Номер №73 (3) 2018

Ревматоидный артрит и кардиоваскулярный риск

Березин А.Е.

Резюме. В обзоре рассматриваются основные причины повышения кардиовас­кулярного риска у пациентов с документированным ревматоидным артритом. Обсуждаются вопросы, касающиеся характера влияния некоторых классов лекарственных средств, находящих применение в терапии этого заболевания, на риски возникновения неблагоприятных клинических исходов, связанных с кардиоваскулярными причинами.

Ревматоидный артрит (РА) является хроничес­ким ревматическим заболеванием, ассоциированным с эрозивно-деструктивным поражением суставов, вовлечением в процесс внесуставных тканей вследствие выраженной провоспалительной активации с нередким аутоиммунным компонентом (Burgers L.E. et al., 2013). Заболевание характеризуется ранней и достаточно высокой инвалидизацией (в пределах 70%) и смертностью, преимущественно связанной с инфекционными осложнениями, почечной дисфункцией и кардиоваскулярными событиями. Во многих эпидемиологических и рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) кардиоваскулярная смертность в когорте больных РА оказалась существенно выше ожидаемой (Myllykangas-Luosujarvi R.A. et al., 1995; Solomon D.H. et al., 2003; Maradit-Kremers H. et al., 2005; Solomon D.H. et al., 2006) и превосходила таковую в общей популяции в 1,28–3,0 раза (Prior P. et al., 1984; Jacobsson L.T. et al., 1993). Необходимо отметить, что этот факт, в первую очередь, явился отражением повышения кардиоваскулярной смертности, ассоциированной с инфарктом мио­карда (ИМ), инсультом и сердечной недостаточностью (СН) (Kitas G.D., Erb N., 2003; Solomon D. et al., 2003). Так, в исследовании Nurses’ Health Study показано, что в когорте 114 342 женщин с РА риск возникновения ИМ и инсульта составил 2,0 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,23–3,29) и 1,48 (95% ДИ 0,70–3,12) соответственно (Solomon D.H. et al., 2003). Подобные результаты отмечали и другие исследователи (Wolfe F. et al., 1994; Mikuls T.R. et al., 2002). Вместе с тем полученные ими данные свидетельствовали об отсутствии зависимости величины избыточного риска смерти в когорте больных РА от гендерных и возрастных особенностей, что не могло быть объяснено влиянием традиционных факторов риска (del Rincon I.D. et al., 2001; Stavropoulos-Kalinoglou A. et al., 2009), зачастую детектируемых еще до манифестации РА (Goodson N.J. et al., 2004; Choy E., Sattar N., 2009). При этом роль классических кардиоваскулярных факторов риска, таких как артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет, гиперкоагуляция, курение, в модуляции частоты наступления неблагоприятных клинических исходов в популяции пациентов с РА сохраняется (Chan M.Y. et al., 2008; Brady S.R.E. et al., 2009). Вместе с тем предикторы возникновения некоторых кардиоваскулярных заболеваний в когорте пациентов с РА могут отличаться от таковых в общей популяции (McEntegart A. et al., 2001; Erb N. et al., 2004; Solomon D.H. et al., 2004). Так, АГ часто является атрибутом повышения жесткости сосудистой стенки вследствие провоспалительной активации, а также ассоциируется с применением некоторых лекарств, в частности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и препаратов, модифицирующих эволюцию заболевания (Jackson S.H. et al., 1981; Rozman B. et al., 2002; Aw T.J. et al., 2005). С другой стороны, роль таких коморбидных состояний, как эндотелиальная дисфункция, гипер- и дислипидемия, метаболический синдром и нефропатия в формировании и прогрессировании АГ в когорте больных РА, часто рассматривается как более значимая по сравнению с общей популяцией (Adamczak M. et al., 2002; Eckel R.H. et al., 2005; del Rincón I.D. et al., 2001). Однако существуют и прямо противоположные сведения. Так, в ряде популяционных исследований установлено, что в когорте пациентов с РА содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов в плазме крови достоверно ниже, а уровень диастолического артериального давления (АД) существенно выше, чем в общей популяции (McEntegart A. et al., 2001; Turesson C. et al., 2003). Кроме того, распространенность таких традиционных факторов кардиоваскулярного риска, как курение, ожирение, а также частота возникновения мозгового инсульта, между когортами пациентов с/без РА достоверно не различаются (Masi A.T. et al., 2001; McEntegart A. et al., 2001). Об отсутствии различий в отношении распространенности АГ у пациентов с РА и без такового сообщали D.H. Solomon и соавторы (2004) и P.H. Dessein и соавторы (2002b). По мнению A. McEntegart и соавторов (2001) почти в 50% случаев манифестация кардиоваскулярных событий у пациентов с РА, как и в общей популяции, может быть объяснена воздействием традиционных факторов риска. Все это позволило предположить, что негативное влияние в отношении клинических исходов у пациентов с РА могут оказывать дополнительные факторы риска, преимущественно ассоциированные с провоспалительной активацией, оказывающей непосредственное влияние на повышение коагуляционного потенциала плазмы крови (McEntegart A. et al., 2001). С другой стороны, провоспалительная активация в когорте лиц с РА чаще сопровождается не увеличением плазменного пула общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а снижением уровня антиатерогенных фракций ХС липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина А1 (апо-А1), что способствует повышению индекса атерогенности (Hurt-Camejo E. et al., 2001). Кроме того, некоторые провоспалительные цитокины, С-реактивный протеин (СРП) и адипоцитокины, в значительной мере определяющие метаболический статус у пациентов с РА, модулируют выраженность дисфункции эндотелия, инсулинорезистентности и ремоделирования артерий (Nawrocki A.R., Scherer P.E., 2004).

