Номер №76 (2) 2019

Комбинированная терапия остеопороза: бисфосфонаты и аналоги гормона витамина D

Schacht E.1, Richy F.2, Dukas L.3

Резюме. На протяжении последних лет активно разрабатываются высокоэффективные фармакологические методы лечения остеопороза (бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, стронция ранелат, паратиреоидный гормон), что значительно дополнило стратегию и тактику ведения пациентов с этим заболеванием. Однако преимущества и недостатки комбинированной терапии остео­тропными препаратами и/или витамином D и кальцием до сих пор остаються до конца не выясненными. С другой стороны,аналоги гормона витамина D, кальцитриол и альфакальцидол многократно подтверждали свою эффективность в качестве альтернативы нативному витамину D. Кроме того, постоянно растет доказательная база по доклинической и клинической эффективности комбинации бисфосфонатов с кальцитриолом или с альфакальцидолом при лечении первичного и вторичного остеопороза. Наш объемный обзор литературы по клиническим и доклиническим исследованиям имеет своей целью наглядно продемонстрировать абсолютные и относительные преимущества этих терапевтических подходов. Анализ данных по постменопаузальному остеопорозу, проведенный нами, показывает значительные клинические улучшения в ответ на комбинированную терапию по сравнению с монотерапией этого заболевания. Также, исходя из результатов последних исследований, терапия аледронатом в дозе 10 мг/сут или недельная доза аледроната 70 мг в комбинации с альфакальцидолом в дозе 0,5–1,0 мкг/сут имеет значительные преимущества по сравнению с другими вариантами лечения, когда установлены маркеры резорбции костной ткани и ее плотность. Такое синергическое действие аледроната и активного метаболита витамина D3 — альфакальцидола, объясняется комплексным действием последнего на имунную, нервную и мышечно-скелетную систему. Серьезных побочных эффектов при применении этой комбинации препаратов не выявлено, при этом наблюдалось значительное сокращение эпизодов гиперкальциурии по сравнению с монотерапией высокими дозами витамина D, кальцитриолом или альфакальцидолом. Основываясь на этих данных, при комбинированной терапии бисфосфонатом и активными метаболитами витамина D3 целесообразным является уменьшение количества периодических осмотров относительно гиперкальцемии, что должно существенно улучшить комплаенс пациентов. Однако для того чтобы до конца взвесить все «за» и «против» этого вида терапии, необходимы дополнительные данные длительных сравнительных мультифакторных исследований.

Актуальность

Увеличение средней продолжительности жизни является одним из достижений современной медицины. В связи с этим в развитых странах постоянно возрастает доля населения пожилого и старческого возраста. Однако процесс старения тесно связан с возрастными заболеваниями, в том числе и с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, включая переломы костей, обусловленные остео­порозом. Экономическое и социальное бремя таких заболеваний является серьезным вызовом для системы здравоохранения разных стран, в частности из-за того, что до недавнего времени на фармацевтическом рынке практически отсутствовали эффективные и сравнительно недорогие препараты для лечения остеопороза. И только в последние два десятилетия произошел стремительный прорыв в этой сфере, что позволило значительно улучшить прогноз для этой группы заболеваний. В первую очередь речь идет о таких препаратах и группах препаратов, как бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, стронция ранелат и паратиреоидный гормон (ПТГ). Применение этих препаратов снижает относительный риск переломов на 30–60% в зависимости от типа, стадии остеопороза и применяемого препарата. У людей пожилого возраста и пациентов стационара, которые проходят курс лечения глюкокортикостероидами (ГКС), частые падения являются независимым фактором риска развития вертебральных и невертебральных переломов [1–3]. Эти данные напрямую связаны с наблюдаемой недостаточной эффективностью некоторых бисфосфонатов, оказывающих влияние только на минеральную плотность костной ткани (МПК), на снижение риска переломов бедра у пациентов старческого возраста с другими факторами риска [4]. Из-за того, что дефицит витамина D — довольно распространенное явление, а стоимость витамина D относительно невысока, комбинированная терапия бисфосфонатами в сочетании с витамином D3 недавно была одобрена Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (U.S.Food and Drug Administration — FDA) для лечения при постменопаузальном остеопорозе (ПМОП). Однако, несмотря на эти данные, до сих пор существует недостаточная доказательная база относительно эффективности комбинированной терапии с использованием аналогов гормона витамина D, альфакальцидола (1α(OH)D3) или кальцитриола (1,25(OH)2D3) и бисфосфонатов в лечении этих заболеваний.

Альфакальцидол является синтезированным, неактивным прогормоном, который метаболизируется в печени и других органах в активную форму — кальцитриол [5, 6]. Обе составляющие продемонстрировали равную эффективность относительно уменьшения потери костной массы и частоты переломов при ПМОП, показав при этом лучшие результаты в сравнении с нативным витамином D [7,8]. Алендронат является бисфосфонатом второго поколения, который связывается с костным гидрокси­апатитом, ингибируя, таким образом, остеокластную резорбцию костной ткани. Этот препарат применяется в качестве стандартной терапии остео­идных деформаций, ПМОП и гиперкальциемии, связанной со злокачественными образованиями. Существует большое количество данных, подтверждающих применение аледроната в качестве золотого стандарта при лечении ПМОП и глюкокортикостероид-индуцированного остеопороза  (ГКС-ОП) [9, 10].

