Номер №75 (1) 2019

Обновленные (2009 г.) согласованные положения (consensus statement) о применении биологических препаратов в лечении ревматических заболеваний

Furst D.E., Keystone E.C., Fleischmann R., Mease P., Breedveld F.C., Smolen J.S., Kalden J.R., Braun J., Bresnihan B., Burmester G.R., Benedetti F.De, Dörner T., Emery P., Gibofsky A., Kavanaugh A., Kirkham B., Schiff M.H., Sieper J., Singer N., Riel P.L.C.M. van, Weinblatt M.E.

Резюме. Материал подготовлен для русскоязычной публикации профессором Н.М. Шубой.

Как и в предыдущие годы, группа по согласованию применения биологических препаратов в лечении ревматических болезней собралась во время 11-го ежегодного рабочего совещания, посвященного достижениям в области целенаправленной терапии (11th Annual Workshop on Advances in Targeted Therapies). Эта группа состояла из ревматологов ряда университетов Европы, Северной Америки, Южной Америки, Австралии и Азии.

Для проведения этого ежегодного рабочего совещания была получена поддержка ряда фармацевтических компаний, но они не принимали участия в выработке решений о повестке дня или о составе академических участников этого совещания. Представители компаний-спонсоров участвовали в работе первоначально созданных рабочих групп, предоставляя фактическую информацию. Компании-спонсоры не участвовали в составлении проекта согласительных положений.

Данный консенсус был подготовлен с позиции практикующего врача.

Обновление предыдущих согласованных положений представляется необходимым в связи с появлением новых данных об абатацепте [1], специфических В-клеточных препаратах [2], антагонистах рецепторов к интерлейкину-1 (ИЛ-1га) [3], тоцили-зумабе (ТЦЗ) [4] и препаратах, блокирующих фактор некроза опухоли (ФНО)-а [5]. Эти согласованные положения снабжены комментариями, чтобы документировать степень надежности тех данных, которые в наибольшей степени подтверждают положения. Комментарии основываются на классификации Р.С Б1пеке11е и соавторов и приведены в приложении [6]. Мы модифицировали классификацию ЭИекеИе, отнеся все резюме к «уровню доказательности й», вне зависимости от того, описывались ли в них хорошо контролируемые исследования, или нет, поскольку в резюме часто отсутствовали подробности исследования. Кроме того, существенно увеличилось число необходимых библиографических ссылок,поскольку в ряде случаев были включены обзоры; если они содержали ссылки, относящиеся к уровню доказательности А, то они и упоминаются как ссылки, относящиеся к этому уровню доказательности.

Ревматологи и ученые биологических специальностей, посетившие согласительную конференцию, представляли 23 страны и были отобраны для проведения экспертизы в области применения биологических препаратов для лечения ревматических болезней. Количество приглашенных лиц и участников было ограничено, приглашение поступало не каждому интересующемуся. Все участники рассмотрели проект документа, разра

ботанный в соавторстве. Этот проект основывался на ознакомлении со всеми опубликованными клинически значимыми статьями, касающимися аба-тацепта [1] и ритуксимаба ртМ) (специфическая В-клеточная терапия) [2], а также препаратов, блокирующих интерлейкин (ИЛ)-1 [3], [4], и препаратов, блокирующих ФНО. Проект обсуждался в малых рабочих группах. Изменения, предложенные каждой группой, обсуждались всеми участниками на заключительной открытой сессии, после чего был создан окончательный документ, отражающий обновленные согласованные положения.

Надеемся, что эти положения, которые основаны на наиболее доказательных данных, доступных в настоящее время, и изложены в интерпретации экспертов, будут способствовать оптимальному применению обсуждаемых препаратов по клиническим показаниям, одобренным FDA или EMEA (Европейское агентство по лекарственным препаратам). В приложениях приведены обширные таблицы, содержащие сведения о применении этих препаратов по незарегистрированным показаниям, что может помочь опытным врачам применить их в исключительных обстоятельствах.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Клинические проявления, степень агрессивности заболевания, структурные повреждения, влияние болезни на качество жизни, а также вызываемые заболеванием симптомы и признаки у отдельных пациентов могут отличаться. Отличия также состоят в степени риска побочных эффектов медикаментозной терапии и в интенсивности этих реакций. При рассмотрении вопроса о применении биологических препаратов необходимо учитывать все эти факторы, а также токсичность предшествующей и/или альтернативной терапии антиревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания (АСМТ).