Таким образом, положение о том, что основной причиной повышения вероятности наступления летального исхода в популяции больных РА являются кардиоваскулярные события, ассоциированные с прогрессированием системного атеросклероза вследствие провоспалительной активации, выглядит достаточно аргументировано (Wolfe F. et al., 1994; Symmons D.P. et al., 1998). Многочисленными неинвазивными исследованиями подтвержден высокий риск возникновения субклинических признаков системного атеросклеротического процесса и дисфункции эндотелия артерий (Kumeda Y. et al., 2002; Gonzalez-Juanatey C. et al., 2003; Wong M. et al., 2003), а также продемонстрировано существование тесной взаимо­связи между риском манифестации острого коронарного синд­рома, транзиторной ишемической атаки/инсульта с выраженностью острофазовых изменений у пациентов с РА (Wolfe F. et al., 2003; Solomon D.H. et al., 2003).

Тем не менее, в качестве одной из наиболее вероятных причин повышения риска летального исхода у пациентов с РА традиционно рассматривают повышение частоты кардиоваскулярных заболеваний в общей популяции (Maradit-Kremers H. et al., 2005), а также непосредственное негативное влияние хронического воспалительного процесса (Wallberg-Jonsson S. et al., 1999). Кроме того, многие исследователи отмечали наличие прямой тесной ассоциации между вероятностью наступления летального исхода у пациентов с РА и риском манифестации неопластических процессов и инфекционных заболеваний (Reilly P.A. et al., 1990; Askling J. et al., 2005; Koivuniemi R. et al., 2006). При этом широкое применение синтетических и биологически активных антиревматических препаратов, относящихся к болезньмодифицирующим (базисным антиревматическим) препаратам, рассматривалось как вероятная причина ятрогенной модуляции риска возникновения не только серьезных инфекционных осложнений (в том числе опортунистических инфекций и туберкулеза), демиелинизирущих заболеваний и опухолей различных локализаций, включая лимфомы (Cunnane G. et al., 2003; Gomez-Reino J.J. et al., 2003; Rubbert-Roth A., 2012), но и кардио­васкулярных заболеваний (таб­лица). Вместе с тем использование болезньмодифицирующих препаратов способствовало реверсии случаев кардиоваскулярной смертности преимущественно за счет снижения провоспалительной активации (Krause D. et al., 2000; Choi H.K. et al., 2002). Последняя рассматривается как один из наиболее мощных индукторов формирования и прогрессирования атеросклероза, дисфункции эндотелия, персистирующей тромбоцитарной агрегации и ремоделирования артерий (Gonzalez-Juanatey C., Gonzalez-Gay M.A., 2004), определяющих клиническую эволюцию многих кардиоваскулярных заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС) и СН (Goodson N., 2002; Gonzalez-Juanatey C. et al., 2003). Настоящий обзор посвящен обсуждению основных причин, способствующих элевации кардио­васкулярного риска у пациентов с документированным РА и методам модификации последнего.

Таблица
Влияние болезньмодифицирующих препаратов и НПВП в отношении модуляции риска и возникновения коморбидных состояний у пациентов с РА (по данным: Haagsma C.J. et al., 1999; Singh G. et al., 2003; Fitzgerald G.A., 2004; Schiff M.H. et al., 2004; Rubbert-Roth A., 2012; Singh J.A.,
Cameron D.R., 2012; Chakravarty S.D. et al., 2013; Glaspole I.N.

et al., 2013; Tosh J. et al., 2013; van Sijl A.M. et al., 2013)

Название препарата Класс лекарственных средств Характер влияния
Преднизолон Глюкокортикоиды Повышение риска АГ, гиперлипидемии, сахарного диабета, остеопороза
Метотрексат Антиметаболит фолиевой кислоты Повышение циркулирующего уровня гомоцистеина и гомоцистеинурии по сравнению с плацебо
Лефлуномид Ингибитор фермента дегидрооротат дегидрогеназы Повышение риска возникновения АГ, гиперлипидемии по сравнению с плацебо и НПВП
Циклоспорин Ингибитор кальциневрина Повышение риска возникновения АГ, гиперлипидемии по сравнению с плацебо и НПВП
Тоцилизумаб Гуманизированные антитела против циркулирующих и мембраноассоциированных рецепторов к интерлейкину (ИЛ)-6 Повышение риска возникновения гиперлипидемии по сравнению с плацебо и НПВП
Анакинра Антагонист рецепторов ИЛ-1β Повышение риска возникновения кардиоваскулярных событий не описано
Абатацепт Селективный ингибитор Т-клеточной костимуляции CD28 Повышение риска возникновения кардиоваскулярных событий (АГ) по сравнению с плацебо
Ритуксимаб Химерное антитело против CD20+ В-лимфоцитов Повышение риска возникновения кардиоваскулярных событий (острый коронарный синдром (ОКС), ИМ) по сравнению с плацебо
Голимумаб Человеческое моноклональное антитело против фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа Повышение риска возникновения АГ по сравнению с плацебо
Цертолизумаб Пегилированный гуманизированный Fab-фрагмент моноклонального антитела против ФНО-альфа Повышение риска АГ, мозгового ишемического инсульта, терминальной почечной дисфункции по сравнению с плацебо
Тофацитиниб Ингибитор Янус-киназы-3 Повышение риска возникновения АГ, гиперлипидемии, головокружения, отеч­ного синдрома по сравнению с плацебо
Адалимумаб Человеческие моноклональные антитела против ФНО-альфа Повышение риска возникновения новых случаев СН по сравнению с НПВП
Этанерцепт Растворимый рецептор ФНО-альфа Повышение риска возникновения новых случаев СН по сравнению с НПВП
Ифликсимаб Химерные антитела против ФНО-альфа Повышение риска возникновения новых случаев СН по сравнению с НПВП
Рофекоксиб, целекоксиб Селективные НПВП Индукция АГ, 2–4-кратное повышение тромбоэмболических событий по сравнению с плацебо