Теоретические основы комплементарного действия алендроната и аналогов гормона витамина D

Фундаментальное исследование показало, что существует несколько возможных механизмов, которые объясняют противорезорбционную активность этих двух типов препаратов. Аледронат действует преимущественно на зрелые остеокласты, снижая их метаболизм, активность и количество, посредством индуцирования апоптоза [11–13] и ингибирования ферментов мевалонатного пути [14]. Этот эффект приводит в последствии к угнетению резорбции костной ткани. Кальцитриол и альфакальцидол снижают активность остеокластов, уменьшая пул их клеток-предшественников в костном мозгу, оказывая, таким образом, определенное анаболическое действие [15, 16]. Несмотря на то что бисфосфонаты повышают МПК посредством угнетения костной резорбции, их способность к увеличению спонгиозной зоны кости, измеренной с помощью гистоморфометрии у пациентов с остеопорозом, остается сомнительной [17,18]. У лиц пожилого возраста с остео­порозом обычно отмечается высокий уровень ПТГ, что связано с увеличением абсорбции кальция, угнетением пролиферации паратиреоидных желез, снижением синтеза, высвобождением ПТГ [19] и провоспалительных цитокинов, что способствует остеокластной активации [20–22]. Доказано, что аналоги гормона витамина D достоверно снижают уровень ПТГ у таких пациентов. Другими словами, воздействие на рецепторы витамина D приводит к нормализации и стабилизации костного метаболизма посредством частичного противорезорбционного и анаболического эффекта, в то время как бисфосфонаты угнетают процессы остеокластной резорбции кости. Основываясь на таком комплексном действии, для оптимизации фармокотерапии остеопороза следует проводить комбинированное лечение бисфосфонатами и аналогами гормона витамина D [23]. Растущая доказательная база относительно влияния альфакальцидола на активность остеобластов in vivo и in vitro, например, увеличение синтеза факторов роста кости (TGF-β, IGF-1, IGF-2, морфогенетические белки кости — BMP) и белков костного матрикса (коллаген I, остеокальцин, остеопонтин), свидетельствует о возможности компенсации такого эффекта бисфосфонатов, как снижение костного метаболизма при сочетанном применении этих препаратов [24, 25]. Кроме влияния на уровни кальция и ПТГ, альфакальцидол также проявляет активность в отношении костной резорбции и формирования костей [15, 26, 27]. Анаболические эффекты альфакальцидола в комбинации с алендронатом in vivo доказаны многочисленными экспериментами [28, 29]. Следовательно, на клиническом уровне такая комбинированная терапия может привести к повышению показателя МПК и к еще большему снижению риска переломов [28–30]. Кроме того, применение аналогов гомона витамина D в такой комбинации имеет еще одно преимущество — положительное воздействие на мышечную и нервно-­мышечную системы, что в последствии может заметно уменьшить количество травмоопасных падений пациентов [31–35]. При этом монотерапия алендронатом не оказывает никакого влияния на эти факторы риска [36]. Все эти факты свидетельствуют о явных преимуществах комплексной терапии по сравнению с монотерапией.

Доклинические исследования

В одном доклиническом исследовании [30] изучалось комбинированное влияние алендроната и альфакальцидола на плотность, прочность и качество костной ткани у старых крыс женского пола с удаленными яичниками и проводилось сравнение полученных данных с монотерапией. Результаты показали, что при применении комбинированного лечения показатели костной резорбции были значительно ниже, чем при использовании монотерапии. Лечение одним алендронатом не оказало никакого влияния на МПК, в то время как альфакальцидол улучшил этот показатель только для бедренной кости. Комбинированная терапия оказала значительно бόльший эффект относительно МПК и механической прочности костной ткани (бедренная кость и LII–LIV). Микрокомпьютерная томография (микро-КТ) и гистоморфометрический анализ продемонстрировали значительно лучшие показатели плотности трабекулярной костной ткани и ее микроархитектоники при применении комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Эти данные соответствуют результатам недавно проведенного исследования, согласно которым анаболический эффект альфакальцидола может быть улучшен при дополнительном использовании алендроната [28].

В другом схожем мультифакторном исследовании проводилось сравнение эффективности ризедроната и кальцитриола в отношении предотвращения утраты костной ткани у крыс после овариэктомии [29]. В результате не замечено никакой существенной разницы между этими двумя препаратами по показателям угнетения созревания остеокластов, увеличения количества остеокластов или МПК. Однако несмотря на то что применение этих препаратов по отдельности в разных дозировках способствовало предотвращению утраты костной массы при овариэктомии, их комбинация значительно усилила эффект в отношении показателей МПК и прочности тибиальной и вертебральной костной ткани. Также при применении комбинации этих препаратов было замечено большее увеличение спонгиозной зоны кости при сравнении с монотерапией. Авторы этого исследования утверждают, что при комбинированной терапии кальцитриол усиливал ингибирующий эффект ризедроната в отношении созревания остеокластов и их количества и, в то же время, частично противодействовал подавлению формирования костной ткани. Кроме того, одновременное применение ризедроната и кальцитриола в высоких дозах оказывало стабилизирующее действие на уровень кальция в сыворотке крови.

Сочетанное действие ризедроната и альфакальцидола анализировалось в похожем исследовании с использованием крыс после овариэктомии [37]. Комбинированное введение этих препаратов в большей степени снижало мочевую экскрецию деоксипиридинолина и увеличивало силу вертебральной костной ткани, чем их применение по отдельности. Важно отметить, что анализ периферической количественной КТ показал большие положительные сдвиги при использовании комбинации ризедроната и альфакальцидола в кортикальных и субкортикальных слоях кости, чем в трабекулярном слое. Именно этот эффект препаратов способствовал значительному повышению прочности позвоночника.

Еще одно исследование, в котором изучалось влияние комбинации этидроната и альфакальцидола на костную ткань крыс после овариэктомии, показало значительное повышение уровня остеокальцина в сыворотке крови, массы и прочности костной ткани вследствие систематического введения комбинации этих препаратов. С помощью монотерапии этидронатом или альфакальцидолом таких значительных улучшений достичь не удалось [38].

