриту [9, 10].

Результати досліджень продемонстрували, що двократне зменшення інтенсивності больових відчуттів у пацієнтів із загостренням подагри спостерігалося вже через 5 днів після заміни раніше застосовуваного НПЗП на німесулід [11]. В іншому порівняльному рандомізованому дослідженні ефективності диклофенаку натрію (75 мг 2 рази на добу) і німесуліду (100 мг 2 рази на добу), що призначалися у формі саше і таблеток, у пацієнтів із гострим подагричним артритом відмінності були як за першими точками порівняльної оцінки (швидкості настання ефекту анальгезії), так і при кінцевій оцінці (повне усунення симптомів артриту частіше відзначали при застосуванні обох форм німесуліду) [10].

Молекула німесуліду, на відміну від молекул інших НПЗП, виявляє слабколужні властивості. Це дозволяє йому легко проникати у вогнища запалення і накопичуватися в них у вищій концентрації, ніж у плазмі крові. Властивістю німесуліду, що визначає його призначення пацієнтам із гострим подагричним артритом, є максимально швидкий початок дії. Вже через 30 хв після перорального прийому концентрація препарату в крові досягає 25–80%, починає розвиватися анальгезивний ефект. Пік концентрації і, отже, максимальну знеболювальну дію відзначають через 1–3 год після прийому. Швидшу анальгезивну дію має німесулід у гранульованій формі (препарат Німесил^®), що вкрай важливо при купіруванні як гострого болю, так і гострого подагричного артриту [12]. Ефективність німесуліду за наявності гострого болю, коли запалення є переважаючим компонентом, може бути пояснена швидким початком анальгезивної дії — через 15 хв після прийому [13–15].

Швидша анальгезивна дія зазначеного препарату порівняно з диклофенаком натрію доведена у клінічному дослідженні за участю пацієнтів із подагричним артритом [16]. У дослідження були включені 90 хворих на подагру, у яких попередня терапія НПЗП виявилася неефективною. Учасників дослідження було рандомізовано на три групи терапії — по 30 пацієнтів у кожній. Учасники 1-ї групи отримували гранульований німесулід (Німесил^®) у саше в дозі 100 мг 2 рази на добу, 2-ї — таблетований німесулід за аналогічною схемою, 3-ї — диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу. Тривалість терапії становила 7 днів. Оцінка швидкості настання анальгезивного ефекту протягом перших 3 год показала явну перевагу німесуліду в різних формах випуску перед диклофенаком. При цьому пацієнти, які отримували гранульований німесулід, відзначали зменшення вираженості болю вже на 20-й хвилині після прийому першої дози препарату. Через 7 днів напад подагричного артриту було купіровано у 24 (80%) хворих, які отримували німесулід у формі гранул, у 11 (36%) — німесулід у формі таблеток і 4 (13%) — диклофенак.

Крім основної фармакологічної дії, німесулід володіє ефектами, що не залежать від клас-специфічного впливу на синтез простагландину: пригнічує синтез прозапальних цитокінів, активність металопротеїназ, блокує фосфодіестеразу-4, знижуючи тим самим активність клітин запальної агресії (макрофагів і нейтрофілів), чинить антигістамінну дію [12].

Профіль безпеки німесуліду в контексті подагри та коморбідної патології

Серед пацієнтів із подагрою дуже поширені супутні захворювання, зокрема кардіоваскулярна патологія. Так, гіперурикемія є фактором ризику розвитку багатьох захворювань, окрім подагри. Із підвищеним рівнем сечової кислоти пов’язують розвиток артеріальної гіпертензії (АГ), захворювань нирок, метаболічного синдрому, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту тощо [17]. За даними кластерного аналізу, виконаного у Франції на підставі дослідження за участю 2763 пацієнтів з подагрою, встановлено, що тільки 12% пацієнтів не мали серйозної коморбідної патології, серед інших з різною частотою були поширені цукровий діа­бет, АГ, ожиріння та дисліпідемія, тобто всі компоненти метаболічного синдрому [18]. Значна частина пацієнтів також мала серцево-судинні захворювання і порушену функцію нирок. В іншому дослідженні виявлено, що АГ діагностують у майже половини хворих на подагру, а симптоми метаболічного синдрому — до 80% [2].