Поскольку накопилось большое количество данных в отношении эффективности и клинического применения биологических препаратов для лечения псориатического артрита (ПсА) и анкилозиру-ющего спондилита (АС), эти заболевания обсуждаются отдельно от ревматоидного артрита (РА). Однако побочные реакции, если они неспецифичны для конкретного заболевания, будут рассматриваться вместе для всех показаний.

В клинической практике при РА, когда оценивается эффект лечения или когда проводится длительное наблюдение пациентов, как правило, нецелесообразно использовать критерии эффективности Американской коллегии ревматологов (ACR) (комбинированный показатель) для анализа индивидуального эффекта. Однако некоторые валидизированные показатели эффективности (указанные ниже) должны применяться (уровень доказательности B [2, 7]). Могут использоваться такие валидизированные количественные показатели, приемлемые у отдельных пациентов, как cчет активности болезни (Disease Activity Score, DAS), упрощенный индекс активности бо-лезни (Simplified Disease Activity Index, SDAI), индекс клинической активности болезни (Clinical Disease Activity Index, CDAI), индекс нарушений дееспособности из опросника для быстрой оценки состояния здоровья (RAPID Health Assessment Questionnaire disability index, HAQ-DI), визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) или шкалы Likert для глобальной оценки эффективности или боли пациентом или для глобальной оценки эффективности врачом, другие валидизированные показатели оценки боли для контроля индивидуального лечения, счет количества болезненных и/или припухших суставов и лабораторные показатели. Врач должен оценивать реакцию пациента на лечение, используя один из вышеуказанных показателей, что позволяет определить состояние пациента и изменения его состояния.

При ПсА используются такие показатели эффективности, как болезненность и припухлость суставов, глобальная оценка эффекта и боли, функциональные индексы и показатели острой фазы воспаления [1-3]. При АС в клинических исследованиях применяются такие показатели, как индекс активности анкилозирующего спондилита (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) и функциональный индекс анкилозирующего спондилита (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI). Но для обычной клинической практики эти показатели не валидизированы (уровень доказательности C [8]). Используются также другие ва-лидизированные клинические показатели, например болезненность и припухлость суставов, подвижность позвоночника, показатели глобальной эффективности и боли, функциональные индексы и показатели острой фазы воспаления.

Для должного применения биологических препаратов требуются врачи, обладающие опытом диагностики, лечения и оценки РА, ПсА, АС и других ревматических болезней, осведомленные о результатах долговременной эффективности и токсичности лечения, включая данные когортных исследований и регистров. Поскольку биологическим препаратам свойственны побочные эффекты, пациентам или их представителям должна предоставляться информация о потенциальном риске и пользе этих препаратов для получения информированного согласия на лечение.

АБАТАЦЕПТ

Абатацепт является единственным препаратом, модулирующим активацию Т-клеток, который одобрен в США и Европе.

Показания

Ревматоидный артрит

Абатацепт одобрен в странах Северной Америки для применения в качестве монотерапии или сочетанно с АСМТ для лечения умеренно выраженного или тяжелого РА у взрослых, а также полиартикулярного ювенильного идиопатическо-го артрита (ЮИА).

В США абатацепт рекомендуется для лечения активного РА в качестве монотерапии или в комбинации с АСМТ после адекватного применения ме-тотрексата (МТ) или другого эффективного АСМТ. Абатацепт одобрен EMEA для применения при активном РА в случае недостаточной эффективности небиологического АСМТ и, по крайней мере, одного препарата, блокирующего ФНО-а.

Абатацепт может применяться в тот момент времени, когда предполагалось введение следующей дозы препарата, блокирующего ФНО-а (уровень доказательности C [9]). Абатацепт применялся в комбинации с МТ и другими АСМТ (уровень доказательности А [10-15]).

Клиническое применение

Дозирование и время развития эффекта

Абатацепт применяется в форме внутривенных инфузий в дозе, составляющей примерно 8 или 10 мг/кг (при массе тела 100 кг — в дозе 1000 мг), по схеме 0; 2-я; 4-я неделя, а затем ежемесячно (инструкция по применению препарата, одобренная FDA).

