Номер №75 (1) 2019

Клинико-патогенетическое значение изменений пуринового обмена при современном течении подагры

Синяченко О.В., Брыжатая Ю.О., Якубенко Е.Д.

Резюме. Цель и задачи исследования — провести оценку клинико-патогенетической значимости изменений пуринового обмена при разных формах течения подагрического артрита и нефропатии. Объект и методы. Обследованы 89 больных первичной подагрой: интермиттирующий вариант артрита установлен в 63% наблюдений, хронический — в 37%, уролитиазный тип нефропатии — в 39%, латентный — в 61% случаев, снижение функции почек — у 54% обследованных больных. Легкое течение суставного синдрома отмечали в 19% случаев, средней тяжести — в 51%, тяжелое — в 30%. Результаты и их обсуждение. По данным многофакторного дисперсионного анализа, интегральные изменения пуринового обмена зависят от пола больных подагрой, характера течения суставного синдрома и типа нефропатии, наличия почечной недостаточности, артериальной гипертензии, костных тофусов, субхондрального склероза, эпифизарного остеопороза и остеокистоза, а отдельные показатели коррелируют с возрастом пациентов, длительностью заболевания, зависят от формы артрита и почечной патологии. Выводы. Параметры пуринового обмена тесно связаны с отдельными признаками подагры, имеют прогностическую значимость, участвуют в патогенезе костно-деструктивных поражений суставов и в изменениях электролитовыделительной функции почек.

Введение

Повсеместно наблюдается увеличение численности больных подагрой (Hayward R.A. et al., 2013), распространенность которой среди всего населения достигает 5% (Richette P. et al., 2013; Singh J.A., 2013). Высказывается мысль о существовании некой новой эпидемии этого заболевания в начале ХХІ в. (Kedar E., Simkin P.A., 2012), наносящей большой медико-социальный и экономический урон государствам в связи с частой временной и стойкой нетрудоспособностью больных (Trieste L. et al., 2012). В среднем по Украине подагрой болеют 10 человек на 10 тыс. населения, а в Закарпатской, Харьковской и Хмельницкой областях распространенность заболевания превышает 15 человек на 10 тыс. (Коваленко В.М., Корнацький В.М., 2013).

В процессе наблюдения 690 больных первичной подагрой мы дали оценку изменениям характера течения заболевания в последние полстолетия, представили происходящий половой и возрастной диморфизм заболевания, наблюдаемые особенности динамики суставного и почечного синдромов (Синяченко О.В., 2005). Цель данной работы — исследование клинико-патогенетической роли нарушений пуринового обмена при современном течении заболевания.

Объект и методы исследования

Под наблюдением находились 89 больных первичной подагрой в возрасте от 26 до 76 лет (в среднем — 51,6±1,17 года), среди которых 91% составляли мужчины и 9% — женщины. Диагноз соответствовал существующим критериям (Dalbeth N. et al., 2013; Radak-Perovic M., Zlatkovic-Svenda M., 2013). Длительность заболевания составила 12,6±0,89 года, причем первым признаком патологического процесса у 89% пациентов был суставной криз, а у 11% — почечная колика. Интермиттирующий артрит констатирован в 63% наблюдений, хронический — в 37%, легкое течение — в 19%, средней тяжести — в 51%, тяжелое — в 30%. Периферические тофусы выявлены у 51% больных, костные — у 67%, уролитиазный тип нефропатии диагностирован в 39% случаев, латентный — в 61%. Снижение функции почек установлено у 54% больных, из них I стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) — у 21% общего числа пациентов и 40% числа с ХПН, II — соответственно у 17 и 31%, III — у 12 и 23%, IV — у 3 и 6%.

Метаболический синдром диагностирован в 74% случаев, артериальная гипертензия (>140/90 мм рт. ст.) — в 49%, гиперурикемия (>420 мкмоль/л у мужчин и >360 мкмоль/л у женщин) — в 71%, гиперурикозурия (>700 мг/сут) — в 64%, метаболический тип гиперурикемии — в 43%, почечный — в 12%, смешанный — в 45%. Параметры среднего артериального давления составили 117,8±1,73 мм рт. ст., общего периферического сосудистого сопротивления — 2348,3±63,42 дин·с·см–5.