В свете имеющихся доказательств результаты исследований, которые относятся к комплементарным эффектам различных аналогов витамина D и бисфосфонатов, нельзя рассматривать как систематические, поскольку нет четких доказательств того, что терапия бисфосфонатами и костно-­активными препаратами систематично приводит к положительным результатам. Разнообразные эффекты могут быть связаны с разной действенностью бисфосфонатов в отношении мевалонатного пути [39, 40], что может быть усилено в присутствии другого костно-активного препарата на надфизиологическом уровне. В этих доклинических исследованиях мнения всех пяти групп авторов сходятся в том, что комбинированная терапия с применением бисфосфонатов в сочетании с альфакальцидолом или кальцитриолом может рассматриваться в качестве перспективного метода лечения ПМОП. Однако проведенные клинические исследования продемонстрировали более положительные результаты относительно противоостеопоротической эффективности (особенно риска развития гиперкальциемии) и безопасности комбинированного применения этих препаратов.

Клинические исследования: влияние бисфосфонатов и аналогов гормона витамина D на риск падения пациентов

Считается, что изменения в МПК составляют только 30% общего числа риска переломов [41]. Основным фактором риска переломов являются падения пациентов. Действительно, в данное время распространенный термин «остеопоротический перелом» сфокусирован на понятии прочности кости и не отражает тот факт, что около 90% вневертебральных переломов возникают вследствие падений [1, 42, 43]. В недавно опубликованном исследовании показано, что большинство вертебральных переломов также связаны с падениями пациентов [3]. Следовательно, можно заключить, что фармакологические и нефармакологические мероприятия, направленные на предупреждение падений пациентов, должны в обязательном порядке включаться в программу ведения больных остеопорозом.

Отметим тот факт, что рецепторы D-гормона выявлены в скелетных мышцах и нервах. Если учесть и то, что рецепторы D-гормона задействованы в синтезе мышечных протеинов, то можно сделать вывод об их важной роли в нейромышечной координации [44, 45]. Крысы, которые подверглись удалению гена, отвечающего за эти рецепторы, имели резко сниженный размер миофибрилл скелетных мышц. Такой эффект был спровоцирован повышенной экспрессией миогенных регуляторных факторов (Myf5, E2A, миогенин), которые накладывали ограничения на дифференциацию и созревание миоцитов [46]. Важная роль рецепторов D-гормона в развитии мышц подтверждается еще и тем фактом, что воздействие D-гормона in vitro на миобласты способствовало снижению экспрессии вышеуказанных регуляторных факторов транскрипции [46].Также следует отметить, что пожилой возраст сильно ассоциирован со сниженной экспрессией рецепторов D-гормона в скелетных мышцах [47]. Исследования показывают позитивную корреляцию между силой и функциональным состоянием бедренных мышц и уровнем D-гормона в плазме крови у людей пожилого возраста [48, 49]. Эти данные указывают на то, что ухудшения в показателях силы и функциональности мышц, связанные с возрастом и воспалительными процессами, и увеличение числа падений пациентов могут быть частично связаны с уменьшением или изменением рецепторов D-гормона в соответствующих органах и со снижением уровня D-гормона в плазме крови и/или резистентностью к нему. Эти данные являются теоретической основой, доказывающей эффективность аналогов D-гормонов относительно улучшения мышечной функции и уменьшения числа падений у пациентов [35, 50–52].

Недавно проведенное рандомизированное контролируемое исследование, в котором в лечении остеопении у лиц пожилого возраста применяли аналоги D-гормона, предоставило интересные данные. В нем принимали участие женщины в возрасте 65–77 лет с остеопенией и нормальным уровнем 25(OH)D в плазме крови. Пациенткам был назначен кальцитриол в дозе 0,25 мкг/сут. По окончании 3-летнего периода отмечено уменьшение числа падений на 38% [33, 53]. Результаты другого похожего исследования, в котором проводилось лечение альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут с добавлением специальной диеты, обеспечивающей прием более 500 мг кальция в сутки, свидетельствуют об уменьшении числа падений на 54% и уменьшении количества падающих пациентов на 55% [32]. В этом исследовании также изучалось влияние альфакальцидола на риск падений, ассоциированный с низким клиренсом креатинина. Результаты показали, что 36-недельный курс терапии этим препаратом значительно и достоверно снизил риск падений на 71% у амбулаторных пациентов с уровнем клиренса креатинина <65 мл/мин в сравнении с группой плацебо [34].

На основе имеющихся данных клинических исследований можно сделать вывод, что алендронат не продемонстрировал ни положительного, ни отрицательного влияния на нейромышечные параметры и частоту падений [36]. В то же время наблюдаемый эффект аналогов D-гормона на эти параметры может быть интересен в контексте комбинированной терапии в качестве дополнения к лечению бисфосфонатами.

Клинические исследования: влияние бисфосфонатов и аналогов D-гормона на МПК и частоту переломов при пМоп

В настоящее время постоянно растет доказательная база относительно применения комбинации аналогов D-гормона и бисфосфонатов при лечении остеопороза. Основные исследования и их результаты в этой сфере представлены в таблице.

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании проводилось лечение 120 женщин на протяжении 24 мес с назначением кальция (500 мг/сут), алендроната (10 мг/сут), кальцитриола (0,5 мкг/сут) или комбинацией алендроната (10 мг/сут) с кальцитриолом (0,5 мкг/сут) [53]. Стартовые характеристики четырех исследуемых групп были одинаковыми. МПК измерялась с помощью двухфотонной рентген-абсорбциометрии как всего тела, так и интересующих зон, включая позвоночник, туловище, нижние и верхние конечности и таз. МПК оказалась значительно выше у группы, принимавшей комбинированную терапию, в сравнении с группами, проходившими лечение алендронатом, кальцитриолом или кальцием. Повышение МПК варьировало от 2 до 5% в зависимости от измеряемого участка во время проведения исследования и не демонстрировало тенденции к снижению после него. Улучшения наблюдались у 80, 50 и 20% пациентов, принимавших комбинированную терапию, монотерапию алендронатом и кальцитриолом соответственно.