Влияние синтетических болезньмодифицирующих препаратов на кардиоваскулярные клинические исходы у больных РА

К настоящему времени установлено, что даже минимальное снижение выраженности провоспалительной активации может благоприятно сказываться на величине дополнительного кардиоваскулярного риска. Результаты эпидемиологических исследований показали, что смертность, связанная с ИМ, в когорте больных РА прогрессивно снижалась пропорционально повышению частоты применения метотрексата (Krishnan E. et al., 2004). Более того, H.K. Choi и соавторам (2002) в условиях когортного исследования, включающего 1240 больных РА, удалось выявить существование 60% редукции общей смертности и 70% реверсии кардиоваскулярной смертности после применения метотрексата. Авторы полагают, что выигрыш в выживаемости, ассоциированный со снижением провоспалительной активации, реализуемый с помощью метотрексата, в значительной мере превосходит риски, связанные с индукцией гипергомоцистеинемии и инфекционными осложнениями (Choi H.K. et al., 2002). Тем не менее, многие эксперты настаивают на необходимости длительного и широкого применения фолатов, особенно у пациентов с РА, получающих комбинацию метотрексата и сульфасалазина, для нивелирования возможных кардиоваскулярных рисков, связанных с гипергомоцистеинемией (Haagsma C.J. et al., 1999; Choi H.K.et al., 2002). Кроме того, получены данные о том, что многие представители класса болезньмодифицирующих препаратов, особенно биологически активные производные и циклоспорин, способны оказывать благоприятное влияние в отношении реверсии процессов кардиоваскулярного ремоделирования, лежащего в основе прогрессирования поражений органов-­мишеней при многих сердечно-сосудистых заболеваниях (Quyyumi A.A., 2006; Solomon D.H. et al., 2006). Так, антагонисты ФНО-альфа способствуют редукции толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, которая, в свою очередь, рассматривается как один из чувствительных маркеров системного атеросклероза (Del Porto F. et al., 2007). Существуют данные о благоприятном влиянии циклоспорина в отношении ультразвуковых признаков стабилизации атеромы (Roman M.J. et al., 2003).

Необходимо отметить, что эффективный контроль над концентрацией в плазме крови высокочувствительного СРП при применении болезньмодифицирующих препаратов у больных РА сопровождается улучшением липидного профиля плазмы крови, что благоприятно сказывается на снижении риска наступления смертельного исхода, связанного с кардиоваскулярными и иными причинами (Dessein P.H. et al. 2002a; Park Y.B. et al., 2002). Предполагается, что благоприятное влияние базисных антиревматических препаратов на липидный профиль плазмы крови с редукцией его проатерогенного и коагуляционного потенциалов позитивно скажется на выживаемости пациентов с РА (Wallace D.J. et al., 1990; Edwards M.H. et al., 1997; Munro R. et al., 1997). Вместе с тем существует мнение, что подобный результат в большей мере зависит от характеристик молекулы болезньмодифицирующего препарата, чем является атрибутом его влияния на уровень липидов в плазме крови и коагуляционную активность. Так, установлено, что при длительном применении антагонистов ФНО-альфа риск общей и кардиоваскулярной смертности в когорте пациентов с РА не превышает таковой в общей популяции (Carmona L. et al., 2007). Отметим, что некоторые исследователи приводят в качестве аргумента, объясняющего возможные причины повышения риска неблагоприятных клинических исходов у пациентов с РА в результате использования биологически активных базисных антиревматических препаратов, наличие коморбидных состояний в этой когорте лиц (Hyrich K. et al., 2006). Так, из 7818 пациентов, получавших лечение этими лекарственными средствами (n=3332 для ифликсимаба, n=3302 для этанерцепта, n=1059 для адалимумаба и n=132 для анакинры) у >58% лиц зарегистрировано одно коморбидное состояние, а у 25% пациентов — ≥2. При этом чаще всего исследователи регистрировали АГ, депрессию, пептическую язву или хроническое обструктивное заболевание легких (Hyrich K. et al., 2006). Можно предположить, что на частоту возникновения соответствующих побочных эффектов, отражающихся на величине риска наступления неблагоприятных клинических исходов, оказывает непосредственное влияние не столько тяжесть основного заболевания, сколько пре- и коморбидный фон. Не исключено также, что сопутствующее сопровождение кортикостероидами в низких дозах может рассматриваться как один из ведущих факторов, снижающих риск побочных эффектов при применении биологически активных болезньмодифицирующих препаратов (Augustsson J. et al., 2007).