Абатацепт уменьшает выраженность симптомов РА и улучшает физическую функцию у взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным РА, предшествующее лечение которого одним или несколькими АСМТ, такими как МТ, или препаратами, блокирующими ФНО, было недостаточно эффективным (уровень доказательности А [10, 11, 16, 17]).

Новые данные (2009 г.)

У пациентов с ранним РА, ранее не получавших МТ, абатацепт в комбинации с МТ был эффективнее, чем МТ в комбинации с плацебо (уровень доказательности B [18]).

У некоторых пациентов эффект абатацепта (по критериям эффективности ACR) регистрируется в течение 2-4 нед. У большинства пациентов эффект развивается в течение 12-16 нед после начала лечения. Улучшение продолжает нарастать в течение 12 мес (уровень доказательности А [19-21]). Также улучшаются качество жизни и другие показатели, определяемые пациентом, например сон и активность, уменьшается слабость (уровень доказательности А [22-27]).

Стойкость и степень эффекта

В долговременных открытых исследованиях, являвшихся продолжением контролируемых двойных слепых исследований, у некоторых пациентов эффект абатацепта сохранялся на протяжении от 3 (у пациентов с недостаточным эффектом антагонистов ФНО) до 5 лет (у пациентов с недостаточным эффектом МТ) (уровень доказательности C [2, 14]).

Сравнение с препаратами, блокирующими ФНО-а

Эффективность абатацепта и инфликсимаба (в дозе 3 мг/кг массы тела) в цифровом выражении была сходной; у пациентов, получавших абата-цепт, отмечалось меньше серьезных неблагоприятных явлений (уровень доказательности А [28]).

Структурные изменения

Абатацепт в комбинации с МТ замедляет рентгенологическое прогрессирование РА у пациен-

тов, лечение которых MT было недостаточно эффективным (уровни доказательности A, B, C [14, 2Б, 29-31]). Безопасность

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), получавших абатацепт, наблюдалось больше серьезных инфекций нижних дыхательных путей, чем у пациентов, получавших плацебо; поэтому применение абатацепта у пациентов с РА и ХОБЛ должно осуществляться с осторожностью.

Аутоиммунные нарушения

Новые данные (2009 г.)

В базе данных клинических исследований абатацепта повышения частоты аутоиммунных нарушений не зарегистрировано (уровень доказательности D [32]).

Инфекции

Tуберкулез

У всех пациентов, участвовавших в исследованиях абатацепта ІІІ фазы, был проведен скрининг в отношении туберкулеза ^Б) с использованием кожной туберкулиновой пробы. Пациенты с положительными результатами скрининга включались в исследования, но получали лечение по поводу латентного TБ. В программе клинических исследований зарегистрированы случаи TБ (уровни доказательности C, D [33, 34]). Риск реактивации латентного TБ или развития новых случаев TБ при применении абатацепта неизвестен. До тех пор, пока этот риск остается неизвестным, у пациентов, которым предполагается назначение абатацепта, рекомендуется проводить скрининг в отношении TБ (в соответствии с местной практикой).

Серьезные инфекции

Хотя в клинических исследованиях у пациентов, получавших абатацепт, отмечалось повышение (в сравнении с плацебо) частоты серьезных инфекций (в одном исследовании), это не было подтверждено в метаанализе (уровень доказательности А [34, 35]). По данным обзора клинических исследований, частота госпитализаций в связи с инфекциями оставалась стабильной на протяжении до 3 лет и не изменялась в ходе долговременного продолжения клинических исследований по сравнению со слепой фазой. Tак-же, как в других подобных исследованиях, использование неконтролируемого когортного дизайна с регистрацией данных ограничивает возможность обобщения полученных результатов (уровень доказательности C [34]).

В случае комбинации абатацепта с другими биологическими препаратами частота серьезных инфекций составляет 4,4% (по сравнению с 1,Б% в контрольных группах; уровень доказательности C [15]). Применение абатацепта в комбинации с препаратами, блокирующими ФНО, не рекомендуется, поскольку при применении такой комбинации наблюдалось повышение частоты серьезных инфекций (уровень доказательности А [3б, 37]). Данных о комбинированном применении абата-цепта и PTM не имеется.