В другом рандомизированном открытом исследовании, в котором принимали участие 226 женщин с ПМОП, оценивалась эффективность комбинированной терапии алендронатом и альфакальцидолом. В этом исследовании пациенты были распределены на две группы: группе А (n=114) был назначен алендронат в дозе 10 мг/сут в сочетании с кальцием в дозе 500 мг/сут, группа B (n=114) принимала алендронат по 10 мг/сут и альфакальцидол по 0,5 мкг/сут на протяжении 12 мес. В результате МПК в группе А увеличилась на 3,5% в поясничном отделе и на 2,5% — в шейке бедра по сравнению с начальной. В группе В этот показатель составил 4,3 и 3,3% соответственно. При сравнении групп статистическая разница составила 5%, что свидетельствует о значительно большей эффективности комбинированной терапии в отношении МПК в важных участках скелета в сравнении с монотерапией.

Похожую эффективность алендроната и альфакальцидола продемонстрировали результаты контролируемого слепого исследования, в котором принимали участие пациенты с установленным диагнозом ПМОП у мужчин [55]. В этом исследовании принимали участие 90 пациентов (57 женщин и 33 мужчин), которые были распределены на три группы. Группа А (n=30) принимала комбинацию альфакальцидола (1 мкг/сут) с алендронатом (70 мг/нед) и с кальцием (500 мг/сут), группа В (n=30) — альфакальцидол (1 мкг/сут) в сочетании с кальцием (500 мг/сут), группа С (n=30) — алендронат (70 мг/нед) в сочетании с кальцием (500 мг/сут) и витамином D (1000 МЕ/сут). Кроме МПК, измерялись также частота падений, переломов и эпизодов боли в спине. По завершению 2-летнего периода в группе А наблюдалось повышение МПК на 9,6% в LS в сравнении с изначальным. В группе В этот показатель составил 3,0%, в группе С — 5,4%. В группе А наблюдалось существенное повышение МПК в FN на 3,8% в сравнении с изначальным, в группе В МПК в FN вырос на 1,5%, в группе С — на 2,4%. Также проводилась оценка показателя невертебральных переломов методом подсчета числа пациентов, у которых был хотя бы один случай перелома. В группе А этот показатель составил 1, в группе В — 4, в группе С — 6. Если принимать во внимание все типы переломов, то комбинированная терапия продемонстрировала более высокую эффективность при сравнении с монотерапией альфакальцидолом и комбинированной терапией алендронатом в сочетании с нативным витамином D. Также группа пациентов, применявших комбинацию алендроната с альфакальцидолом, имела более низкие показатели в частоте падений. После 24 мес 80% пациентов в группе А избавились от боли в спине, для групп В и С этот показатель составил 43 и 30% соответственно (p<0,003).

Также следует упомянуть о проспективном рандомизированном слепом исследовании, в котором принимали участие 197 пациентов с ПМОП [56]. В нем пациенты получали комбинированную терапию альфакальцидолом в дозе 0,5 мкг в сочетании с алендронатом в дозе 10 мг/сут (группа А), либо альфакальцидол в дозе 0,5 мкг/сут (группа В), либо алендронат в дозе 10 мг/сут (группа С), либо кальций в дозе 500 мг/сут (группа D — контрольная группа) на протяжении 24 мес. Все пациенты групп А, В, С кроме стандартного лечения принимали кальций (500 мг/сут). Измерения МПК проводили с помощью двухфотонной рентген-абсорбциометрии в начале эксперимента и спустя 12 и 24 мес. Процент изменений МПК на уровне поясничного отдела и головки бедренной кости составил 6,4 и 5,0 в группе А, 1,7 и 1,2 — в группе В, 4,8 и 3,6 — в группе С и –1,4 и –6,0 — в группе D. Разница в изменениях МПК в группе пациентов, принимавших комбинированную терапию, и группах, принимавших альфакальцидол, алендронат, и в контрольной была существенной (p<0,05). При этом не зарегистрировано ни одного случая гиперкальциурии и гиперкальциемии.

Результаты исследования, в котором применялся алендронат и кальций, показали, что 9-месячное применение алендронат (5 мг/сут) и кальцитриола в низких дозах (0,124 мкг/сут) было равным по эффективности сочетанию алендроната (5 мг/сут) с кальцием (500 мг/сут), если оценивать по МПК и уровню маркеров костного метаболизма [57]. Эти данные указывают на необходимость назначения пациентам алендроната в дозе от 5 до 10 мг и кальцитриола в дозе от 0,5 до 1,0 мкг для достижения оптимального эффекта.

Также проводились исследования относительно эффективности комбинации аналогов D-гормона и этидроната [58–60]. В одном из них принимали участие женщины в постменопаузальный период с хотя бы одним нетравматичным вертебральным переломом или низкой МПК, которым был назначен этидронат (400 мг/сут) или комбинированная терапия (цикл терапии этидронатом и кальцитриол в дозе 0,5 мг/сут) [58]. Среднее статистически достоверное повышение МПК в люмбарном отделе позвоночника после 1 года терапии составило 5,2% в группе пациентов, применявших комбинированную терапию и 2,7% у пациентов, применявшим этидронат (p<0,05). МПК головки бедренной кости повысилась на 2% в группе, принимавшей комбинированную терапию, что существенно отличается от 0,4% снижения этого показателя при монотерапии этидронатом. Похожие результаты получены и в двух других исследованиях, в которых изучалась эффективность этих препаратов [59, 60].