Биологические болезньмодифицирующие препараты и кардиоваскулярный риск

Антагонисты ФНО-альфа

ФНО-альфа играет центральную роль в регуляции провоспалительного каскада и в значительной мере опосредует формирование дисфункции эндотелия и прогрессирование атеросклероза (Ridker P.M. еt al., 2000). Многочисленные исследования показали, что антагонисты ФНО-альфа (ифликсимаб) способны не только приводить к улучшению функционального статуса пациентов с РА, но и содействовать реверсии нарушений эндотелийзависимой вазодилатации (Hurlimann D. et al., 2002; Booth A.D. et al., 2004; Gonzalez-Juanatey C. et al., 2004), улучшению липидного профиля плазмы крови (Popa C. et al., 2005), что ассоциировалось с достоверной редукцией риска кардиоваскулярной смертности и летальности. Вместе с тем существуют сомнения, касающиеся уровня безопасности применения этого класса лекарственных средств у пациентов с атеросклерозом и СН. Так, в РКИ RECOVER и RENAISSANCE продемонстрировано отсутствие благоприятного влияния этанерцепта в отношении выживаемости у пациентов с умеренной и тяжелой СН (Mann D.L. et al., 2004), а в РКИ ATTACH терапия ифликсимабом ассоциировалась с ухудшением клинических исходов (Chung E.S. et al., 2003). В последующем при проведении обсервационного исследования, включающего 13 171 пациента с РА, не удалось подтвердить негативное влияние антагонистов ФНО-альфа в отношении кардиоваскулярных клинических исходов (Wolfe F., Michaud K., 2004).

В последние десятилетия класс анти-ФНО лекарственных средств значительно расширился. В клиническую практику ревматолога прочно вошли голимумаб (гуманизированное моноклональное IgG1 антитело против ФНО-альфа), цертолизумаб (пегилированный Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела против ФНО-альфа), одобренные для лечения больных РА, не отвечающих на метотрексат (Fleischmann R. et al., 2009; Keystone E.C. et al., 2009; Ash Z., Emery P., 2011). Для большинства из них в качестве нежелательных побочных эффектов описаны инфекционные осложнения, нарушения функции печени, парестезии, различные кожные и постинфузионные реакции, а также отмечалась их способность к индукции возникновения АГ и мозгового ишемического инсульта (для цертолизумаба) (Fleischmann R. et al., 2009; Keystone E.C. et al., 2009). В 2011 г. AHRQ (Agency for Health Care Research and Quality) опубликовало количественный обзор 31 РКИ, 28 метаанализов и систематических обзоров, 44 плацебо-контролируемых исследований, 1 нерандомизированного испытания, 107 обсервационных исследований, посвященных эффективности и безопасности лекарственных средств, применяемых в лечении РА (Singh J.A., Cameron D.R., 2012). Полученные данные свидетельствовали, что большинство базисных антиревматических препаратов (как традиционные, так и более новые) не приводят к существенному повышению риска возникновения кардиоваскулярных заболеваний (АГ, СН, мозговой инсульт, ОКС, ИМ, нарушения ритма сердца) и смертности от них у пациентов с РА различной степени активности. Однако исследователи отметили, что доказательства относительной кардиоваскулярной безопасности болезньмодифицирующих препаратов носили лимитированный характер, поскольку в ряде исследований, подвергавшихся изучению, были представлены данные о повышении риска возникновения АГ, СН и гиперлипидемии при применении НПВП (против плацебо), некоторых биологических средств (ифликсимаб, адалимумаб, этанерцепт) по сравнению с НПВП (Singh J.A., Cameron D.R., 2012). В целом повышение риска манифестации впервые выявленной СН чаще всего верифицировалось среди больных РА, получавших анти-ФНО-терапию (Listing J. et al., 2008). Так, частота возникновения СН при 3-летнем наблюдении пациентов с РА с/без кардиоваскулярных заболеваний в анамнезе на фоне лечения антагонистами ФНО-альфа составила 2,2 и 0,4% соответственно. После коррекции полученных данных с учетом традиционных факторов кардиоваскулярного риска, исследователи выявили повышенный риск возникновения или прогрессирования СН у пациентов с РА при наличии высокой активности воспалительного процесса, оцененного по шкале Disease Activity Score (отношение шансов (ОШ) 1,47; 95% ДИ 1,07–2,02; р=0,019), даже после исключения из анализа лиц с ранее документированной СН. Таким образом, оказалось, что резидуальный риск манифестации СН в когорте больных с высокой активностью РА, требующей применения антагонистов ФНО-альфа, действительно реален. В этой связи хроническая СН продолжает рассматриваться как одно из основных противопоказаний к назначению для этого класса лекарственных средств.