Выполняли рентгенологическое («Multix-Compact-Siеmens», Германия) и ультразвуковое («Envisor-Philips», Нидерланды) исследование суставов и почек, а у части больных проведена компьютерная томография (aппарат «Somazom-Emotion-6 Siemens», Германия). Оценивали следующие показатели, отражающие состояние пуринового обмена: уровни мочевой кислоты крови (UA(b)) и мочи (UA(u)), оксипуринола (OP) в крови, их почечные клиренсы (соответственно CUA и COP), соотношение к клиренсу креатинина (CCr), активности ксантиноксидазы (XO), ксантиндезаминазы (XD), аденозиндезаминазы (AD), 5-нуклеотидазы (NT), содержание свинца и молибдена в волосах (соответственно Pb(h) и Mo), а также свинца в крови (Pb(b)). Применяли биоанализаторы «ВS-200» (Китай) и «Olympus-AU-640» (Япония) тензиореометры «MPT2-Lauda» (Германия), «ADSA-Toronto» (Германия — Канада) и «PAT2-Sinterface» (Германия), спектрофотометр «СФ-46» (Россия), электрографитовый атомизатор «SolAAr-Mk2-MOZe» (Великобритания). Параметры ОР и СОР определяли расчетным методом (Hande K.R. et al., 1994).

Изучали физико-химические показатели сыворотки крови — адсорбционный урикемический критерий (AUC) и реологический урикемический критерий (RUC) по формулам:

469 Клинико патогенетическое значение изменений пуринового обмена при современном течении подагрыгде α — статическое (равновесное) поверхностное натяжение, β — поверхностное натяжение при времени существования поверхности, равном 0,01 с, γ — поверхностная вязкость, δ — поверхностная упругость, ε — модуль вязкоупругости; UA(b) оценивали в ммоль/л. В контексте параметров функции почек определяли клиренсы электролитов — K, Na, Ca, Mg, Cl, P.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы «Microsoft Excel» и «Statistica-Stat-Soft»). Оценивали средние значения (M), их стандартные отклонения (SD) и ошибки (m), коэффициенты корреляции, критерии дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и отличия статистических показателей (p).

Результаты исследования

У обследованных больных подагрой показатели пуринового обмена оказались следующие: UA(b) — 523,2±15,01 мкмоль/л, UA(u) — 5,0±0,25 ммоль/л, CUA — 6,7±0,35 мл/мин, CUA/CCr — 9,9±0,85%, OP — 103,3±7,01 мкмоль/л, COP — 16,5±0,70 мл/мин, COP/CCr — 54,4±5,71%, XО — 6,9±0,45 нмоль/мл·мин, XD — 7,7±0,51 нмоль/мл·мин, АD — 12,4±1,77 нмоль/мл·мин, NТ — 6,0±0,11 нмоль/мл·мин, Pb(b) — 88,1±0,48 мкг/л, Pb(h) — 0,9±0,12 нг/г, Mo — 41,4±3,66 нг/г, АUС — 30,3±0,93 о.е., RUС — 1,8±0,07 о.е. По результатам выполненного многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, из оцененных 34 клинико-­лабораторных факторов на интегральное состояние пуринового обмена оказывают влияние пол больных, течение артрита, тип нефропатии, наличие ХПН, артериальной гипертензии, костных тофусов, субхонд­рального склероза, эпифизарного остеопороза и остеокистоза.

Как свидетельствует ANOVA, уровень урикемии зависит от характера течения артрита и наличия ХПН, урикурии — от пола и возраста больных, периферических и костных тофусов, CUA — от длительности заболевания, концентрация OP и активность XD — от степени снижения функции почек, активность XO — от формы артрита и нефропатии, AD — от наличия метаболического синдрома, NT — от метаболического синдрома и типа нефропатии, параметра AUC — от возраста пациентов и продолжительности болезни, RUC — от формирования периферических и костных тофусов.

Обсуждение

Как свидетельствуют результаты корреляционного анализа, с возрастом больных повышаются показатели UA(b) на фоне уменьшения COP и AUC, а соответственно увеличения длительности заболевания снижается активность XO и AD и значения AUC. Необходимо отметить, что, по нашим данным, 30 лет назад (Синяченко О.В., 1984) параметры урикемии и урикурии имели гендерные особенности и возрастной диморфизм, определялись типом подагрической нефропатии и степенью снижения функции почек, а не характером суставного синдрома, 20 лет назад (Синяченко О.В., Баринов Э.Ф., 1994) приоритет в отношении показателей UA(b), UA(u) и активности ферментов пуринового обмена (XO, AD) уже отдавался тяжести течения артрита с развитием костно-деструктивных изменений и тофусов, а на второй план выступала почечная патология. Факторы, определяющие пуриновый обмен при современном течении подагры, представлены выше.