На основании этих данных можно с уверенностью сделать вывод о том, что комбинированная терапия бисфосфонатами (преимущественно альфакальцидолом) и аналогами D-гормона более эффективна по сравнению с монотерапией в предотвращении потери костной ткани при ПМОП. В связи с недостаточностью данных не представляется возможным оценить разницу при комбинированном лечении и монотерапии в отношении частоты переломов. Подобные масштабные клинические исследования уже существуют для бисфосфонатов, включая алендронат, кроме того, они имеют значительную коммерческую перспективу [61, 62]. Однако метаанализы рандомизированных клинических исследований, в которых оценивалась эффективность аналогов D-гормонов, продемонстрировали значительное снижение частоты вертебральных и невертебральных переломов при применении этих препаратов [7, 8, 63]. Обобщение результатов существующих метааналитических исследований демонстрирует, что число пациентов, требующих лечения для избежания перелома на протяжении 2 лет применения аналогов D-гормона составило 94. Для алендроната этот показатель составил 72, для ризедроната — 96 и для ралоксифена — 99 [64]. Однако эта информация требует дальнейшего изучения и подтверждения в ходе других масштабных исследований и метаанализов.

Эффективность аналогов D-гормона и бисфосфонатов на МПК и переломы при ГКС-ОП

Хорошо известным является тот факт, что ГКС оказывают негативное воздействие на костную ткань посредством множества механизмов. Провоспалительные цитокины (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-12, фактор некроза опухоли-α) индуцируют резорбцию костной ткани и угнетают процессы ее восстановления [20, 65]. После первых 3 мес ГКС-терапии значительно повышается частота падений пациентов и невертебральных переломов. При этом частота падений и переломов стремительно возвращается на прежний уровень после прекращения ГКС-терапии.

Алендронат является препаратом с доказанной эффективностью для предотвращения ГКС-ОП и применяется в качестве терапии первой линии при этом заболевании [66, 67]. Также существует множество данных относительно эффективности альфакальцидола для поддержания костной массы при применении ГКС [68, 69] и в сравнении с нативным витамином D альфакальцидол значительно сокращает частоту вертебральных переломов [70]. Собранные данные подчеркивают необходимость проведения исследований, способных подтвердить эффективность применения аналогов D-гормона в комбинации с бисфосфонатами при лечении ГКС-ОП [70, 71]. С физиологической точки зрения предварительные исследования in vitro демонстрируют действенность альфакальцидола в отношении стабилизации абсорбции кальция, уровня ПТГ [72], кальцитриола [73–75], экспрессии генов рецепторов D-гормона [76, 77], провоспалительных цитокинов [21, 22] и регулировании иммуномодулирующих свойств специфических Т-клеток, что может предотвратить утрату прочности костной ткани и мышечной силы индуцированной воспалением [19, 20, 78]. Также согласно современным данным аналоги D-гормона могут противодействовать разнообразным негативным эффектам ГКС-терапии [22, 68, 70, 79]. Кроме того, D-гормоны могут оказывать синергическое иммуномодулирующее действие в комбинации с иммуносупрессивной терапией, снижая дозу и, вместе с тем, токсичность циклоспоринов и ГКС без каких-либо изменений в эпизодах отторжения ткани, инфекции или смерти [80]. Также такая комбинация препаратов может быть использована для снижения риска падений у пациентов с ПМОП и ГКС-ОП [2].

Клиническая эффективность различных терапевтических схем, включая комбинированную терапию, изучалась в нескольких клинических исследованиях. В одном из них принимали участие 40 пациентов с ревматоидным артритом, которым был назначен преднизолон в высоких (>8 мг/сут) и низких (<8 мг/сут) дозах [81]. Обе группы пациентов в дополнение к стандартной терапии получали алендронат (10 мг/сут) либо комбинацию алендроната (10 мг/сут) и кальцитриола (0,5 мкг/сут). Спустя 12 мес проводилась оценка МПК, которая показала, что во всех группах отмечалось повышение этого показателя. При этом наибольший рост МПК наблюдался в группе, применявшей комбинированную терапию по сравнению с теми, кто принимал только алендронат, особенно это касается пациентов, которым был назначен преднизолон в высоких дозах (поясничный отдел — 2,2 и 1,2%; шейка бедра — 2,1 и 1,2%; тело в среднем — 1,3 и 0,2% соответственно; р<0,05).

Еще в одном исследовании принимали участие 149 пациентов (122 женщины и 27 мужчин) после трансплантации сердца [72]. Контрольную группу составили 27 пациентов, остальным был назначен алендронат (10 мг/сут) либо кальцитриол (0,5 мкг/сут). Изменения в позвоночной МПК составили 0,7%, в группе, принимавшей алендронат — 1,6%, у лиц, которым был назначен кальцитриол и 3,2% — в контрольной группе. У больных, которые впоследствии вошли в группу, принимавшей кальцитриол, этот показатель снизился только на 0,5%. Изменения в МПК шейки бедра составили 1,7% — для алендроната, 2,1% — для кальцитриола и — 6,2% — для контрольной группы. Уровень N-телопептида коллагена I типа (NTX) в моче на 34% у пациентов, применявших алендронат — на 26% у группы, принимавшей кальцитриол, и остался на прежнем уровне у контрольной группы. Через 6 мес у применявших кальцитриол, уровень ПТГ снизился, а у лиц, которым был назначен алендронат, повысился. Новые вертебральные переломы возникли у 6,8% участников, использующих в качестве терапии алендронат, для кальцитриола этот показатель составил 3,6%, для контрольной группы — 13,6%.