Антитела против антигена CD20

К настоящему времени в клинической ревматологии накоплен опыт применения двух представителей нового класса — моноклональных антител против антигена CD20 — ритуксимаба и офатумумаба. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело анти-CD20, ранее широко применявшееся при лечении многих лимфопролиферативных заболеваний, включая неходжкинскую лимфому низкой степени злокачественности, а также фолликулярные и CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной химиотерапии) (Rosman Z. et al., 2013). В последующем эффективность ритуксимаба была доказана у пациентов с РА, не отвечающих на стандартное применение метотрексата, а также у лиц с идио­патическими воспалительными миопатиями, ANCA-ассоциированными васкулитами и крио­глобулинемическими пурпурами (Edwards J.C.W. et al., 2006; Arnold D.A. et al., 2007). Несмотря на то что ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения при РА и других тяжелых аутоиммунных заболеваниях, в качестве ожидаемых кардиовас­кулярных побочных эффектов обычно отмечают АГ, впервые выявленную СН, ОКС, ИМ, различные нарушения ритма сердца и внезапную сердечную смерть (van Sijl A.M. et al., 2013). Кроме того, ритуксимаб способен вызывать манифестацию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, являющейся потенциально фатальным заболеванием (Isvy A. et al., 2012). Существуют сведения о том, что ритуксимаб обладает способностью к реверсии дисфункции эндотелия артерий за счет эффективной супрессии провоспалительной активаци (Benucci M. et al., 2013). Вместе с тем детальная оценка кардиоваскулярной безопасности ритуксимаба в специально спланированных РКИ не проводилась, а способность препарата индуцировать новые случаи ОКС и ИМ дискутируется (Singh J.A. et al., 2011).

Офатумумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом против мембранного проксимального эпитопа молекулы антигена CD20. Основным показанием к применению препарата является рецидивный или резистентный CD20-положительный хронический лимфолейкоз. В то же время существует небольшое количество РКИ, свидетельствующих о достаточно благоприятном терапевтическом потенциале офатумумаба у больных РА, не отвечающих на метотрексат или другие биологические болезньмодифицирующие препараты (Ostergaard M. et al., 2010; Taylor P.C. et al., 2011). В отличие от ритуксимаба, офатумумаб не продемонстрировал клинически значимого повышения риска возникновения ОКС и ИМ. Среди ожидаемых побочных эффектов чаще всего отмечали лихорадку, диарею, усталость, кашель, нейтропению, анемию и пневмонию. Тем не менее, в ряде исследований установлена способность офатумумаба повышать риск впервые выявленной АГ и диспноэ (Ostergaard M. et al., 2010; Taylor P.C. et al., 2011). В отношении непосредственных причин формирования последней ведется активная научная дискуссия. Рассматриваются возможные варианты, начиная от впервые выявленной СН до индукции интерстициальных заболеваний легких. Тем не менее, следует отметить, что, как и для большинства иных биологических болезньмодифицирующих препаратов, основная причина повышения кардиоваскулярного риска у больных РА, применявших антагонисты или анти-CD20, не вполне ясна.

Антагонисты рецепторов ИЛ-6

Тоцилизумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело класса IgG1 против человеческих рецепторов (как связанных, так и солюбилизированных) к ИЛ-6 (IL-6R). Препарат разрешен для лечения пациентов с РА, не отвечающих на стандартную терапию, основанную на метотрексате или антагонистах ФНО-альфа (Rosman Z. et al., 2013). В целом тоцилизумаб обладает благоприятным профилем безопасности при длительном применении. Наиболее частыми ожидаемыми негативными побочными эффектами являются инфекции верхних дыхательных путей, пневмония и инфекции мочевыводящих путей. Реже отмечается гепатоцеллюлярная дисфункция и нейтропения (Schiff M.H. et al., 2011). Специальных исследований в отношении мониторирования кардиоваскулярной безопасности не проводилось (Singh J.A. et al., 2011).

Абатацепт

Абатацепт представляет собой смешанный гибридный протеин, состоящий из модифицированного Fc-фрагмента человеческого IgG1 и экстрацеллюлярного домена цитотоксического Т-лимфоцитассоциированного протеина-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated-4 — CTLA-4), обладающего способностью к связыванию CD80/86 на поверхности антигенпрезентирующей клетки и, тем самым, способствующего ингибированию костимуляции CD28 в отношении Т-клеток (Nogid A., Pham D.Q., 2006). Абатацепт одобрен Food and Drug association (США) для лечения при РА, в том числе и ювенильном, в случае отсутствия адекватного контроля за активностью заболевания при применении синтетических болезньмодифицирующих препаратов и антагонистов ФНО-альфа (Kremer J.M. et al., 2005; Merrill J.T. et al., 2010). В большинстве РКИ отмечали очень высокую частоту возникновения нежелательных побочных эффектов (>96%), среди которых, кроме традиционных инфекционных осложнений, гастроинтестинальных расстройств, кожной сыпи, инфузионных реакций, отмечается и АГ (Genovese M.C. et al., 2005; Kremer J.M. et al., 2011). Вклад последней в выживаемость больных РА, особенно детей и подростков, детально не изучался.

Анти-ИЛ-1β и антагонисты рецепторов к ИЛ-1β

Среди представителей этого класса лекарственных средств наиболее распространены анакинра (рекомбинантный аналог рецептора ИЛ-1β), канакинумаб (гуманизированное антитело против ИЛ-1β) и рилонацепт (гибридный димерный протеин, состоящий из экстрацеллюлярного лиганд­связывающего домена рецептора к ИЛ-1β и протеина рецептора последнего, ассоциированного с Fс-фрагментом человеческого IgG1). Основными показаниями для назначения этих препаратов является РА, в том числе и ювенильный (исключая анакинру), а также ряд близких по патогенезу заболеваний, таких как криопиринассоциированный периодический синдром, синдром Бехчета, системная красная волчанка, периодическая болезнь, смешанное заболевание соединительной ткани и ряд других (Desai R.J. et al., 2012). Для представителей этого класса веществ, кроме традиционно отмечающихся инфекционных осложнений, обычно указывают на высокую частоту местных реакций, тогда как кардиоваскулярные события регистрируются редко и обычно не превышают таковой у плацебо (Salliot C. et al., 2009).