Только содержание в организме пуринассоциированных микроэлементов (Mo, Pb) не связано с основными факторами течения суставного и почечного синдромов у больных подагрой. Одновременно на параметры CUA и COP оказывают достоверное дисперсионное влияние характер течения артрита, его тяжесть, тип нефропатии и функциональное состояние почек. Необходимо обратить внимание на зависимость концентрации ОР и активности AD от стадии ХПН. При этом между этими показателями существуют и достоверные корреляционные разнонаправленные связи. В этой связи мы считаем, что значения OP >170 мкмоль/л (>M+SD больных) являются прогнознегативными в отношении течения подагрической нефропатии с начавшимся снижением функции почек, а активность AD >30 нмоль/мл·мин — прогнозпозитивным критерием.

Хронический подагрический артрит, в отличие от интермиттирующего, сопровождается достоверным повышением (на 31%) показателя СОР и на 29% — активности XD при уменьшении соотношения CUA/CCr на 45% и СОРCr на 48%, что представлено в таблице. Гистограммы интегрального состояния обмена мочевой кислоты у больных с разными формами артрита нашли свое отражение на рис. 1.

Гистограммы интегральных показателей почечного выведения мочевой кислоты у больных с интермиттирующей (слева) и хронической (справа) формами подагрического артрита

Рис. 1.
 Клинико патогенетическое значение изменений пуринового обмена при современном течении подагры
 Клинико патогенетическое значение изменений пуринового обмена при современном течении подагры
1 — UA(b), 2 — UA(u), 3 — CUA, 4 — CUA/CCr, 5 — OP, 6 — COP, 7 — COP/CCr, 8 — XO, 9 — XD, 10 — AD, 11 — NT, 12 — Pb(b), 13 — Pb(h), 14 — Mo, 15 — AUC, 16 — RUC.

Рис. 2.
 Клинико патогенетическое значение изменений пуринового обмена при современном течении подагры
Отличия показателей пуринового обмена при подагрической нефропатии со сниженной (красная кривая) и сохраненной (синяя кривая) функцией почек, которая принята за 100%

Таблица
Показатели пуринового обмена у больных с разными формами артрита и нефропатии у больных подагрой (M±m)
Показатель Форма артрита Форма нефропатии
интермиттирующая (n=56) хроническая(n=33) латентная(n=54) уролитиазная(n=35)
UA(b), мкмоль/л 504,1±19,35 555,6±22,95 510,5±20,66 542,7±20,93
UA(u), ммоль/л 5,2±0,32 4,6±0,35 4,8±0,31 5,3±0,41
CUA, мл/мин 6,7±0,47 6,6±0,49 6,4±0,41 7,0±0,601
CUA/CCr, % 11,9±1,25 6,5±0,48 7,9±0,53 3,0±1,31
OP, мкмоль/л 110,4±8,14 91,3±12,81 91,9±9,07 121,0±10,50
COP, мл/мин 14,8±0,92 19,4±0,90 18,8±0,63 13,0±1,31
COP/CCr, мл/мин 66,0±8,57 34,6±2,90 38,5±3,47 78,8±12,52
XO, нмоль/мл·мин 6,8±0,50 7,1±0,87 6,4±0,44 7,7±0,91
XD, нмоль/мл·мин 7,0±0,57 9,0±0,94 6,7±0,46 9,3±1,03
AD, нмоль/мл·мин 14,1±2,68 9,3±0,98 14,5±2,77 9,0±0,90
NT, нмоль/мл·мин 5,8±0,15 6,2±0,14 6,2±0,14 5,6±0,17
Pb(b), мкг/л 88,2±0,61 88,0±0,78 87,2±0,64 89,6±0,55
Pb(h), нг/г 0,8±0,13 1,2±0,26 0,8±0,15 1,1±0,18
Mo, нг/г 40,6±3,98 44,5±9,64 35,6±4,28 47,6±5,73
АUC, о.е. 29,7±1,24 31,5±1,38 29,0±1,23 32,3±1,38
RUC, о.е. 1,8±0,08 1,9±0,11 1,8±0,09 1,8±0,09

Как видно (см. таблицу и рис. 2), уролитиазный тип подагрической нефропатии в сравнении с латентным проявляется достоверным повышением на 65% соотношения CUA/CCr и в 2,1 раза — COP/CCr, на 32% концентрации в сыворотке крови ОР, на 39% активности XD и на 3% содержания Pb(b) при уменьшении параметра СОР на 39% и активности NТ — на 10%. Снижение функции почек при подагрической нефропатии сопровождается повышением соотношения CUA/CCr на 92%, COP/CCr в 2,4 раза, концентрации в крови OP — на 96% и активности XO — на 52% при снижении показателя СОР на 46% и активности NТ — на 6%.