Зазначимо, що наразі зростає не лише поширеність подагри, а й імовірність її поєднання із супутніми патологіями. Так, за результатами багаторічного проспективного спостереження за участю жителів округу Олмстед, штат Міннесота, США, у рамках популяційного дослідження виявилося, що за 1989–1992 рр. подагра була вперше діагностована у 158 жителів округу, а протягом 2009–2010 рр. таких було вже 271 особа, і скориговані за віком і статтю показники захворюваності підвищилися у понад 2 рази і становили 66,6 на 100 тис. населення у 1989–1992 рр. та 136,7 на 100 тис. населення у 2009–2010 рр. Порівняно з 1989–1992 рр. підвищилася імовірність наявності у пацієнтів із вперше виявленою подагрою АГ (69% проти 54%), цукрового діабету (25% проти 6%), захворювань нирок (28% проти 11%), гіперліпідемії (61% проти 21%) і патологічного ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) ≥35 кг/м²; 29% проти 10%) [19].

Наявність великої кількості супутніх подагрі розладів не лише ускладнює перебіг хвороби, знижує якість життя пацієнтів, але і створює істотні перешкоди при підборі терапії [20, 21].

У таких випадках потрібна інтегральна оцінка стану здоров’я людини та призначення лікування подагри з урахуванням коморбідної патології. У цьому контексті вимоги до препаратів, які призначають для лікування пацієнтів із загостренням подагри, повинні включати хороший профіль безпеки і переносимість та мінімальну взаємодію з іншими препаратами, що застосовуються для терапії у разі супутньої патології [1 ].

Таким чином, німесулід у різних лікарських формах, зокрема у гранульованій (Німесил^®), показав високу ефективність при подагричному артриті. Зазначимо, що більш виражену протизапальну дію мав саме препарат Німесил^® [12].

Кардіоваскулярна система

Кардіоваскулярні побічні ефекти є класспецифічними для НПЗП, тому значна увага приділяється дослідженням серцево-судинного профілю безпеки німесуліду, зокрема у пацієнтів із подагрою. Так, у дослідженні проведена оцінка впливу німесуліду на артеріальний тиск [22]. При застосуванні ручного методу вимірювання артеріального тиску не відзначено істотних змін цього показника. Вимірювання, проведені методом добового моніторингу артеріального тиску, свідчили про те, що у пацієнтів без АГ, які отримують німесулід, достовірно покращився добовий профіль артеріального тиску. У пацієнтів із початково підвищеним артеріальним тиском після 2 тиж застосування препарату показники добового моніторингу артеріального тиску не змінилися, а деякі — навіть знизилися. На думку дослідників, це могло бути пов’язано зі значним зменшенням вираженості больового синдрому [22].

Ризик розвитку гепатотоксичних реакцій

Зазначимо, що у близько 80% пацієнтів із подагричним артритом розвивається метаболічний синдром, що спричиняє порушення функціонування печінки. Також негативно впливають на роботу печінки неправильне харчування і вживання алкоголю, які в деякій мірі характерні для хворих на подагру. У зв’язку з вищевикладеним не викликають подиву дані, які свідчать про те, що вихідний рівень амінотрансфераз, що інформує про пошкодження гепатоцитів, у пацієнтів (аланінамінотрансферази (АлАТ) — у 25%, аспартатамінотрансферази (АсАТ) — у 15% хворих) із подагричним артритом був підвищений (АлАТ був підвищений у 2–2,5 раза порівняно з нормою). Підвищення гамма-глутамілтранспептидази (γ-ГТП) відзначали у 50% хворих. При цьому, згідно з результатами дослідження, застосування німесуліду не привело до підвищення зазначених показників, які свідчать про стан гепатоцитів. Виняток становив лише один хворий, у якого відзначений початково підвищений рівень АлАТ [22].

В іншому дослідженні встановлено, що застосування німесуліду у 81 пацієнта з подагрою та наявністю факторів ризику розвитку медикаментозного ураження печінки (вживання алкоголю, жировий гепатоз печінки, часто — розвиток жовчнокам’яної хвороби тощо), не призвело до погіршення біохімічних параметрів, що відображають функціональне здоров’я печінки: рівень АсАТ до лікування — 25,4 МО/л, після лікування — 22,0 МО/л відповідно, рівень АлАТ — 37,3 і 33,6 МО/л відповідно, рівень лужної фосфатази — 169,6 і 177, 4 МО/л відповідно [23].

Таким чином, результати досліджень застосування німесуліду свідчать про сприятливу переносимість цього препарату щодо функції печінки [24], зокрема при лікуванні пацієнтів із подагрою — захворюванні, що часто супроводжується ураженнями печінки [23].