Ингибиторы Янус-киназы

В настоящее время FDA одобрило тофацитиниб как единственный представитель ингибиторов Янус-киназы 1-го и 3-го типа для лечения взрослых пациентов с активным РА умеренной или тяжелой степени активности в случае отсутствия адекватного ответа на метотрексат (Gomez-Puerta J.A., Mócsa A., 2013). В ряде РКИ препарат превосходил метотрексат по способности предотвращать прогрессирование заболевания, уменьшать выраженность эрозивного поражения субхондральной кости и повышать качество жизни пациентов (van der Heijde D. et al., 2013). Однако предварительная оценка профиля безопасности нового лекарственного средства выявила существенное повышение риска возникновения гиперлипидемии (ОШ 1,70; 95% ДИ 1,10–2,63), АГ (ОШ 2,80; 95% ДИ 1,68–5,99), отечного синдрома (ОШ 3,43; 95% ДИ 1,58–7,42), головокружений (ОШ 2,36; 95% ДИ 1,20–4,63), нейтропении (ОШ 9,24; 95% ДИ 2,22–38,42) против плацебо (Salgado E. et al., 2013). В отношении изменения частоты возникновения серьезных инфекций и новых случаев онкологических заболеваний в группе тофацитиниба не получено достоверных различий по сравнению с плацебо (Cutolo M., 2013; Salgado E. et al., 2013). Тем не менее, не смотря на предшествующее одобрение FDA (США), 25 апреля 2013 г. Комитет по медицинским продуктам, предназначенным для человека, Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) вынес отрицательное заключение по препарату тофацитиниб, поскольку последний не демонстрирует благоприятный профиль соотношения польза/риск. Вероятно, изучение эффективности и без­опасности тофацитиниба следует продолжить, поскольку основные механизмы, приводящие к повышению кардиоваскулярного риска в когорте пациентов, получавших последний, не вполне ясны.

Влияние НПВП в отношении кардиоваскулярного риска у пациентов с РА

По данным N.J. Goodson и соавторов (2009), НПВП не оказывают существенного влияния на величину кардиоваскулярного риска у пациентов с РА. Вместе с тем существуют и противоположные наблюдения (Forman J.P., 2007). Полагают, что повышение кардиоваскулярного риска у пациентов с РА при применении НПВП может быть связано с повышением коагуляционного потенциала плазмы крови (Chan M.Y. et al., 2008). Во всяком случае реверсия провоспалительной активации при применении этого класса лекарственных средств может нивелироваться их неблагоприятным влиянием в отношении эндогенного синтеза тромбоксана А2 не только посредством вовлечения циклооксигеназа (COX)-2-зависимых механизмов (Hur C. et al., 2006; Roman M.J., Salmon J.E., 2007), но и путем элевации плазменной концентрации мочевой кислоты (Panoulas V.F. et al., 2007). Последняя рассматривается как один из значимых факторов кардиовас­кулярного риска (Roman M.J., Salmon J.E., 2007). Не исключается, что НПВП могут оказывать неблагоприятное влияние в отношении величины риска смерти, связанного с кардиоваскулярными причинами, посредством снижения интенсивности натрийуреза, индукции персистенции жидкости, потенцирования возникновения АГ (Panoulas V.F. et al., 2007; Waksman J.C. et al., 2007) и ограничения клинической эффективности антигипертензивных лекарственных средств (Knockaert D.C., 2007).

Ацетилсалициловая кислота

Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких дозах в программах первичной и вторичной профилактики возникновения кардио­васкулярных событий составляет ≈25% (Hayden M. et al., 2002). Тем не менее, рутинное применение этого препарата обычно ассоциируется с повышением риска развития желудочно-­кишечных кровотечений (ЖКК) и геморрагического инсульта. В этой связи многие клинические рекомендации резервируют АСК в низких дозах только для пациентов с 10-летним риском возникновения ИБС >6% (Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events, 2002). В популяции пациентов с РА риск наступления летального исхода, связанного с гастроинтестинальными причинами, почти в 5 раз превышает таковой у лиц без РА (Symmons D.P. et al., 1998). Установлено, что основными причинами, непосредственно приводящими к ЖКК у больных РА, являются длительное применение НПВП или глюкокортикоидов (Mikuls T.R., 2003). Можно предположить, что соотношение риск/польза при применении АСК в низких дозах у лиц этой когорты может быть расценено как приемлемое, если 10-летний риск возникновения кардиоваскулярных событий >20%. С другой стороны, сочетанное применение НПВП и АСК в когорте больных РА не является редкостью. Существующие к настоящему времени сведения показывают, что ингибиторы COX-1 и COX-2 в обычных суточных дозах не интерферируют с АСК в отношении антиагрегантной эффективности и не приводят к повышению риска ЖКК (Catella-Lawson F. et al., 2001; van Ryn J.et al., 2004). Тем не менее, природа кардиоваскулярных событий, связанных с применением высокоселективных (целекоксиб, рофекоксиб) и неселективных НПВП (напроксен), остается весьма противоречивой (Graham D.J. et al., 2005) и требует уточнения. Таким образом, АСК сохраняет свое значение как высокоэффективный антиагрегант с дотаточно благоприятным профилем безопасности у пациентов с РА высокого кардиоваскулярного риска. Вместе с тем рутинное применение иных представителей класса НПВП у этой категории пациентов диктует необходимость осторожного и сдержанного подхода к минимизации рисков даже при назначении АСК в низких дозах.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотезину-2