Пилотное исследование показало, что люди с сердечными трансплантатами, получавшие ГКС/циклоспориновую терапию в комплексе с бисфосфонатами и аналогами D-гормона (группа А) имели значительно лучшие показатели в отношении утраты костной массы, чем те, применявшие кальций и витамин D (группа В). Спустя 12 мес после трансплантации показатели утраты костной ткани в поясничном отделе для группы А оставались на начальном уровне, в то время как у группы В наблюдалось значительной снижение МПК в этом отделе позвоночника (0,2±0,9% и 6,8±1,0% соответственно; p<0,0001). Похожие результаты отмечались и в отношении шейки бедра: в группе А МПК снизился на 2,7±1,4%, в группе В этот показатель снизился на 10,6±1,1% (p<0,0001). Кроме того, в группе А наблюдалось только 3 случая вертебрального перелома у 2 пациентов, в то время как в группе В было зарегистрировано 30 случаев у 17 пациентов [75]. Также в ходе подобного исследования показано, что комбинированная терапия с примением бисфосфонатов и аналогов D-гормона может предоставить дополнительные преимущества относительно снижения уровня маркеров костной резорбции после трансплантации почек в сравнении с монотерапией кальцитриолом [82]. В этом исследовании пациенты с почечными трансплантатами были случайным образом распределены на две группы. Группе А был назначен алендронат (10 мг/сут), кальцитриол (0,5 мкг/сут) и кальция карбонат (500 мг/сут), группе В — кальцитриол (0,5 мкг/сут) и кальция карбонат (500 мг/сут). После годичного мониторинга выявлено значительное снижение маркеров костного метаболизма в моче и плазме крови в группе А, в то время как в группе В снижение этих показателей было недостоверным. МПК в позвоночнике (+5,0±4,4%), в шейке бедра (+4,5±4,9%) и в бедре в общем (+3,9±2,8%) достоверно повысилась только в группе А. Однако в группе В не выявлено тенденции к последующей утраты костной массы.

В заключение следует добавить, что с учетом ограниченных данных комбинация алендроната с аналогами D-гормона остается перспективным методом предупреждения утраты костной массы у пациентов, находящихся на ГКС-терапии и/или неконтролируемым развитием базового заболевания, или после трансплантации органов. Однако для того чтобы ввести такую комбинированную терапию, требуется проведение дополнительных длительных высококачественных мультифакторных клинических исследований.

Относительная эффективность комбинированных видов терапии с применением бисфосфонатов, альфакальцидола, кальцитриола и нативного витамина D

Применение витамина D и кальция необходимо для восполнения дефицита витамина D у женщин в постменопаузальный период, в то время как применение бисфосфонатов необходимо для предупреждения гипокальциемии. Исходя из этого, витамин D должен быть базовой пищевой добавкой, а не служить основой для комбинированной терапии. Однако аналоги D-гормона, включая альфакальцидол, продемонстрировали свою синергичную эффективность в комбинации с бисфосфонатами у пациентов с достаточным уровнем витамина D.

В одном из доклинических исследований проводился анализ относительной эффективности альфакальцидола и нативного витамина D относительно качества костной ткани. В этом исследовании изучалась механическая плотность бедренной кости 8-месячных крыс после овариэктомии с помощью специального теста на изгиб в трех точках и плотность вертебральных костей с помощью компрессионного теста. Результаты показали, что альфакальцидол повышал МПК значительно больше, чем витамин D, при этом оба препарата в одинаковой мере влияли на резорбцию кальция.

Недавно опубликованный метаанализ, в котором изучалась эффективность нативного витамина D в комбинации с аналогами D-гормона на частоту падений пациентов пожилого возраста, подтвердил эффективность витамина D в сравнении с кальцием и плацебо [83]. Основываясь на результатах 5 проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях выявлено 22% снижение относительного риска падения (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–1,06). С помощью субгруппового анализа 3 исследований, в которых принимали участие 613 пациентов, проходивших курс лечения холекальциферолом, подсчитан относительный риск падения, который составил 0,83 (95% ДИ 0,65–1,06). В отличие от этих результатов, в других исследованиях, в которых принимали участие 626 пациентов, проходивших курс лечения аналогами D-гормона, относительный риск был значительным (ОР 0,71, 95% ДИ 0,55–0,92). Однако стоит упомянуть, что большинство пациентов, которым был назначен нативный витамин D, имели дефицит этого витамина в организме, в то время как пациенты группы, принимавшей аналоги D-гормона, имели нормальные показатели витамина D в плазме крови, что снизило ценность полученных данных.

Результаты исследований, в которых применяли нативный витамин D с/без кальция, показывают, что значительное число людей пожилого возраста с остеопорозом даже с нормальным уровнем витамина D в плазме крови (>10–20 нг/мл), но с низким уровнем клиренса креатинина (<65 мл/мин) не способны синтезировать активную форму гормона. В этом контексте следует подчеркнуть, что именно уровень кальцитриола, а не кальцидиола в плазме крови сильно ассоциирован с когнитивной функцией у женщин пожилого возраста. В свою очередь, сниженная когнитивная функция, как известно, способствует повышению частоты падений у пациентов [84].Наблюдаемый эффект аналогов D-гормона в отношении уменьшения числа падений и переломов частично можно объяснить повышением экспрессии своих же рецепторов и положительным воздействием на костную, мышечную ткань и головной мозг.