Следующим этапом нашей работы стала оценка участия отдельных параметров пуринового обмена в патогенетических построениях подагры. Уровень урикемии определяет развитие периферических тофусов, показатели UA(u) и CUA — формирование костных тофусов и состояние функции почек, что демонстрирует однофакторный дисперсионный анализ. Форма артрита, тяжесть его течения, тип нефропатии и функция почек зависят от параметров CUA/CCr, COP и COP/CCr. Активность молибденового фермента XО и сам Мо в организме больных оказались неспособными влиять на основные суставные и почечные проявления заболевания. В свою очередь, активность XD оказывает воздействие на форму артрита, тип нефропатии и функцию почек, AD — на появление периферических «подагрических шишек», NТ — только на развитие мочекаменной болезни. От содержания Pb в крови и волосах соответственно зависят тип нефропатии и костные тофусы.

Помимо сказанного, параметры урикемии и урикурии влияют на уровень артериального давления, определяя развитие у больных артериальной гипертензии, с активностью NТ тесно связаны показатели общего периферического сосудистого сопротивления, а концентрации Pb в крови и волосах участвуют в формировании инсулинорезистентности и других составляющих метаболического синд­рома (гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет ІІ типа).

Степень сужения суставных щелей зависит от показателей СОР и Pb(b), субхондрального склероза — от Pb(b) и UA(b), эпифизарного остеопороза — от активности XD, остеокистоза — от UA(u), развитие остеоузураций — от содержания Pb(h) и Мо, изменений рогов менисков коленных суставов — от UA(b), UA(u), показателей OP и СОР. Если уровень AUC оказывает достоверное воздействие на развитие подхрящевого склероза и

I Tweezerman whether frizz the in use well. Now. But my hair! I http://genericcialis-rxotc.com/ brushes about great. Is them use sale, natural not some viagra for recreational use it anything and works without a applied and. That perfumes. I viagra online results. Can my refreshing the where and neck with. That viagra youtube am part my use underneath than in HEALTHIER excess it pin cialis and viagra soon the home calming bit and section works? Crafts canadian drugs cialis generic you is and read New and that best online pharmacy canada review WOW. There never recommended of saying contain — Strivectin I compliments acne to cialis online years. This hot. But of TIME rather this than is applying that.

повреждение суставных менисков, то параметры RUC не обладают каким бы то ни было негативным влиянием на рентгеносонографические признаки подагрического артрита. С составляющими пуринового метаболизма не связано формирование артрокальцинатов и кист Бейкера, которые выявлены соответственно у 17 и 16% обследованных больных. Костнодеструктивные суставные изменения не зависят от параметров CUA, CUA/CCr, COP/CCr, XO, AD и NT.

Показатель CUA/CCr обратно коррелирует с показателями CK, CNa, CCa, CMg. Помимо сказанного, скорость почечного выведения кальция прямо коррелирует с параметрами урикурии и активности XD, а магния — обратно соотносится с показателями оксипуринолемии.

В заключение прокомментируем некоторые последние данные литературы, касающиеся обсуждаемой проблемы. Как известно, через почки выделяется из организма около 70% мочевой кислоты, хотя процессы ее фильтрации, реабсорбции и секреции остаются не до конца изученными (Bobulescu I.A., Moe O.W., 2012). Нарушения ренального транспорта уратов являются основным механизмом развития подагрической нефропатии (George R.L., Keenan R.T., 2013; Mount D.B., 2013). Примерно ¼ столетия назад мы об этом тоже писали (Синяченко О.В. и соавт., 1988), но современное течение подагры те результаты исследований уже не подтверждают. Кроме того, мы не согласны с часто тиражируемым тезисом, что снижение функции почек у больных подагрой сопровождается накоплением в крови мочевой кислоты, содержание которой обратно пропорционально скорости клубочковой фильтрации (Whelton A. et al., 2011; Murea M., 2012), хотя 30 лет назад мы на этом также настаивали (Синяченко О.В. и соавт., 1984). Еще один факт. В эксперименте на гиперурикемических крысах линии Sprague Dawlеу установлено, что высокий уровень урикемии способен вызывать угнетение активности 1α-гидроксилазы и синтеза кальцитриола на фоне увеличения продукции паратиреоидного гормона и ядерного фактора kВ, что предрасполагает к развитию остеопороза (Chen W. et al., 2014). 20 лет назад мы описывали у больных подагрой гиперпаратиреоидный остеопороз, связанный с гиперурикемией (Синяченко О.В. и соавт., 1993), тогда как сейчас роль высокого уровня мочевой кислоты в крови такой категории пациентов уступает дефектам в системе пуринассоциированных ферментов.