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов к ангио­тензину-2 (АРА) уже продемонстрировали свое позитивное влияние в отношении улучшения клинических исходов и прогноза у пациентов с СН, сахарным диабетом, АГ и нефропатией (Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure., 1987; Lewis E.J. et al., 1993; Ruggenenti P. et al., 1999; Brenner B.M. et al., 2001; Dahlof B. et al., 2002; Pfeffer M.A. et al., 2003). Установлено, что ангиотензин-2 реализует потенциально негативные метаболические эффекты, оказывает проатерогенное, пролиферативное, прооксидантное влияние, а также обладает ауто- и паракринной провоспалительной активностью (Ohishi M. et al., 1999). Последняя реализуется посредством активации фактора транскрипции kВ, синтеза цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул (Ruiz-Ortega M. et al., 1998; Kranzhofer R. et al., 1999; Tham D.M. et al., 2002). Доказана его способность к индукции дисфункции эндотелия артерий, нарушений гликации белков и оксидативной модификации липидов. Кроме того, локальная активация компонентов ренин-ангиотензивной системы (РАС) доказана при многих ревматических заболеваниях. Вместе с тем, если в ряде экспериментальных исследований доказана их способность к реверсии атеросклероза (Powell J.S. et al., 1989; Strawn W.B. et al., 2000) и провоспалительной активации (Fukuzawa M. et al., 1997; Hernandez-Presa M. et al., 1997; Lapteva N. et al., 2002), то результаты клинических исследований носят противоречивый характер (Braunwald E. et al., 2004). Тем не менее, ИАПФ рекомендованы для первичной и вторичной профилактики возникновения кардио­васкулярных событий у пациентов высокого риска (Yusuf S. et al., 2000).При этом благоприятное влияние этих классов лекарственных средств на выживаемость непосредственно не связано с выраженностью антигипертензивного эффекта. Все это послужило основанием для экспертов British Hypertension Society рассматривать ИАПФ в качестве препаратов первой линии в когорте пациентов с АГ и ревматическими заболеваниями, в том числе и РА (Williams B. et al., 2004). Существуют данные экспериментальных исследований о возможности реверсии активности РА при применении ИАПФ квинаприла и АРА кандесартана (Dalbeth N. et al., 2005). При этом снижение активности РА сопровождалось редукцией синтеза провоспалительных цитокинов. Клинические результаты применения ИАПФ у больных РА оказались противоречивыми. Так, при проведении открытого 48-недельного клинического исследования ИАПФ каптоприл в когорте пациентов с РА способствовал редукции активности заболевания, снижению уровня СРП в плазме крови и только в ⅔ случаев (Martin M.F. et al. 1984). Авторы исследования полагают, что благоприятный эффект каптоприла может быть обусловлен входящей в его состав тиогруппой и является атрибутом локальных структурных изменений синовии, подобных таковым при применении пенициллинамина. В последующем ИАПФ пентоприл, не содержащий тиогруппу, оказался не способным продемонстрировать эффект, аналогичный каптоприлу (Bird H.A. et al., 1990). Однако статистическая мощность этих наблюдений в значительной мере была лимитирована ограниченной величиной выборки. Таким образом, дискуссия о месте и роли ИАПФ и АРА в лечении пациентов с РА может быть продуктивной только после завершения специально спланированных РКИ.