Новые данные (2009 г.)

При применении абатацепта у здоровых добровольцев установлено снижение реакции на применение вакцины против гриппа, столбняка и пневмококковой вакцины (уровень доказательности C [38]). Реакции на применение вакцины против гриппа и пневмококковой вакцины у пациентов с РА, получавших абатацепт, были снижены таким же образом, как у пациентов с РА, получавших МТ (уровень доказательности D [39]).

На основании теоретических соображений не рекомендуется проводить вакцинацию с применением живых вакцин у пациентов, получающих абатацепт, или в течение 3 мес после окончания применения абатацепта.

Злокачественные опухоли

В двойном слепом исследовании у пациентов, получавших абатацепт, выявлен один случай лим-фомы; у пациентов, получавших плацебо, развития злокачественных опухолей не установлено. В ходе открытого продолжения этого исследования отмечено 4 дополнительных случая лимфом (в общей сложности у Б пациентов в течение 4134 пациенто-лет), но при сравнении этих данных с эпидемиологическими показателями повышения частоты злокачественных опухолей не установлено (уровни доказательности B, D [40, 41]). Хотя эти цифры соответствуют ожидаемым в крупных когортах пациентов с РА, необходимо продолжение наблюдений.

Новые данные (2009 г.)

При сравнении результатов, полученных в клинических исследованиях абатацеп-та, с данными, содержащимися в национальных регистрах, повышения частоты развития лимфом, злокачественных опухолей легких, молочных желез, опухолей толстой и прямой кишки или общей частоты злокачественных опухолей отмечено не было, хотя контрольные популяции были неполностью сопоставимы (уровень доказательности D [40]). Сравнение данных, полученных в 6 когортах пациентов с РА, с эпидемиологическими данными показало отсутствие нарастания частоты солидных злокачественных опухолей у пациентов с РА (уровень доказательности D [41]), хотя требуется продолжение наблюдений.

Резюме

Абатацепт эффективен в лечении пациентов с умеренно выраженным или тяжелым РА, у которых недостаточно эффективен MT или, по крайней мере, один препарат, блокирующий ФНО-a. Безопасность абатацепта продолжает изучаться; при применении абатацепта у пациентов с сопутствующей ХОБЛ необходима осторожность.

В-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ РТМ (РТМ)

PTM представляет собой химерное монокло-нальное антитело к CD20. Препарат был одобрен в 1997 г. для лечения устойчивых В-клеточных, CD20-позитивных неходжскинских лимфом (НХЛ) и хронического лимфолейкоза. На протяжении

9 лет постмаркетингового наблюдения зарегистрировано >1 млн случаев применения препарата у пациентов с НХЛ (обычно у каждого пациента проводятся 4 инфузии). Опубликованы согласованные положения о применении РТМ у пациентов с РА (уровень доказательности D [42]). Показания

Ревматоидный артрит

В США РТМ (в комбинации с МТ) одобрен FDA для лечения пациентов с умеренно выраженным или тяжелым РА, у которых отмечалась недостаточная эффективность по крайней мере одного препарата, блокирующего ФНО-а (уровни доказательности A, D [43-45] ) (инструкции FDA и EMEA; уровни доказательности C, D [46-51] ). РТМ может использоваться и в тех случаях, когда невозможно применение ингибиторов ФНО (уровень доказательности D [52-54]).

Существующие данные об эффективности РТМ относятся к пациентам, у которых имеется ревматоидный фактор в сыворотке крови (уровень доказательности C [46, 48]). Более выраженный эффект (в соответствии с критериями эффективности ACR) наблюдался при применении РТМ у пациентов с ревматоидным фактором/антителами к цитрул-линированным белкам, в случае неэффективности АСМТ (уровень доказательности C [46, 48]) и в случае неэффективности антагонистов ФНО (уровень доказательности D [46, 52, 55, 56]).

Клиническое применение

Дозирование и время развития эффекта РТМ применяется внутривенно. Проводятся 2 инфузии препарата по 1 г или 2 инфузии по 500 мг (в случае недостаточной эффективности предшествующей терапии МТ) (одновременно вводится метилпреднизолон в дозе 100 мг или аналогичный препарат в эквивалентной дозе) с интервалом 2 нед (уровень доказательности А [46-51, 57, 58]). При РА РТМ может применяться в виде монотерапии или в комбинации с МТ (уровни доказательности A и D [43-45, 54, 55, 58]). Оптимальная схема лечения в настоящее время продолжает изучаться (уровень доказательности D [43, 46, 48, 52, 55]).

В клинических исследованиях показано, что РТМ приводит к значительному уменьшению выраженности симптомов и/или лабораторных показателей через 8-16 нед (уровни доказательности A, D [58-65]).

Стойкость и степень выраженности эффекта РТМ эффективен в тех случаях, когда отмечается недостаточная эффективность МТ или других традиционных АСМТ, или одного или нескольких ингибиторов ФНО (уровни доказательности A, B [57, 58, 64-67] ). Улучшение регистрировалось при использовании таких показателей, оценивавшихся пациентами, как HAQ-DI, оценка глобального эффекта с помощью ВАШ, утомляемость, нарушения дееспособности и качества жизни (КЖ) (уровень доказательности A [68, 69]). Данные, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, свидетельствуют о том, что при РА комбинация РТМ с МТ эффективнее монотерапии (уровень доказательности А [44, 48, 53, 70]).

Исследования показали, что у пациентов с РА, ранее чувствительных к РТМ, эффективны повторные курсы лечения (уровни доказательности С, О

[63, 66, 71]). Большинству пациентов, получавших повторные курсы, это лечение осуществлялось через >24 нед после предыдущего курса, повторные курсы ни в одном случае не применялись ранее 16 нед после использования предыдущего курса (уровень доказательности О [71]). В тех случаях, когда первоначальный курс был неэффективен, данные об эффективности повторного лечения противоречивы (уровень доказательности С [73]).

Новые данные (2009 г.)

В ретроспективном нерандомизированном открытом исследовании анализировались результаты применения РТМ у пациентов, лечение которых одним или несколькими антагонистами ФНО было неэффективным. Показано, что использование РТМ был эффективнее, чем другого ингибитора ФНО [74].

Исследования, в которых РТМ повторно применялся у пациентов с предшествующей недостаточной эффективностью МТ, показали, что повышение дозы РТМ с 500 мг до 1000 мг во время второго курса было эквивалентно двум курсам с применением РТМ в дозе 500 мг или 1000 мг (неопубликованные данные), но в случае применения РТМ у пациентов с предшествующей недостаточной эффективностью ФНО два курса РТМ в дозе 1000 мг были, по-видимому, эффективнее, чем два курса в дозе 500 мг (уровень доказательности С [75]).

В ходе открытых продолжений исследований с применением РТМ на протяжении до 6 лет установлено сохранение эффекта (уровень доказательности О [76]). Сочетанно с РТМ могут применяться другие АСМТ (помимо МТ) (уровень доказательности О [73]).

Структурные изменения

Известны данные о том, что РТМ может замедлять рентгенологическое прогрессирование у пациентов, лечение которых одним или несколькими блокаторами ФНО было недостаточно эффективным (уровень доказательности А [77]).

Новые данные (2009 г.)

В клинических исследованиях показано, что рентгенологическое прогрессирование замедляется на протяжении до 2 лет (уровень доказательности А [78]).

Безопасность

Гепатиты

Новые данные (2009 г.)

Перед началом лечения следует определять маркеры гепатита В. У пациентов с гепатитом В применение РТМ обычно противопоказано, поскольку известны сообщения о том, что лечение РТМ пациентов с НХЛ сопровождалось ре-

активацией гепатита В и приводило к смертельным исходам.

РТМ применялся при криоглобулинемическом васкулите, связанном с гепатитом С (уровни доказательности А, й [79, 80]).

Инфекции

Туберкулез

Пациенты, у которых были неэффективны ингибиторы ФНО, перед началом применения РТМ должны, как правило, обследоваться для выявления активного или латентного ТБ. В клинические исследования РТМ при РА, проводившиеся в случае недостаточной эффективности ингибиторов ФНО, пациенты с активным ТБ не включались. В других исследованиях осуществлялся скрининг с оценкой рентгенограмм легких, но обследование на латентный ТБ с применением очищенного туберкулина не проводилось. В отношении пациентов с НХЛ, получавших РТМ, сведений о повышении частоты ТБ не имеется. Данные, свидетельствующие о необходимости проведения скрининга на ТБ перед началом лечения, недостаточны. Поэтому клиницист в ходе применения РТМ должен сохранять настороженность в отношении развития ТБ.

РТМ не следует применять при наличии серьезных или оппортунистических инфекций.

Серьезные инфекции

У пациентов, получавших РТМ (2 инфузии по 1000 мг), отмечалось небольшое повышение (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) частоты развития серьезных инфекций (не относящихся к группе внутриклеточных инфекций). Эти сообщения сходны с данными в отношении препаратов, блокирующих ФНО-а, и других биологических препаратов (уровень доказательности А [81]).

Новые данные (2009 г.)

По мере увеличения числа курсов РТМ повышения частоты серьезных инфекций не наблюдается (данные известны, как максимум, в отношении 5 курсов; уровни доказательности А, О [48, 76, 82]).

Наблюдение когорты пациентов (п=185), получавших после лечения РТМ другой биологический препарат, показало, что повышения частоты серьезных инфекций не наблюдалось (по сравнению с пациентами, получавшими РТМ перед применением биологических препаратов) (уровень доказательности О [83]).

Поскольку у пациентов, включавшихся в клинические исследования, исходные уровни иммуноглобулинов были в целом нормальны, то в связи с тем, что при применении РТМ уровни иммуноглобулинов М, А и й снижались, может быть целесообразно определение исходных уровней иммуноглобулинов (уровень доказательности й [44, 49, 54, 55, 66]). В клинических исследованиях о повышении частоты серьезных инфекций у пациентов со сниженными уровнями 1дМ после лечения РТМ (по сравнению с исходными нормальными значениями) не сообщалось (уровень доказательности В [49, 55]).

Новые данные (2009 г.)

После повторных курсов РТМ у части пациентов снижается уровень ідО (ниже нижней границы нормы). Значение снижения уровня этих иммуноглобулинов неясно, требуются дальнейшие исследования в этом отношении (уровень доказательности С [76, 82]).

В клинических исследованиях проводилось определение уровней В-клеток, но значимость этого теста в обычной практике не установлена. Показано, что более значительная деплеция уровней периферических СО20+ В-клеток не позволяла надежно прогнозировать достижение или сохранение клинического эффекта у пациентов с РА (уровень доказательности О [50, 84-88]). Это указывает на целесообразность определения времени повторного применения препарата на основании анализа активности болезни, а не деплеции уровня периферических В-клеток.

Вакцинация

Поскольку РТМ вызывает деплецию В-клеток, рекомендуется, чтобы любая вакцинация, требующаяся данному пациенту (например для профилактики пневмонии и гриппа), проводилась до начала лечения. Во время проведения лечения любая вакцинация (например против гриппа) должна применяться по показаниям, хотя показано, что эффект в этом случае не достигает оптимального (уровень доказательности А [89]).

Новые данные (2009 г.)

В контролируемом исследовании установлено, что РТМ значительно снижал иммунный ответ на неоантиген (КШ) и антиген пневмококка, тогда как реакция замедленного типа и иммунный ответ на столбнячный антиген не изменялись (уровень доказательности [90]).

До тех пор, пока не будут получены новые данные, живые ослабленные вакцины следует использовать только до применения РТМ.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными эффектами являются инфузионные реакции, которые преимущественно развиваются во время 1-й инфузии в ходе любого курса препарата (до 35%) и урежаются во время 2-й и последующих инфузий (-10%). Установлено, что внутривенно применяющиеся кортико-стероиды снижают частоту и степень выраженности инфузионных реакций примерно на 30%, не изменяя эффективности РТМ (уровни доказательности А, С и О [43, 44, 46, 48, 52-55, 57]). При использовании РТМ в редких случаях возникали анафилактоидные реакции (уровень доказательности С [91]).

Злокачественные опухоли

Доказательств связи РТМ с повышением частоты солидных опухолей при РА не имеется. Однако во время лечения РТМ должна сохраняться настороженность в отношении возникновения солидных злокачественных опухолей (уровень доказательности В [76]).

Неврологические синдромы

У пациентов с системными ревматическими заболеваниями случаи развития прогрессирующей

мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) наблюдаются как во время лечения РТМ, так и вне связи с применением этого препарата (информация FDA). Сообщалось о 2 случаях развития ПМЛ у пациентов с РА, получавших РТМ. Связь между ПМЛ и РТМ остается невыясненной. Кожные реакции

У пациентов с РА, СКВ и НХЛ сообщалось о редких случаях развития псориаза (включая тяжелые формы) после лечения РТМ (уровень доказательности D [92, 93]). Роль РТМ в развитии этих реакций остается невыясненной.

Резюме

РТМ эффективен у пациентов с РА в случае недостаточной эффективности МТ, обычных АСМТ или одного или нескольких препаратов, блокирующих ФНО-а. Безопасность РТМ продолжает изучаться. Мы надеемся, что эти согласованные положения, которые основаны на наиболее доказательных данных, доступных в настоящее время, и изложены в интерпретации экспертов, будут способствовать оптимальному применению анализируемых препаратов.

ПРЕПАРАТЫ, БЛОКИРУЮЩИЕ ИЛ-1

Для применения при РА одобрен один препарат, блокирующий ИЛ-1, анакинра (ИЛ-1га). Второй ингибитор ИЛ-1, рилонацепт (ИЛ-1 Trap), был недавно одобрен для применения при криопиринассоци-ированных периодических синдромах (CAPS; уровни доказательности A, C [94-96]).

Показания

Ревматоидный артрит

Анакинра может применяться для лечения активного РА в виде монотерапии или в комбинации с МТ, в дозе 100 мг/сут подкожно (уровень доказательности А [96-101]). В странах Европы в инструкциях по применению анакинры указывается на необходимость назначения этого препарата в комбинации с МТ. Анакинра рекомендуется для лечения активного РА после оценки результатов адекватного применения небиологических АСМТ или других АСМТ (уровень доказательности А [98, 99]; уровень доказательности C [102]). Исследования с применением анакинры в качестве первого АСМТ у пациентов с ранним РА не опубликованы.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) и болезнь Стилла, начинающаяся у взрослых

Анакинра эффективна у части пациентов с системным началом ЮИА и болезнью Стилла, начинающейся у взрослых (уровень доказательности D [103, 104]).

Новые данные (2009 г.)

Криопиринассоциированные периодические синдромы

Анакинра и рилонацепт клинически эффективны у относительного небольшого числа пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами (CAPS), которые характеризуются мутациями гена NALP3, в том числе при семейном холодовом аутовоспали-тельном синдроме, синдроме Макла — Уэлса

(Mudde — Wells) и мультисистемном воспалительном заболевании, начинающемся у новорожденных (уровень доказательности A, C [95, 102, 104]). Успешное лечение анакинрой детей с идиопатическим рецидивирующим перикардитом позволило предположить, что это заболевание может относится к ранее не распознававшемуся аутовоспалительному синдрому (уровень доказательности D [105]). Клиническая эффективность рилонацепта у пациентов с CAPS [7] установлена в плаце-бо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (уровень доказательности А [95]).

Клиническое применение

Время развития эффекта

Анакинра может привести к значительному уменьшению выраженности симптомов, жалоб и/или лабораторных показателей у пациентов с РА в течение 16 нед и может замедлять рентгенологическое прогрессирование (уровень доказательности А [96-98, 100]). Если улучшение не наблюдается через 16 нед, вопрос о продолжении применения анакинры должен пересматриваться.

Сравнение с препаратами, блокирующими

ФНО-а

Несмотря на то что непосредственное сравнение не проводилось, считается, что анакинра менее эффективна, чем препараты, блокирующие ФНО (уровень доказательности B [106]). Клинические исследования, проведенные у пациентов, лечение которых антагонистами ФНО было неэффективным, показали, что эффект анакинры варьирует (уровень доказательности C [101]).

Инфекции

Туберкулез

Данных о том, что применение анакинры сопровождается повышением частоты развития ТБ, до настоящего времени не имеется (уровень доказательности D [107]).

Бактериальные инфекции

Частота серьезных бактериальных инфекций у пациентов, получавших анакинру, была повышена, причем она была выше, чем у пациентов с РА, получавших небиологические АСМТ. Частота инфекций была наивысшей у пациентов, получавших одновременно кортикостероиды (уровень доказательности А [99]; уровень доказательности C [107]). Применение анакинры не должно начинаться или продолжаться при наличии серьезных инфекций (уровень доказательности А [109-111]; уровень доказательности C [107]; уровень доказательности D [112]). Лечение анакинрой у таких пациентов должно возобновляться только после проведения адекватного лечения инфекций.

Когда анакинра применялась в комбинации с этанерцептом, повышения эффективности не наблюдалось. Однако отмечалось повышение частоты серьезных инфекций по сравнению с каждым препаратом, применявшимся в виде монотерапии. Поэтому комбинация анакинры и этанерцеп-

та не должна применяться (уровень доказательности А [113]). Вакцинация

Новые данные (2009 г.)

В одном контролируемом исследовании показано, что анакинра не ингибирует гуморальный иммунный ответ на антиген столбняка (уровень доказательности D [114]).

Реакции в местах инъекций

При применении анакинры сообщалось о развитии дозозависимых реакций в местах инъекций, их частота достигала 70%. Эти реакции обычно не требуют особого лечения, и в случае продолжения использования препарата у большинства пациентов они, по-видимому, смягчаются (уровень доказательности А [9б-98]).

Резюме

Анакинра и рилонацепт эффективны в лечении CAPS. Эти препараты также эффективны в лечении ЮИА, болезни Стилла, начинающейся у взрослых, и РА, но их место в терапевтическом алгоритме, использующемся при РА, неясно.

Анкилозирующий спондилит и псориатический артрит

Анакинра при АС изучалась в двух открытых исследованиях, но убедительных доказательств эффективности не установлено [115 11б]. При ПсА клиническая эффективность анакинры не установлена [43].

Микрокристаллические артропатии

Имеются отдельные сообщения о клинической эффективности анакинры у пациентов с неподдающейся лечению подагрой [11ба] и псевдоподагрой [11бЬ].

Другие артропатии

Внутрисуставное применение анакинры изучалось в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с остеоартритом [117138]. Лечение переносилось хорошо, но улучшения по сравнению с плацебо отмечено не было. Известны отдельные сообщения о применении анакинры у пациентов с системной красной волчанкой, болезнью Бехчета и рецидивирующим полихондритом.

ТОЦИЛИЗУМАБ

— гуманизированное моноклональное антитело к рецептору ИЛ-б (уровни доказательности A, D [137-142]). Показания

ЩЗ был одобрен в Европейском Союзе и в ряде других стран для применения в комбинации с MT или в виде монотерапии при умеренно выраженном или тяжелом активном РА у взрослых пациентов, лечение которых АCMT или препаратами, блокирующими ФНО, было неудачным вследствие отсутствия эффекта или побочных реакций (уровни доказательности A, D [137-142, 144]).

В Японии и Индии ЩЗ был также одобрен для применения при полиартикулярном ЮИА, ЮИА с системным началом и мультицентриче-ской болезнью Кастлемана (уровни доказательности A, D [145-148]).

Клиническое применение

ТЦЗ уменьшает жалобы и выраженность симптомов, характерных для активного РА, у пациентов, лечение которых АСМТ или препаратами, блокирующими ФНО, недостаточно эффективно (уровни доказательности А, О [137]). ТЦЗ может использоваться в виде монотерапии у пациентов, ранее не получавших АСМТ/МТ (уровни доказательности А, О [141]), или у пациентов, неадекватно реагирующих на АСМТ (уровни доказательности А, О [137140, 142]).

Дозирование

ТЦЗ применяется внутривенно ежемесячно в дозе 4 или 8 мг/кг массы тела (уровни доказательности А, О [137-142]). В комбинации с МТ или другим АСМТ препарат может применяться в дозе 4 или 8 мг/кг, хотя у пациентов с неполным эффектом АСМТ монотерапия в дозе 4 мг/кг была менее эффе

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.