Индивидуальная и сравнительная эффективность нативного витамина D и аналогов D-гормона при остеопорозе до сих пор широко обсуждается. Положительные эффекты витамина D и кальция наблюдались у пациентов с дефицитом этого витамина, в то время как доказательства, подтверждающие эффективность аналогов D-гормона, имеются в ограниченном количестве и являются противоречивыми. В одном из недавних рандомизированных контролируемых двойных слепых исследований, в котором люди пожилого возраста старше 80 лет принимали однократную пероральную дозу или внутримышечную инъекцию 300 000 МЕ нативного витамина D на протяжении 6 лет, не выявлено позитивных изменений в отношении частоты падений и невертебральных переломов [85, 86].В другом исследовании, в котором 3322 женщины пожилого возраста старше 70 лет с хотя бы одним фактором риска в отношении перелома бедра принимали витамин D (800 МЕ/сут) в сочетании с кальцием (1 г/сут), не выявлено разницы в частоте переломов бедра и падений по сравнению с контрольной группой [87]. Еще одно рандомизированное слепое исследование, в котором 5292 женщины и мужчины с остеопорозом принимали витамин D (800 МЕ/сут) и/или кальций (1 мг/сут), продемонстрировало аналогичные результаты [88].

Недавнее сравнительное метааналитическое исследование показало, что альфакальцидол или кальцитриол демонстрируют лучшие результаты относительно предупреждения утраты вертебральной костной массы и вертебальных и невертебральных переломов по сравнению с нативным витамином D при ПМОП [8]. Результаты оценивались с помощью сравнения разницы частоты (РЧ) переломов и МПК бедра в экспериментальной и контрольной группе. При этом сравнение РЧ переломов для аналогов D-гормона или нативного витамина D показало, что альфакальцидол и кальцитриол имеют значительно больше преимуществ в отношении предупреждения переломов: РЧ=10% (95% ДИ 2–17) в сравнении с РЧ=2% (95% ДИ 1–3) соответственно, со статистически значимой межклассовой разницей (ANOVA — 1; p<0,0001). Анализ частоты вертебральных и невертебральных переломов свидетельствует, что этот показатель отличался в двух группах с лучшими характеристиками у пациентов, применявшим аналоги D-гормона (13,4%; 95% ДИ 7,7–19,8 и 6%; 95% ДИ 1–12 соответственно).

Безопасность комбинированного применения бисфосфонатов с аналогами D-гормона

В 3 доклинических исследованиях, в которых проводился анализ эффективности и безопасности комбинации алендроната с альфакальцидолом [30], ризендроната с кальцитриолом [29] и этидроната с альфакальцидолом [38], доказано, что добавление бисфосфонатов способствовало снижению риска развития гиперкальциемии даже в случае применения аналогов D-гормона в высоких дозах [29, 38]. Эти данные подтвердились и при использовании модели аутоиммунного энцефаломиелита, в которой аналоги D-гормона в высоких дозах применялись в комбинации с алендронатом без значительного повышения уровня кальция в плазме крови [89].

Также несколько предварительных сравнительных мультифакторных исследований были направлены на изучение профиля безопасности алендроната и комбинации этого препарата с кальцитриолом или альфакальцидолом [53, 56]. Frediani и соавторы [53] сообщили об оптимистичных результатах этих исследований. Уровень кальция не продемонстрировал сильных изменений в четырех экспериментальных группах (500 мг кальция, 10 мг алендроната, 0,5 мкг кальцитриола или 10 мг алендроната в сочетании с 0,5 мкг кальцитриола в сутки) на протяжении 2-летнего цикла терапии. Суточные уровни кальция в моче были значительно повышены после 3-месячной терапии кальцитриолом, значительно снижены при применении алендроната и оставались стабильными при применении комбинированной терапии. Уровень гидрокси­пролина в моче значительно снизился у пациентов групп, применявших алендронат и комбинированную терапию, без существенной разницы между этими группами. Повышение концентрации кальция в моче, индуцированное кальцитриолом, связано с повышением кишечной абсорбции кальция, а не с ускорением остеокластной реабсорбции. В период от 1 до 3 мес у пациентов, проходивших курс терапии алендронатом, уровень концентрации кальция в моче был достоверно ниже, что связано с антиостеокластным эффектом. При применении комбинированной терапии стабильность концентрация кальция по сравнению с начальными показателями можно объяснить установлением баланса между редукцией остеокластной реабсорбции и повышением кишечной абсорбции кальция. Всего установлено 13 случаев боли в области живота: 8 — при терапии кальцием, 3 — при лечении алендронатом в сочетании с кальцитриолом и 2 случая в группе пациентов, применявших алендронат. Ones и Schacht в исследовании безопасности комбинированной терапии альфакальцидолом и алендронатом не наблюдали ни одного случая гиперкальциурии и гиперкальциемии [56].

В заключение следует добавить, что частота эпизодов гиперкальциурии, индуцированных аналогами D-гормона, значительно снижается в результате добавления в схему лечения бисфосфонатов. Также частота побочных эффектов алендроната, особенно гастроинтестинальных побочных эффектов, значительно снижаются при сочетанном введении аналогов D-гормона [53, 56]. С другой стороны, часто обсуждаемые отдаленные побочные эффекты бисфосфонатов (сниженная минерализация и сниженная способность к восстановлению после микро- и макроповреждений) могут быть сглажены дополнительным примененим аналогов D-гормонов [28–30, 37]. Что касается клинических аспектов такого инновационого подхода, требуются дальнейшие длительные подтверждающие исследования для того, чтобы четко осознать все риски и пользу комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.