Відсутність нефротоксичного впливу

Для більшості пацієнтів із подагрою характерні порушення роботи нирок, наприклад пов’язані з гіперурикемією. Розвиток порушень може бути спричиненим власне утворенням подагричних тофусів, віком (пацієнти з подагрою в основному належать до старшої вікової групи), судинними факторами ризику, зокрема АГ. Застосування НПЗП є важливим фактором, що може впливати на стан нирок. Згідно з результатами дослідження, в ході застосування гранульованої форми німесуліду у пацієнтів із подагричним артритом не виявлено значущих змін рівня креатиніну і сечовини в сироватці крові та швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) [22].

При помірному зниженні ШКФ (>30 мл/хв/м²) зберігається можливість застосування окремих НПЗП, зокрема тих, що добре зарекомендували себе в терапії у пацієнтів із подагрою [25], до яких належить німесулід у добовій дозі 100 мг, з огляду на можливість застосування його при хронічній нирковій недостатності й хорошому профілі безпеки як в цілому, так і зокрема у пацієнтів із подагрою [10, 26].

Шлунково-кишковий тракт

Відповідно до даних контрольованих рандомізованих досліджень, показана хороша переносимість німесуліду щодо травного тракту. Це підтверджено даними когортного дослідження з оцінки ризику розвитку уражень ШКТ на тлі застосування німесуліду та інших НПЗП, що включало понад 500 тис. пацієнтів [27]. Відносний ризик пошкодження слизової оболонки ШКТ для таких НПЗП, як німесулід, становив 1,41, а для напроксену, ібупрофену, диклофенаку, еторикоксибу і мелоксикаму — був у ме­жах 2–5, а для кетопрофену, піроксикаму та кеторолаку — ≥5. Варто зазначити, що заміна НПЗП (що часто відбувається в рутинній клінічній практиці) підвищувала відносний ризик ускладнень до 4,92.

Аналіз більше ніж 10 тис. повідомлень про серйозні небажані реакції внаслідок терапії різними НПЗП [28] продемонстрував, що німесулід був причиною розвитку тих чи інших ускладнень з боку ШКТ у 2 рази рідше, ніж інші НПЗП. Так, частка повідомлень про розвиток побічних ефектів на тлі терапії німесулідом становила 10,4%, диклофенаком — 21,2%, кетопрофеном — 21,7%, піроксикамом — 18,6%.

Припускають, що відносна безпека застосування німесуліду щодо ШКТ зумовлена тим, що німесулід має практично нейтральний рівень кислотності (6,5), що перешкоджає його утримуванню в слизовій оболонці та захопленню мітохондріями її клітин, пов’язано з меншим пошкоджувальним ефектом щодо слизової оболонки ШКТ [29].

Підсумовуючи зазначимо, що німесулід має хороший профіль безпеки, не поступаючись, а часто перевершуючи за цим показником багато інших НПЗП. Це підтверджено членами міжнародної консенсусної групи (Відень, 4 листопада 2014 р.), які, проаналізувавши всі наявні повідомлення і дослідження, присвячені різним аспектам безпеки німесуліду, дійшли висновку, що при правильному застосуванні німесулід ефективний щодо усунення гострого болю завдяки швидкому початку дії та має доведене позитивне співвідношення користь — ризик [7].