Статины

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (статины) обладают доказанным благоприятным влиянием в отношении частоты возникновения кардиоваскулярных событий и находят широкое применение в программах первичной и вторичной превенции (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group, 1998). При этом статины оказывают блокирующее влияние не только на ключевой фермент синтеза мевалоната, но и на ряд других ферментных систем, супрессирующих образование фарнезил пирофосфата и геранил-геранил пирофосфата. Последние принимают активное участие в посттрансляционной прениляции протеинов и липидов (Holstein S.A. et al., 2002). Таким образом, статины способны вмешиваться в синтетические процессы, непосредственно не связанные с продукцией ХС гепатоцитами. Клинически значение этого феномена впервые установлено в 1995 г., когда J.A. Kobashigawa и соавторы выявили у правастатина иммуномодулирующие свойства. Авторы показали, что препарат способствовал редукции эпизодов отторжения трансплантированного сердца независимо от гипохолестеринемического эффекта (Kobashigawa J.A. et al., 1995). В дальнейшем иммунологический эффект статинов привлекал повышенное внимание исследователей (Kwak B. et al., 2002). В экспериментальных условиях аторвастатин продемонстрировал способность оказывать депрессирующее влияние на процессы демиелинизации (Youssef S. et al., 2002), что ассоциировалось с изменением взаимоотношений Th1- и Th2-зависимых процессов в пользу последних. B.P. Leung и соавторы (2003) сообщили о способности симвастатина эффективно предотвращать возникновение локальных деструктивных процессов на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей преимущественно за счет снижения продукции ИЛ-6. Кроме того, в исследовании in vitro симвастатин способствовал редукции синтеза γ-интерферона и T-клеточной стимуляции секреции ФНО-альфа периферическими макрофагами. Эти потенциальные иммунологические качества статинов были подвергнуты изучению в специально спланированном РКИ TARA (McCarey D.W. et al., 2004). Анализ полученных результатов показал, что через 6 мес постоянного применения аторвастатина у пациентов с РА имело место достоверное (р=0,004) улучшение индекса активности DAS28 по сравнению с плацебо. Исследователи отметили также существенный регресс объективных компонентов шкалы DAS28 — величины скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и количества отечных суставов. Кроме того, выявлена способность аторвастатина к редукции концентраций в плазме крови СРП, адгезивной молекулы ICAM-1 и ИЛ-6. Эти результаты инициировали дискуссию вокруг перспектив широкого применения статинов у пациентов с РА и другими ревматическими заболеваниями. Однако риск возникновения статин-индуцированной миопатии и псевдоволчаночного синдрома требовал проведения постоянного мониторинга и вызвал сдержанное отношение к расширению показаний к назначению статинов (Thompson P.D. et al., 2003; Noel B., Panizzon R.G., 2004), несмотря на то что подобный подход позволил бы дополнительно улучшить клинические исходы, связанные с кардио­васкулярными событиями (Downs J.R. et al., 1998). Вместе с тем потенциальные преимущества подобной тактики очевидны, особенно для пациентов с наличием дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, к которым относят больных РА (Grundy S.M. et al., 2004). В этой связи действующие клинические рекомендации NCEP предлагают рассматривать в качестве целевого уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л для пациентов с 10-летним риском возникновения ИБС в пределах 1–20% и ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л — для пациентов с более высоким риском (Grundy S.M. et al., 2004).

Влияние ω-3-полиненасыщенных жирных кислот на суррогатные и твердые клинические конечные точки у пациентов с РА

В экспериментальных условиях ω-3-полине­насыщенные жирные кислоты (ПНЖК) продемонстрировали умеренный противовоспалительный эффект, непосредственно связанный с супрессией продукции простаноидов, некоторых цитокинов и хемокинов (Calder P., 2004). Вместе с тем до сих пор точно не установлено клиническое значение выявленных фактов. Хотя в некоторых клинических исследованиях удалось продемонстрировать возможность улучшения кардиоваскулярных исходов, ассоциированных с улучшением липидного профиля плазмы крови, снижения АД и редукции риска возникновения вентрикулярной аритмии при применении добавок к пище, содержащих ω-3-ПНЖК (Sacks F.M., Katan M., 2002). Предполагается, что подобные эффекты могли быть полезными для пациентов с РА и высоким риском возникновения кардиоваскулярных событий. Метаанализ 10 РКИ (n=395) показал некоторое уменьшение количества тугоподвижных суставов и продолжительности утренней скованности у больных РА при применении ω-3-ПНЖК. Отметим, что не получено доказательств достоверного влияния препарата на число отечных суставов, величину СОЭ, а также динамику показателей глобальной оценки тяжести РА по традиционным шкалам (Fortin P.R. et al., 1995). Таким образом, ω-3-ПНЖК могут иметь ограниченную эффективность в когорте пациентов с высоким потреблением ω-6-ПНЖК (Volker D. et al., 2000). В целом многие исследователи склоняются к заключению о том, что роль ω-3-ПНЖК в комплексной терапии РА весьма незначительна и требует более детального уточнения (Kremer J.M. et al., 1995).

В заключение необходимо отметить, что наибольший интерес представляет не столько детализация основных причин и механизмов, приводящих к повышению риска наступления неблагоприятных клинических исходов, связанных с кардиоваскулярными причинами, в когорте больных РА, сколько пути их модификации. К сожалению, количество заранее спланированных РКИ, посвященных этому вопросу, существенно лимитировано. Вероятно, необходимо продолжить исследования в этом направлении с целью более детального уточнения характера влияния основных способов лечения пациентов с РА на кардиоваскулярные клинические исходы.

Список использованной литературы

РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ ТА КАРДІОВАСКУЛЯРНИЙ РИЗИК

О.Є. Березін

Резюме. В огляді розглядаються основні причини підвищення кардіоваскулярного ризику у пацієнтів із документованим ревматоїдним артритом. Обговорюються питання щодо характеру впливу деяких класів лікарських засобів, які застосовуються в терапії при цьому захворюванні, на ризики виникнення несприятливих клінічних результатів, пов’язаних із кардіоваскулярними причинами.

Ключові слова: ревматоїдний артрит, прозапальна активація, кардіоваскулярний ризик, клінічні результати, прогноз.

RHEUMATOID ARTHRITIS AND CARDIOVASCULAR RISK

A.E. Berezin

Summary. The review is considered the main causes of cardiovascular risk increasing in patient with documented rheumatoid arthritis. It is discussed some questions regarding nature of the influence of some drugs, that used in treatment of the disease, on risks of clinical outcomes associated with cardiovascular reasons.

Key words: rheumatoid arthritis, proinflammatory activation, cardiovascular risk, clinical outcomes, prognosis.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный
медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.