Заключение

Основным направлением развития оптимальной терапии, нацеленной на предупреждение переломов, является повышение прочности и массы костной ткани и снижение частоты падений без вреда для пациента. В ходе доклинических и клинических исследований, в которых оценивался уровень маркеров костного метаболизма, МПК и частоты переломов при применении разных препаратов, доказано значительное превосходство комбинированной терапии аналогами D-гормона в сочетании с бисфосфонатами по сравнению с монотерапией в результате синергичного механизма действия. Такое взаимодополняющее действие заключается как в комплексной активности этих препаратов в отношении мышечно-скелетной, иммунной и нервной системы, так и в способности оптимально влиять на остеобластный/остеокластный баланс посредством различных механизмов. Кроме того, в непрямых и прямых сравнительных исследованиях аналоги D-гормона оказали более положительное влияние относительно предупреждения потери костной массы и частоты переломов по сравнению с нативным витамином D. Эти данные свидетельствуют о том, что этот вид фармакотерапии является очень ценной альтернативой при лечении остеопороза.

Также в настоящий момент не выявлено негативных аспектов взаимодействия этих препаратов, в то время как при применении комбинированной терапии в исследованиях наблюдалось значительное сокращение эпизодов гиперкальциурии.

Список литературы находится в редакции.

КомбІнована терапІя остеопорозУ: бІсфосфонати Й аналоги гормонУ вІтамІнУ D

E. Schacht, L. Dukas, F. Richy

Резюме. Упродовж останніх років активно розробляються високоефективні фармакологічні методи лікування остеопорозу (бісфосфонати, селективні модулятори естрогенових рецепторів стронцію ранелат, паратиреоїдний гормон), що значно доповнило стратегію і тактику ведення пацієнтів із цим захворюванням. Проте переваги і недоліки комбінованої терапії остеотропними препаратами та/чи вітаміном D і кальцієм залишаються не до кінця з’ясованими. З іншого боку, аналоги гормону вітаміну D кальцитріол і альфакальцидол багаторазово підтверджували свою ефективність як альтернативи нативному вітаміну D. Крім того, постійно збільшується доказова база щодо доклінічної та клінічної ефективності комбінації бісфосфонатів із кальцитріолом або з альфакальцидолом при лікуванні первинного і вторинного остеопорозу. Наш об’ємний огляд літератури щодо клінічних і доклінічних досліджень має на меті наочно продемонструвати абсолютні й відносні переваги цих терапевтичних підходів. Аналіз даних щодо постменопаузального остеопорозу, проведений нами, показує значні клінічні поліпшення у відповідь на комбіновану терапію порівняно з монотерапією цього захворювання. Також на основі результатів останніх досліджень можна зробити висновок, що терапія аледронатом в дозі 10 мг/добу або тижнева доза аледронату 70 мг у комбінації з альфакальцидолом у дозі 0,5–1,0 мкг/добу має значні переваги порівняно з іншими варіантами лікування, коли встановлено маркери резорбції кісткової тканини та її щільність. Така синергетична дія аледронату й активного метаболіту вітаміну D3 — альфакальцидолу, пояснюється комплексною дією останнього на імунну, нервову і м’язово-скелетну систему. Серйозних побічних ефектів при застосуванні цієї комбінації препаратів не виявлено, при цьому спостерігалося значне скорочення епізодів гіперкальциурії порівняно з монотерапією високими дозами вітаміну D, кальцитріолом або альфакальцидолом. Ґрунтуючись на цих даних, при комбінованій терапії бісфосфонатом і активними метаболітами вітаміну D3 доцільним є зменшення кількості періодичних оглядів відносно гіперкальцемії, що має істотно поліпшити комплаєнс пацієнтів. Проте для того щоб до кінця зважити усі «за» і «проти» цього виду терапії, потрібні додаткові дані тривалих порівняльних мультифакторних досліджень.

Ключові слова: остеопороз, бісфосфонати, вітамин D, аналоги D-гормону.

Combined therapies in osteoporosis: Bisphosphonates and Vitamin D-hormone analogs

E. Schacht, L. Dukas, F. Richy

Summary. During the last two decades, the development of new, highly effective therapeutics (e.g. bisphosphonates, SERMs, strontium ranelate and PTH) has significantly extended the spectrum of osteoporosis therapy. However, the interest of combining bone-active agents and/or Vitamin D and calcium is still being debated, and is restricted to a very marginal set of compounds (Alendronate and native Vitamin D). On the other hand, Vitamin D-hormone analogs, calcitriol, and alfacalcidol, have repeated­ly demonstrated their effectiveness in being valuable alternatives compared to native Vitamin D in this setting. A growing amount of data documents the pre-clinical and clinical efficacies of combinations of bisphosphonates with calcitriol, or with alfacalcidol in primary and secondary osteoporosis. This exhaustive review of the available animal and clinical data aimed at comparing the the­oretical with demonstrated absolute and relative benefits of those therapeutic approaches. Most of the pre-clinical and clinical data in PMOP suggest significant, clinical improvements in response to combination therapies versus monotherapies in postmenopausal osteoporosis. As a investigated by most of the currently available trials, a daily dose of alendronate 10 mg or a weekly dose of Alendronate 70 mg plus alfacalcidol 0.5–1.0 μg daily plus alfacalcidol 0.5 μg seems to surpass other combinations when BMD and bone metabolism markers are considered. A synergy with bisphosphonates in reducing the fracture episodes may he in the pleiotropic effects of D-hormone analogs on musculoskeletal, immunological and neurological systems. Negative interactions between both drugs have not yet been reported, while a reduction of hypercalcuria episodes has been noted in combination ther­apies, as compared to monotherapies involving high doses of Vitamin D, calcitriol, or alfacalcidol. Based on the possible reduction of periodic safety checks of calcemia, an improved compliance could then be expected, which would, in turn, generate a better end result. However, to document this, long-term, high quality comparative studies with factorial designs are needed to determine which role this alternative should play in the management of postmenopausal, male, and glucocorticoid-induced osteoporosis.

Key words: Osteoporosis, Bisphosphonates, Vitamin D, D-hormone Analogs.

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.