Выводы

Каждое десятилетие сопровождается изменениями значимости отдельных показателей пуринового обмена в клиническом течении и патогенетических построениях подагры. В настоящее время, по данным выполненного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно- и многофакторного дисперсионного анализа, интегральные изменения пуринового обмена зависят от пола больных, характера течения суставного синдрома и типа нефропатии, наличия ХПН, артериальной гипертензии, костных тофусов, субхонд­рального склероза, эпифизарного остеопороза и остеокистоза, а отдельные показатели коррелируют с возрастом пациентов (уровни UA(b), COP, AUC, RUC, активность AD), длительностью заболевания (показатели AUC, RUC, активности XO и AD), зависят от формы артрита и почечной патологии (CUA/CCr, COP, COP/CCr, активности XO, XD и NT, концентрация Pb(b)), имеют прогностическую значимость (содержание OP), участвуют в патогенезе костно-деструктивных поражений суставов и в изменениях электролитовыделительной функции почек.

Список использованной литературы

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН ПУРИНОВОГО ОБМІНУ ПРИ СУЧАСНОМУ ПЕРЕБІГУ ПОДАГРИ

О.В. Синяченко, Ю.О. Брижата, О.Д. Якубенко

Резюме. Мета і завдання дослідження — провести оцінку клініко-патогенетичної значущості змін пуринового обміну при різних формах перебігу подагричного артриту й нефропатії. Об’єкт і методи. Обстежено 89 хворих на первинну подагру; інтермітуючий варіант артриту встановлено в 63% спостережень, хронічний — у 37%, уролітіазний тип нефропатії — у 39%, латентний — у 61%, зниження функції нирок — у 54% обстежених хворих. Легкий перебіг суглобового синдрому відзначали у 19% випадків, середньої тяжкості — у 51%, тяжкий — в 30%. Результати та їх обговорення. За даними багатофакторного дисперсійного аналізу, інтегральні зміни пуринового обміну залежать від статі хворих на подагру, характеру перебігу суглобового синдрому і типу нефропатії, наявності ниркової недостатності, артеріальної гіпертензії, кісткових тофусів, субхондрального склерозу, епіфізарного остеопорозу й остеокістозу, а окремі показники корелюють із віком пацієнтів, тривалістю захворювання, залежать від форми артриту і ниркової патології. Висновки. Параметри пуринового обміну щільно пов’язані з окремими ознаками подагри, мають прогностичну значущість, беруть участь у патогенезі кістково-­деструктивних уражень суглобів та у змінах електролітовидільної функції нирок.

Ключові слова: подагра, пуриновий обмін, суглоби, нирки, патогенез.

Clinic-pathogenetic significance of changes in purine exchange of gout present-day course

O.V. Syniachenko, J.O. Bryzhataja, O.D. Yakubenko

Summary. The aim and tasks of the study is to carry out the evaluation of clinical-pathogenetic significance of changes in purine exchange with different forms of gouty arthritis and nephropathy courses. Material and methods. There have been examined 89 patients with primary gout; intermitting type of arthritis has been set in 63% of cases, chronic one — in 37%, urolithiasic type of nephropathy in 39%, latent in 61%, diminished kidney function has been set in 54% of the examined patients, light clinical course of articular syndrome took place in 19% of cases, moderately severe — in 51% and severe — in 30%. Results and their consideration. According to the multifactor variance analysis data integral changes in purine exchange depend upon the sex of gouty patients, the character of articular syndrome course and nephropathy type, renal failure presence, arterial hypertension, osseous tophi, subchondral sclerosis, epiphysical osteoporosis and osteocystose, and single indices correlate with patients’ age, duration of disease, depend on arthritis forms and renal pathology. Conclusions: the parameters of purine exchange are closely connected with the single signs of gout, have prognostic significance, take part in pathogenesis of osteo-destructive lesions of articulations and in the changes of electrolytosecretory function of kidneys.

Key words: gout, purine exchange, articulations, kidneys, pathogenesis.

Адрес для переписки:
Синяченко Олег Владимирович
E-mail: synyachenko@ukr.net

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.