Вищевикладені факти переконливо демонструють переваги німесуліду та дозволяють зробити висновок щодо наявності в арсеналі лікаря-ревматолога оптимального лікарського засобу для терапії пацієнтів з наявним гострим болем при гострому подагричному артриті завдяки швидкому початку дії, високій ефективності та збалансованому профілю безпеки.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Ждан В.М., Лебідь В.Г., Хайменова Г.С. та ін. (2020) Подагра і артеріальна гіпертензія: особливості терапії. Вісн. Укр. мед.стомат. акад., 1(69): 100–115.
• 2. Фуштей І.М., Рекалов Д.Г., Данюк І.О. (2015) Комбінований підхід до нефропротекції у хворих на подагру з синдромом артеріальної гіпертензії. Сем. мед., 5: 104–106.
• 3. Кондратюк В.Є., Тарасенко О.М. (2018) Сучасний погляд на патогенетичні аспекти подагри (огляд літератури). Укр. ревм. журн., 4(74): 32–37.
• 4. Wallace K.L., Riedel A.A., Joseph-Ridge N. et al. (2014) Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population. J. Rheumatol., 31(8): 1582–1587.
• 5. Синяченко О.В., Ермолаева М.В., Федоров Д.М., Пилипенко В.В. (2018) Клинико-патогенетическая значимость среднемолекулярных соединений при подагре. Укр. ревм. журн., 3(73): 38–43.
• 6. Liu-Bryan R., Terkeltaub R. (2011) Tophus biology and patho- genesis of monosodium urate crystal-induced inflammation. In: Terkeltaub R, editor. Gout and other crystal deposition arthropathies. Philadelphia, PA, Elsevier, р. 59–71.
• 7. Елисеев М.С., Желябина О.В. (2017) Применение нимесулида в лечении подагры. Мед. совет., 17: 102–104.
• 8. Елисеев М.С., Барскова В.Г. (2007) Современные принципы диагностики и лечения подагры. РМЖ, 15: 26.
• 9. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н. и др. (2004) Эффективность и безопасность применения нимесила при подагрическом артрите. Клин. мед., 82(12): 49–54.
• 10. Кудаева Ф.М., Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонова В.А. (2007) Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите. Тер. архив, 5: 35–40.
• 11. Барскова В.Г., Якунина И.А. (2005) Противовоспалительная терапия острого и хронического подагрического артрита. Consilium Medicum, 7(2): 103–106.
• 12. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Тангиева А.Р. (2018) Выбор нестероидного противовоспалительного препарата для симптоматической терапии ревматических заболеваний: фокус на нимесулид. Эффект. фармакотерапия, 19: 26–31.
• 13. Rainsford K. (2006) Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology, 14(3–4): 120–137.
• 14. Bennett A. (2001) Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein J.R., Botting R.M. William Harvey Press, 524–540 р.
• 15. Каратеев А.Е. (2011) Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний. Consilium Medicum, 9: 89–95.
• 16. Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Насонова В.А. (2008) Сравнение скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при подагрическом артрите: рандомизированное исследование. Науч.-практ. ревматол., 1: 55–59.
• 17. Грассі Д., Феррі Л., Дезідері Дж. та ін. (2017) Хронічна гіперурикемія, відкладання сечової кислоти та кардіоваскулярний ризик, Здоров’я України, 5(54): 3.
• 18. Richette P., Clerson P., Périssin L. et al. (2015) Revisiting comorbidities in gout: a cluster analysis. Ann. Rheum. Dis., 74(1): 142–147.
• 19. Elfishawi M.M., Zleik N., Kvrgic Z. et al. (2018) The Rising Incidence of Gout and the Increasing Burden of Comorbidities: A Population-based Study over 20 Years. J. Rheumatol., 45(4): 574–579.
• 20. Vargas-Santos A.B., Neogi T. (2017) Management of Gout and Hyperuricemia in CKD. Am. J. Kidney Dis., 70(3): 422–439.
• 21. Елисеев М.С., Мукагова М.В., Глухова С.И. (2015) Связь клинических проявлений и коморбидных заболеваний с показателями качества жизни у больных подагрой. Науч.-практ. ревматол., 53(1): 45–50.
• 22. Барскова В.Г., Гильмутдинова Е.В. (2007) Применение нимесулида при подагрическом артрите: эффективность, безопасность и приверженность больных к лечению. Справ. поликлин. врача, 7: 40–45.
• 23. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. (2007) Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка? Consilium Med., 9(2): 60–64.
• 24. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. (2008) Нимесулид в лечении хронических заболеваний суставов. Леч. врач, 4: 75–78.
• 25. Möller B., Pruijm M., Adler S. et al. (2015) Chronic NSAID use and long-term decline of renal function in a prospective rheumatoid arthritis cohort study. Ann. Rheum. Dis., 74(4): 718–723.
• 26. Kress H.G., Baltov A., Basiński A. et al. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge — the role of nimesulide. Curr. Med. Res. Opin., 32(1): 23–36.
• 27. Castelsague J., Pisa F., Rosolen V. et al. (2013) Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 22(4): 365–375.
• 28. Conforti A., Leone R., Moretti U. et al. (2001) Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf., 24(14): 1081–1090.
• 29. Чичасова Н.В., Лила А.М. (2020) Современные подходы к лечению острых и хронических болей у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата: фокус на безопасность фармакотерапии. РМЖ, 28(9): 65–70.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *