Номер №78 (4) 2019

АТЕРОСКЛЕРОЗ: РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИНОВОГО ДИСКОЛЛОИДОЗА И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОГО МЕТАМОРФОЗА ХОЛЕСТЕРИНА В ИНДУКЦИИ ГРАНУЛЕМАТОЗА ВОКРУГ ЭНДОГЕННЫХ ИНОРОДНЫХ ТЕЛ В ИНТИМЕ АРТЕРИЙ

Казимирко В.К.

Резюме. Показана роль липопротеинового дисколлоидоза и физико-химического метаморфоза холестерина, совершающихся в соединительной ткани интимы артерий, в индукции локального проявления атеросклероза — гранулематоза вокруг эндогенных инородных тел.

Для понимания ранних стадий развития атеросклероза (Ат) большое значение имеет изучение его морфодинамики, которое следует проводить на объектах, взятых от человека, и на экспериментальном материале. Сопоставление результатов таких исследований позволяет прийти к правильному пониманию вопросов морфогенеза Ат, без выяснения которого невозможно познание его патогенеза [1]. В целом история Ат длится более 150 лет. Такая продолжительная эволюция представлений о сущности этого тяжелого заболевания в немалой степени была обусловлена отсутствием глубокого научного интереса к физико-химическим свойствам холестерина (ХС), процессу липопротеинового дисколлоидоза, их роли в атерогенезе.

1. Свойства ХС, обусловливающие его флогогенный и склерогенный эффекты. ХС (холестерол) — одноатомный ароматический спирт с молекулярной массой 357 Д. В его молекуле (С27Н46О) имеется полициклическое (стероидное) ядро циклопентанопергидрофенантрена, общее для всех стеринов. ХС не растворяется в воде и тканевой жидкости, растворяется в органических растворителях — горячем ацетоне, этиловом спирте, диэтиловом эфире, хлороформе, уксусной кислоте, гексане, диоксане, н-изопропаноле, пиридине, а также в жирах. В «растворенном» состоянии ХС находится только в связанном с другими веществами виде: в желчи ХС «растворен» благодаря присутствию желчных кислот и фосфолипидов (ФЛ), в частицах липопротеинов (ЛП) — благодаря ФЛ. При кормлении кроликов ХС в эксперименте его растворяют в растительном масле. ХС может быть кристаллизован из водного этанола в виде иглообразных кристаллов безводного ХС (точка плавления безводной формы ХС составляет 148 °С). Тот факт, что стероидное ядро молекулы ХС в организме не расщепляется (не катаболизируется) из-за отсутствия необходимых ферментов, дал основание некоторым авторам [5] назвать ХС «орудием убийства» человека. Клетки, в том числе макрофаги (МФ), расщепляют только эфиры ХС на свободный ХС и жирные кислоты. Некоторые ферменты кишечных бактерий могут разрушить боковые цепи молекулы, но сам скелет при этом не затрагивается. ХС не оказывает повреждающего действия на клетки, в них могут накапливаться его большие количества, но внеклеточные отложения ХС становятся для ткани инородными телами. Клетки способны синтезировать скелет молекулы ХС, но не могут его разрушить. ХС, фагоцитированный МФ, ими не переваривается, накапливается и остается внутри клетки вплоть до ее разрушения. Его сравнивают с поведением такого инертного безвредного для цитоплазмы клетки вещества, как уголь [11, 12]. И именно стойкость молекулы ХС, неспособность разрушаться, тенденция к накоплению в клетке определяют его роль в развитии Ат. Формирующиеся депозиты внеклеточного ХС дают начало воспалительным макрофагальным гранулемам: устранить ХС из сосудистой стенки МФ не способны и организуют изоляцию его депозитов от окружающих тканей соединительно­тканной капсулой. Активация МФ в результате незавершенного фагоцитоза ХС, продукция ими цитокинов, затем выход лизосомальных ферментов из поврежденной клетки сопровождаются «рекрутированием» других клеток и началом воспаления. Выраженность воспаления и сопровождающего его фибропластического процесса, размеры очагов пролиферации (узелков, бугорков, то есть гранулем) определяются количеством внеклеточных липидов и разрушенных клеток в очагах.

Одним из важных свойств ХС является его (как эфиров, так и свободной формы) способность обретать кристаллическую форму в водной среде. В смеси в водной среде в зависимости от количественных соотношений ХС, его эфиров и ФЛ могут образовываться соответствующие зоны и фазы [8] (табл. 1).

Таблица 1. Зоны и фазы, образуемые липидной смесью в водной среде (по [8])

Зоны Характеристика зон и фаз
I ФЛ представляют одну фазу и упорядочены в виде двойного слоя (как в биологических мембранах), в который может внедряться до ⅓ (по массе) ХС. Молекулярное соотношение ФЛ:ХС может достигать 1:1. Эфиры ХС в этой зоне присутствуют в количестве 2%
II Это фаза чистых эфиров ХС, в которой при температуре 37 оС может содержаться до 3–6% свободного ХС. Эфиры ХС могут присутствовать в форме капель, жидких и истинных кристаллов
III В этой зоне образуется две фазы:
Фаза 1 Фаза эфиров, способных к флотации в водной среде
Фаза 2 Фаза кристаллов, которая в водной среде седиментирует
IV Эта зона состоит из трех фаз:
Фаза 1 Ламеллярная, образованная ФЛ в форме жидких кристаллов, насыщенных ХС
Фаза 2 Маслоподобная, состоящая из эфиров ХС, насыщенная свободным ХС
Фаза 3 Плотная, в состав которой входит моногидрат ХС

Приведенная информация важна для понимания физических свойств липидов, присутствующих в морфологических структурах артерий на разных этапах развития Ат. К примеру, атеромы содержат гомогенную массу, характеризующуюся высоким содержанием ХС, в том числе в кристаллической форме, и таким образом их содержимое соответствует IV зоне фазной диаграммы. При их возникновении снижается содержание ФЛ и эфиров ХС, повышается содержание свободного ХС, что сопровождается процессом кристаллизации. Эфиры ХС, поступившие в ткань интимы артерий из разрушающихся частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), МФ/пенистых клеток, гладкомышечных клеток (ГМК), подвергаются действию холес­теринэстераз, высвобождающихся из лизосом гибнущих клеток, в результате чего повышается содержание свободного ХС. Свободный ХС также освобождается при разрушении мембран МФ, ГМК и др. Как видно (см. табл. 1), в зависимости от зоны и фазы ХС в артериальной стенке может находиться в виде капель жидких кристаллов эфиров ХС, истинных кристаллов эфиров и свободного ХС. Изначально из разрушающихся в меж­уточной ткани интимы частиц ЛПНП изливается коллоидный раствор, содержащий, кроме преобладающих эфиров ХС и его свободной формы, ФЛ, триглицериды (ТГ) и апо-протеины. В дальнейшем все компоненты частиц ЛПНП, за исключением ХС, поддаются постепенной резорбции. В формирующихся вокруг депозитов липидов макрофагальных гранулемах (бляшках) преимущественно остается некатаболизируемый ХС. При этом доля свободного ХС, имеющего вид твердых кристаллов, в интиме артерий постепенно увеличивается в результате расщепления эфиров ХС. Следует отметить, что ФЛ также могут находиться в липидных очагах в форме жидких кристаллов, насыщенных ХС, но они, в отличие от ХС, подвергаются катаболизму и резорбции. В артериальной стенке представлен ряд ферментов — липазы, эстеразы, кислая фосфатаза и др. [9].

Аналогичные метаморфозы происходят в образующейся в желчи смеси ФЛ–желчные кислоты–ХС. В фосфолипидном слое образующихся мицелл размещается ХС в таких количествах, при которых сохраняется структурная стабильность частиц и, следовательно, растворимость в желчи. Если увеличивается количество ХС, то наблюдается его выход из раствора, образование желчных конкрементов, состоящих из ХС. Подобная ситуация возникает при сниженном поступлении ФЛ (главным образом, фосфатидилхолина, то есть лецитина), а также при превращении лецитина в лизолецитин под действием фосфолипаз бактериальной или лизосомной природы. К образованию камней приводит недостаток в желчи желчных кислот.

Кроме вышеотмеченных свойств молекулы ХС, важным фактором атерогенеза является тонко сбалансированный характер метаболизма ХС в организме [10]. Организм может избавляться от избытка ХС только путем его выведения, в основном в виде желчных кислот, что позволяет поддерживать концентрацию ХС в организме на постоянном уровне. Положительный баланс ХС сопровождается развитием стромально-сосудистой жировой (или липидно-белковой, или холестериноза) дистрофии и накоплением его в рыхлой соединительной ткани (СТ) организма. Реакцией на внеклеточное отложение в интиме артерий очагов липидов, в которых преобладает ХС, является воспаление: как инородные для СТ интимы тела они раздражают ее, индуцируют хроническое продуктивное гранулематозное воспаление, цель которого — их изоляция.

2. Липопротеиновый дисколлоидоз и физико-­химический метаморфоз ХС в субэндотелиальном пространстве артерий при экспериментальном Ат. Последовательность изменений в интиме артерий и аорты детально изучены у экспериментальных животных при их кормлении ХС и представлены в табл. 2 (по [3]).

Таблица 2. Явления липопротеинового дисколлоидоза и физико-химического метаморфоза ХС в субэндотелиальном пространстве артерий при экспериментальном атеросклерозе (по [3])

Продолжительность кормления кроликов ХС Дозы ХС (г/кг массы) Характер изменений, происходящих в соединительной ткани субэндотелиального пространства
2 нед 0,1 При световой микроскопии патология не выявляется. При электронной микроскопии выявляется усиление пиноцитоза, появление в ЭК множества различных по величине вакуолей. Содержимое некоторых из них плотное, гранулярное. Интенсивность вакуолизации нарастает во времени при продолжении введения ХС. У молодых и старых животных наблюдается очаговое, а затем диффузное расширение субэндотелиального слоя аорты. В нем выявляются капли липидов различной плотности, отмечаются отдельные ГМК. Часть из определяемых в субэндотелии ГМК с большим количеством отростков проходит между фрагментами эластической мембраны. В цитоплазме отдельных ГМК, расположенных в субэндотелии, имеются мелкие вакуоли. ГМК медии меняют свой вид, становятся многоотростчатыми, клеточная мембрана образует глубокие складки
4-я неделя 0,1 В еще большей степени расширяется субэндотелиальный слой (особенно у старых животных), в нем содержится множество липидных капель. В субэндотелии отмечаются ГМК, содержащие липидные капли, по их периферии имеются миофиламенты, отмечаются отдельные фибробласты (ФБ) и моноциты (МЦ). Внутренняя эластическая мембрана (ВЭМ) фрагментирована, между фрагментами определяется гранулярный субстрат, отростки мышечных клеток, фибриллярный материал. Нарушается архитектоника мышечного слоя, выражено развитие коллагеновых структур. Липиды выявляются в цитоплазме ЭК, клеток субэндотелия, ГМК медии, внеклеточно в субэндотелии и в медии. Внеклеточные липиды обладают большей электронной плотностью, чем внутриклеточные, они гранулярны, в них отмечается образование миелиноподобных фигур. Цитоплазматические включения липидов отмечаются в виде бесструктурных аморфных капель различной электронной плотности, либо в виде пластинчатых структур, напоминающих по строению миелин. Считается, что миелиноподобные структуры являются жидкими кристаллами, содержат ХС и ФЛ, аморфные скопления представляют собой эфиры ХС
1 мес 0,1 Отмечаются очаговые утолщения интимы, то есть формирующиеся бляшки с пролиферацией клеток мезенхимального типа в 4–6 рядов, накоплением межуточного вещества, расщеплением, фрагментацией ВЭМ. В крупных утолщениях имеется скопление пенистых клеток, развитие ШИК-положительных нежных волокон. Окраска на липиды выявляет в местах утолщения суданофилию межуточного вещества, накопление липидов в субэндотелии и субинтимальных участках медии (соответственно утолщениям интимы)
1 мес 0,25 В аорте имеются очаговые утолщения интимы, накопление мелких и крупных капель липидов в интиме и меж­уточном веществе внутренней части медии, фрагментирование ВЭМ в участках утолщения, накопление основного вещества, богатого мукополисахаридами
2 мес 0,1 Изменения в сосудах более распространенные и интенсивнее выражены, чем через 1 мес. Имеются возрастные отличия в интенсивности развития экспериментального Ат. У старых животных отмечаются выраженные изменения в аорте, коронарных артериях. В аорте определяются множественные крупные бляшки, в которых отмечается гиперплазия ВЭМ, ретикулиновых и гиалиновых волокон с выраженным фиброзом и гиалинозом. ВЭМ расщеплена, фрагментирована, местами расплавлена. В глубине бляшек содержится жировой детрит, кристаллы ХС, по периферии — ГМК и пенистые клетки. В некоторых бляшках уже наблюдается неоваскуляризация. В межуточном веществе по периферии выявляются сульфатированные мукополисахариды, в цитоплазме ГМК видны капли липидов
2 мес 0,25 Изменения еще более выражены, отмечается утолщение крупных коронарных артерий, уже сформированные атеросклеротические бляшки с явлениями склероза, а также концентрическое сужение просвета части сосудов

Результаты электронно-микроскопических исследований, проведенных при экспериментальном Ат, показали (см. табл. 2), что начальные изменения сначала развиваются в эндотелиальных клетках (ЭК), затем в подлежащих структурах. Инфильтрация частицами ЛП происходит трансцеллюлярно путем пиноцитоза. В ассимиляции поступающих ЛП-комплексов участвуют клеточные элементы суб­эндотелия и мышечного слоя. Об этом свидетельствует их ультраструктурная перестройка: вакуолизация цитоплазмы, увеличение размеров митохондрий, расширение цистерн эндоплазматического ретикулума. Клеточные элементы субэндотелия пролиферируют и на 4-й неделе образуют большие скопления, закладывая основы пролиферативного (или продуктивного) воспаления, воспалительной гранулемы. Световая микроскопия выявляет в участках формирования гранулем скопления клеток, располагающиеся под эндотелием в 3–4 ряда. Под электронным микроскопом эти клетки идентифицированы авторами как ГМК. Их часто находят между фрагментами ВЭМ. Включение при экспериментальном Ат циркулирующих в крови ЛП и содержащегося в них ХС в клетки интимы и медии подтверждается с помощью изотопов [13]. Пенистые клетки формируются из МФ, но возможно их образование из ГМК. Повреждение эластических мембран лизосомальными протеолитическими ферментами МФ сопровождается накоплением мукополисахаридов. Гибель клеток в субэндотелиальном пространстве приводит к увеличению депозитов внеклеточного ХС, сопровождается фибриллогенезом, осуществляемым ГМК под влиянием цитокинов МФ. В сосудистой стенке очень рано наблюдается параллелизм между процессом липоидоза и развитием СТ. Приведенная выше динамика морфологических проявлений экспериментального Ат демонстрирует важный факт: в ответ на накопление внеклеточного ХС в виде коллоида, жидких и твердых кристаллов в субэндотелиальном пространстве развивается продуктивное гранулематозное воспаление — индуцируется гранулематоз вокруг этих эндогенных инородных тел. Благодаря создающейся путем кормления высокой концентрации ХС в крови кроликов процесс формирования воспалительных ХС-гранулем носит достаточно быстрый характер: через 2 мес от начала эксперимента уже имеются сформированные холес­териновые макрофагальные гранулемы. В их глубине (ядре) содержится жировой и клеточный детрит, кристаллы ХС, по периферии — ГМК и пенистые клетки. В некоторых гранулемах наблюдается неоваскуляризация.

Особенностью воспаления в СТ интимы артерий является отсутствие капилляров, малое количество ФБ, участие в продукции компонентов СТ и фибриллогенезе ГМК. В очаг воспаления клетки приходят главным образом из крови через эндотелий, в нем также участвуют гистиоциты, имеющиеся в СТ субэндотелия. Развивающееся продуктивное гранулематозное воспаление проявляется образованием узелков, бугорков (или гранулем), скоплений в очаговых воспалительных инфильтратах мононуклеарных клеток (МЦ/МФ, пенистых клеток, лимфоцитов и др.). «Дирижеры» гранулематозного воспаления — МФ — имеют длительный жизненный цикл, продуцируют колониестимулирующий фактор, что приводит к постоянному поступ­лению в гранулему новых МЦ с кровью из костного мозга [7]. Приток клеток продолжается до тех пор, пока МФ в гранулеме остаются активными. Появление новых МФ (в результате дифференциации МЦ) с высокой активностью приводит к обострению воспаления. Активированные МФ секретируют вещества, способные вызывать повреждение тканей, а через посредство цитокинов индуцируют фибротические процессы. Деградацию компонентов тканей вызывают протеазы МФ, а продуцируемые ими интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, факторы роста обеспечивают пролиферацию ГМК, ФБ и продукцию ими внеклеточного матрикса. Постоянное накопление МФ в очаге хронического продуктивного гранулематозного воспаления обусловлено продолжающимся поступлением ХС в составе ЛП-комплексов, неэффективностью фагоцитоза по отношению к нему. Незавершенность фагоцитоза ХС является причиной инициации воспалительного процесса: известно [15], что основными условиями образования гранулем являются: 1) невозможность удаления повреждающего агента (в данном случае им являются внеклеточные депозиты липидов, содержащие ХС) с помощью фагоцитов и 2) активация МФ, накопление их вокруг повреждающего агента.

За воспалительной реакцией обычно следует восстановление потерянного вещества (репарация), включающее образование грануляционной ткани. При Ат продукция СТ в основном направлена на изоляцию липидного детрита, содержащего ХС [4]. Обычно грануляционная ткань заменяет потерянное вещество. При Ат эта потеря небольшая: в интиме сосуда СТ мало, средняя оболочка чаще вовлекается в незначительной степени (хотя иногда возможно вовлечение в воспаление не только средней, но и наружной оболочки сосуда). В грануляционной ткани образуются капилляры, они ломкие из-за отсутствия настоящей базальной мембраны. В ней содержатся гистиоциты (МФ), а также плазматические и тучные клетки, ФБ. Мукополисахариды в развивающихся гранулемах играют роль в стабилизации и ориентировке синтезированных новых волокон. Грануляционная ткань не содержит лимфатические капилляры, что приводит к нарушению дренажа липидов МФ в лимфу из очага воспаления. Формирование фиброзной ткани идет медленно, количество МФ в ней уменьшается, ГМК и ФБ сохраняются.

Таким образом, с молекулярной точки зрения, начальные стадии Ат характеризуются накоплением макромолекул ЛПНП, содержащих ХС, в ткани интимы артерий. После их разрушения тканевыми ферментами наблюдается разложение освободившегося коллоида на его составные компоненты (липопротеиновый дисколлоидоз), процесс кристаллизации липидов (физико-химический метаморфоз ХС).

3. Явления липопротеинового дисколлоидоза и физико-химического метаморфоза ХС в интиме артерий человека. Подробное описание динамики морфологических изменений в атеросклеротических бляшках человека представлено в работах многих патологов [1, 2, 4, 9, 14]. Напомним, однако, что эти и другие авторы отвергали воспалительную природу Ат. На начальных стадиях развития Ат они находили в ткани интимы мелкокапельное ожирение спаивающего вещества между волокнами, затем — в цитоплазме клеток. Выявлено, что липиды в виде капель откладываются в клетках интимы, между клетками среди коллагеновых и эластических волокон межуточного вещества. При этом инфильтрация липидами может охва­тывать самые поверхностные пласты, всю толщу интимы и даже распространяться на среднюю оболочку. Начальные и наибольшие отложения липидов отмечаются кнутри от ВЭМ. В дальнейшем липидные капли подвергаются дисколлоидозу: среди зернистой или мелкокапельной массы липидов (главным образом эфиров ХС) появляются типичные пластинчатые или игольчатые кристаллы ХС [1, 4]. Н.Н. Аничков [1] подчеркивал, что кристаллы образуются не путем распада пенистых клеток и кристаллизации освобождающегося из них ХС, а путем все большего накопления липидов в промежуточном веществе с последующим разложением липидной смеси (коллоида) на отдельные простые компоненты. Количество кристаллов в СТ прогрессивно увеличивается при одновременном уменьшении количества зернистых и каплевидных липидов. И.В. Давыдовский отмечал [4], что количество липидов и кристаллов бывает настолько обильным, что строение основной ткани становится неразличимым. При этом отношение свободного кристаллического ХС к эфирам ХС по ходу процесса повышается. Выявление кристаллов ХС в глубоких частях бляшек при отсутствии других липидов является важным признаком происходящей дезинтеграции липидной смеси с всасыванием более легко резорбируемых липидов, остатки которых можно определить в виде отдельных капель нейтрального жира [1]. После их рассасывания остаются кристаллы ХС, лежащие среди гиалинизированной волокнистой СТ. В «старых» бляшках (гранулемах) кристаллы ХС определяются в глубоких частях. В срезах бляшек в поляризованном свете выявляется большое количество двоякопреломляющих капель эфиров ХС.

Авторы отмечают, что вслед за отложением липидов в интиме появляется большое количество МФ — крупных клеток со светлой пенистой цитоплазмой, содержащих капли эфиров ХС. Клетки внутренней оболочки также фагоцитируют липиды, превращаются в ксантомные. Наступает разрыхление СТ, мукоидный отек ее с метахромазией, а позднее — разрастание с набуханием и гиалинозом коллагеновых пучков (мукоидный отек опережает склеротические процессы). Постепенно образуются очаговые утолщения интимы желтоватого цвета — атеросклеротические бляшки. К.Т. Волкова отмечала [2], что сначала липиды имеют вид диффузных или мелкозернистых масс, затем — крупнозернистый вид. При большом накоплении липидов во внутренней оболочке кнутри от них ближе к просвету артерии начинают развиваться тонкие аргирофильные и коллагеновые волоконца, изолирующие эти депозиты. В толще образующихся узелков (гранулем) содержатся массы липидов с кристаллами ХС и зернами извести. Жировые отложения в дальнейшем частично рассасываются. В бляшках продолжается разрастание СТ, их уплотнение; желтый цвет изменяется в белый. Разрастающаяся СТ подвергается гиалинозу. При сильно измененной интиме эластическая ткань исчезает. ВЭМ артерий разволокняется, границы интимы становятся неопределенными. Кроме наличия большого количества МФ/пенистых клеток, в более поздний период на границе со средней оболочкой появляются лимфоидные инфильтраты [4]. Вокруг жировых отложений может возникать клеточная реакция по типу развития грануляционной ткани, в измененную внутреннюю оболочку со стороны средней врастают новообразованные из v. vasorum сосуды. По выражению И.В. Давыдовского [4], «атероматозные участки, находящиеся в глубине бляшки, замуровываются фиброзно-гиалиновыми вместилищами». В артериях мозга бляшки могут занимать все слои сосуда. Иногда наблюдается слоистость бляшек: чередование атероматозных и склеротических полей, что указывает на фазы развития процесса и смену обоих явлений. Мукоидный отек, деструктивные изменения клеток определяются нередко и в средней оболочке артерий, что играет роль в дальнейшем развитии эктазий, аневризм, разрывов. Пораженные участки подвергаются дистрофическому обызвествлению, и артерии могут превращаться в каменные трубки.

Таким образом, наиболее ранним микроскопическим проявлением патологического процесса при Ат у человека является инфильтрация плазмы крови в СТ субэндотелиального пространства, сопровождающаяся мукоидным отеком внутренней оболочки сосуда, ЭК. В эту стадию в интиму попадают компоненты плазмы крови, в ЭК появляются липидные капли, которые могут занимать до 50% цитоплазмы, в субэндотелиальном слое — капли липидов, белки плазмы крови. Липиды диффузно инфильтрируют внутреннюю оболочку, накапливаются в ГМК, МФ, которые превращаются в ксантомные клетки. В дальнейшем все компоненты плазмы крови, поступившие в субэндотелий, метаболизируются, за исключением ХС. Эфиры ХС в бляшках определяются в виде жидких кристаллов, внеклеточный свободный ХС принимает кристаллическую форму. Липидные депозиты окружаются МФ. Из v. vasorum в бляшки врастают многочисленные сосуды, от просвета сосуда бляшки отделены гиалинизированной СТ (капсулой, покрышкой). Для локального процесса при Ат у человека характерен не только процесс инфильтрации, но нередко и декомпозиция: после инфильтрации интимы артерий, преимущественно эфирами ХС наступает молекулярный распад структурных элементов стенки, наподобие скоплений жирового детрита в атероме кожи (так называемый атероматоз). В процессе развивающегося некроза наблюдается полное исчезновение структурных элементов, в том числе эластического слоя интимы.

Описанная авторами динамика морфологических изменений, происходящих в стенке артерий при Ат, соответствует морфогенезу хронического продуктивного гранулематозного воспаления. Имеет место присущая воспалению клеточная инфильтрация (МЦ, МФ/пенистыми клетками, лимфоцитами), пролиферация клеток (ГМК), развивается грануляционная ткань. Клеточно-инфильтративные процессы могут распространяться на среднюю и даже наружную оболочки. Само строение бляшки показывает, что это структура воспалительной гранулемы, подобная таковым, например при подагре, силикозе и других гранулематозах. В указанных случаях в центре гранулем выявляется аморфное вещество или кристаллы соответственно ХС, урата натрия, двуокиси кремния. Источником компонентов СТ при Ат преимущественно являются ГМК, при подагре и пневмокониозах — ФБ. Развитие СТ вслед за липидной инфильтрацией отражает тот факт, что ХС во всех его состояниях (коллоид, зернистое (аморфное) вещество, кристаллы) является для ткани интимы инородным телом в силу его нерастворимости в межтканевой жидкости и неразрушимости ферментами лизосом МФ.

4. Аналоги холестеринового гранулематоза: пневмокониозы. В качестве аналогов гранулематозного процесса, происходящего в СТ интимы артерий при Ат, могут служить пневмокониозы. При этих заболеваниях неорганические и органические, природные и синтетические частицы различного размера, попадая в ткани легкого, вызывают воспаление в виде гранулематоза вокруг экзогенных инородных тел. Из множества частиц, попадающих в ткани легких, степень флогогенности и фиброгенности наиболее выражена у двуокиси кремния (SiO2), находящейся как в аморфном, так и кристаллическом состоянии. Известно, что агрессивность производственной пыли по отношению к органам дыхания зависит от формы, плотности, способности растворяться, структуры пылевой частицы (кристаллической или аморфной), адсорбционных свойств, электропроводимости, размеров пыли [6, 16]. SiOобладаетвысокой степенью индукции воспаления и пневмосклеротических изменений в легких. Пылевые частицы в зависимости от их размера делят на: видимые (диаметром более 10 мкм), микроскопические (размером от 0,25 до 10 мкм) и ультрамикроскопические (менее 0,25 мкм). Наиболее опасна для человека мелкодисперсная пылевая аэрозоль с размером частиц от 2 до 5 мкм. Частицы такого размера длительное время находятся во взвешенном состоянии и проникают глубоко в ткань. Они поглощаются МФ, превращающимися в «пылевые клетки», попадающие в лимфатические сосуды межальвеолярных перегородок, где совершается цепь патологических процессов. Перегруженные частицами МФ гибнут, содержимое их лизосом (гидролитические ферменты, активные формы кислорода) индуцирует воспаление. Его следствием является пневмофиброз, фиброзирующий лимфангиит. Под влиянием цитокинов МФ ФБ продуцируют СТ, которая окружает, изолирует частицы. Такой процесс происходит при силикозе, силикатозе, металлокониозах, карбокониозе, пневмокониозах от пыли смешанного характера, вследствие действия органической пыли и др. Морфологически пневмокониозы проявляются развитием интерстициального, узелкового и узлового фиброза. Сам характер поражения зависит от плотности насыщения тканей частицами пыли. Важно отметить, что морфологические изменения развиваются медленно. Даже при быстро прогрессирующей форме силикоза они появляются через 3–5 лет после начала работы в запыленной атмосфере. Постепенно прогрессирующий пневмокониоз характеризуется появлением признаков болезни через 10–15 лет от начала работы. В отдельных случаях клинические признаки пневмокониоза могут появляться через несколько лет после того, как человек прекратил работу. Такое медленное развитие характерно как для кремниевого, так и холестеринового гранулематоза. Постепенно увеличивается в тканях органов количество пыли, создается «пылевое депо». Аналогично медленно возникает «холестериновое депо» в СТ интимы артерий. Снижается эффективность элиминации частиц, перегружается лимфатическая система, нарастает узелковый фиброз. Длительность жизни МФ/пылевых и МФ/пенистых клеток сокращается, после их гибели частицы подхватываются другими МФ, которые также быстро разрушаются. Такой процесс происходит как в ткани легкого, так и в СТ интимы артерий. На течение процесса влияют цитокины активированных МФ, продукты их распада. Под действием выделяемого МФ фактора активации ФБ усиливается синтез этими клетками коллагена. При холестериновом гранулематозе МФ посредством тромбоцитарного фактора роста включают в воспалительный процесс ГМК средней оболочки артерии, которые после миграции во внутреннюю оболочку меняют свой фенотип, продуцируют СТ, изолирующую отложения липидов. Существенную роль в формировании фиброзного процесса играют биологически активные вещества, освобождающиеся из МФ и других клеток вследствие их разрушения. При силикозе, антракосиликозе в легочной ткани определяют узелки (гранулемы) преимущественно круглой формы, нередко сливающиеся в крупные узлы. Такой же процесс мы наблюдаем и при Ат в стенке артерий, особенно аорты.

Основным клеточным элементом кремниевых, холестериновых и гранулем других этиологий являются МФ. Сформированные узелки-гранулемы гис­тологически состоят из пучков гиалинизированной СТ и нагромождений частиц (двуокиси кремния, ХС, угля и т.п.). Силикоз как хроническое заболевание характеризуется постепенным малосимптомным развитием клинической картины. Для Ат также характерен асимптомный многолетний период, в течение которого в артериальной стенке накапливаются частицы ХС, вяло персистирует хроническое продуктивное гранулематозное воспаление. Общее состояние пациентов при этих заболеваниях длительное время остается удовлетворительным. Гранулематозное воспаление и фиброзирование в легких при пневмокониозах зависит от флогогенности (фиброгенности) пыли, массивности запыления, дисперсности пыли и индивидуальных особенностей организма. Как мы уже отметили, наибольшей фиброгенной активностью обладают частицы свободной двуокиси кремния. Ряд видов пыли (минеральной, металлической, растительной, животного происхождения и др.) оказывают на ткань легких небольшое фиброгенное действие. У некоторых видов пыли оно настолько невелико, что подвергается сомнению. Но индифферентных для животного организма производственных пылей нет; ткани человека реагируют на все твердые, нерастворимые частицы экзогенного и эндогенного происхождения. Частицы, даже не обладающие выраженной химической активностью (токсичностью), оказывают на ткань механическое раздражающее действие, способны вызывать воспаление и фиброз. Частицы ХС являются механическими раздражителями СТ, а двуокись кремния — механическими и химическими. Следует, однако, отметить, что холестериновые гранулемы применительно к классификации гранулем А.И. Струкова и О.Я. Кауфмана [15] следует отнести к токсическим гранулемам. При действии кристаллов кварца образуются «вульгарные» гранулемы, наблюдаемые при введении многих инородных тел. Типичные склерозы органов развиваются, когда кристаллы кварца превращаются в аморфно-коллоидную массу при растворении (коррозии) [6, 16]. Силикотические гранулемы представляют собой концентрически или вихреобразно наслаивающиеся слоистые пласты рубцовой ткани вокруг лежащих в центре частиц кремния.

В одинаковых производственных условиях у одних рабочих пневмокониоз развивается быстрее, у других — медленнее, у третьих вовсе не развивается. Так и при одинаковом содержании ХС в плазме крови у отдельных пациентов степень выраженности холестеринового гранулематоза, склероза, кальциноза может быть различной. По-видимому, при Ат, как и силикозе, определенную роль играет реактивность организма и СТ, от которой зависит возможность возникновения болезни, скорость ее развития, дальнейшее течение. Для скорости развития различных этиологических форм пневмокониозов исключительную роль играет химический состав, физико-химические свойства ингредиентов пыли. Так и при холестериновом гранулематозе, склерозе в артериях играют роль физико-химические свойства ХС в интиме артерий. Как при пневмокониозах, так и при Ат реактивность организма можно рассматривать с точки зрения фиброзо­образования. В качестве средства изменения реактивности СТ раньше использовалась антиретикулярная цитотоксическая сыворотка А.А. Богомольца. С ее помощью, воздействуя на функциональную активность СТ, на ранних стадиях запыления кварцем возможно подавление процесса развития фиброза в легких. В развитии пневмокониозов и Ат существенна роль нервной системы: перенапряжение высшей нервной деятельности приводит к быстрому и интенсивному развитию силикоза. Исследователи наблюдали торможение развития экспериментального силикоза под действием новокаина, хлоралгидрата. Такие же средства сдерживают развитие экспериментального Ат [9].

Гранулематозы вокруг инородных тел, хроническое продуктивное гранулематозное воспаление в целом сопровождаются развитием вторичных некрозов. Так, при антракозе возникает «черная чахотка» — некроз, расплавление ткани с возникновением каверн, выполненных черным содержимым [4]. Центральному размягчению — некрозу подвергаются кремниевые и холестериновые гранулемы. В них определяются аморфные и кристаллические базофильные массы, известь. В участках некроза присутствуют МФ, ферменты которых разрушают гиалинизированный коллаген. В центральных участках гранулем эластическая ткань исчезает, на их периферии наблюдается ее новообразование. При силикозе, антракозе, антракосиликозе некроз гранулем, особенно в лимфоузлах, опасен прорывом содержимого в сосуды, пищевод, дыхательные пути, в клетчатку средостения, полость перикарда, развитием гангрены, абсцесса, образованием эзофагобронхиальных и эзофаголегочных свищей. Развитие некроза холестериновых гранулем в сосудах приводит к возникновению тромбозов, ИМ, инсульта. Важно отметить, что при введении животным пыли с малым содержанием двуокиси силиция узелки почти не развиваются и силикоз принимает диффузную форму. В разных случаях картина силикоза варьирует: преобладают то диффузно-цирротические явления, то образование узелков. Такая же морфологическая картина отмечается и при Ат: в зависимости от количества отложившегося в интиме артерии ХС наблюдается узловое или диффузное поражение. Следует подчеркнуть, что морфология очагового продуктивного воспаления, вызываемого депозитами внеклеточного ХС, принципиально не отличается от гранулематозов, индуцируемых другими инородными телами эндогенного и экзогенного происхождения. Отличие состоит в том, что патологический процесс совершается в стенке артерий, продукцию СТ в холестериновых гранулемах осуществляют ГМК (преимущественно) и ФБ, а в гранулемах других этиологий — ФБ. В целом продуктивная воспалительная реакция в виде узелков и узлов, состоящих из грануляционной ткани, отмечается при многих заболеваниях. При этом гранулемы, несмотря на разную этиологию, подчинены общим закономерностям возникновения, течения и исходов воспалительного процесса и имеют морфологическое сходство. Эволюция гранулематозного воспаления при Ат требует продолжения инфильтрации интимы артерий ЛП и может быть заторможена путем нормализации холестеринового обмена. Поскольку она зависит от спектра и количества вырабатываемых МФ цитокинов, перспективной является антицитокиновая терапия. Важным и перспективным является также вопрос более глубокого изучения физико-химического метаморфоза ХС в интиме артерий с последующим возможным фармакологическим влиянием на степень выраженности воспаления и фибропластических процессов.

Выводы

1. Анализ результатов исследований крупных патологов и экспериментальных работ, проведенных в то время, когда отвергалась воспалительная природа Ат, показывает, что в реальности описываемая авторами динамика атеросклеротического морфогенеза соответствует хроническому продуктивному (или пролиферативному) гранулематозному воспалению.

2. В этих работах также описаны проявления, характерные для липопротеинового дисколлоидоза и физико-химического метаморфоза ХС в ткани интимы сосудов. Так, в первые 2 нед кормления кроликов ХС происходит накопление в интиме артерий и аорты капель липидов различной плотности, которые с помощью окраски суданом выявляются в межуточном веществе субэндотелия, субинтимальных участках медии. На 4-й неделе в промежуточном слое и клетках уже содержится множество липидных капель; при этом липиды в меж­уточном слое приобретают большую электронную плотность, чем внутриклеточные, и гранулярный характер, образуются так называемые миелиноподобные фигуры, являющиеся жидкими кристаллами, содержащими ХС и ФЛ. Эфиры ХС имеют вид аморфных скоплений.

3. Параллельно с процессом дисколлоидоза, кристаллизации ХС описаны признаки, присущие воспалению: скопление МЦ, МФ/пенистых клеток, лимфоцитов, миграция и пролиферация ГМК, расщепление ВЭМ, накопление межуточного вещества, появление новых тонких аргирофильных и коллагеновых волокон, очаговое утолщение интимы.

4. Через 2 мес кормления кроликов ХС в аорте уже отмечаются крупные множественные сформированные холестериновые гранулемы с выраженным фиброзом и гиалинозом. В их центре (ядре) содержится жировой детрит, кристаллы ХС, по периферии — соединительнотканные волокна, ГМК, МФ, пенистые клетки. В некоторых гранулемах отмечается неоваскуляризация.

5. Таким образом, дисколлоидоз липидных капель, высвобождающихся в ткани интимы из поступивших сюда частиц ЛП, проявляется появлением аморфного вещества и кристаллов ХС, индукцией воспаления — гранулематоза вокруг его депозитов. ХС, нерастворимый и некатаболизируемый в лизосомах МФ, во внеклеточном пространстве является инородным телом для ткани во всех его физико-химических состояниях. Процесс кристаллизации ХС сопровождается флогогенным и склерогенным эффектом в интиме артерий.

6. Воспалительная морфодинамика в интиме артерий и аорты у человека идентична наблюдаемой в эксперименте, но эволюция ее более медленная, поскольку концентрация ХС в его организме и в крови значительно ниже по сравнению с достигаемой в эксперименте. Исключением могут служить пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

7. Ярким примером гранулематозов, индуцированных инородными телами, служат пневмокониозы.

Перспектива: необходимо изучить в эксперименте, в каком состоянии (коллоид, аморфное вещество, жидкие и твердые кристаллы) ХС оказывает наименьшее гранулемообразующее действие, и выяснить возможности фармакологического влияния на процесс метаморфоза ХС в интиме артерий с целью минимизации его флогогенного и склерогенного эффектов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

АТЕРОСКЛЕРОЗ: РОЛЬ ЛІПОПРОТЕЇНОВОГО ДИСКОЛОЇДОЗУ ТА ФІЗИКО-ХІМІЧНОГО МЕТАМОРФОЗУ ХОЛЕСТЕРИНУ В ІНДУКЦІЇ ГРАНУЛЕМАТОЗУ НАВКОЛО ЕНДОГЕННИХ ЧУЖОРІДНИХ ТІЛ В ІНТИМІ АРТЕРІЙ

В.К. Казимирко

Резюме. Показана роль ліпопротеїнового дисколоїдозу, фізико-хімічного метаморфозу холестерину, що відбувається у сполучній тканині інтими артерій, у розвитку локального прояву атеросклерозу — гранулематозу навколо ендогенних чужорідних тіл.

Ключові слова: атеросклероз, ліпопротеїновий дисколоїдоз, фізико-хімічний метаморфоз холестерину, гранулематоз, індукований ендогенними чужорідними тілами.

ATHEROSCLEROSIS: ROLE OF LIPOPROTEIN DISCOLLOIDOSIS AND PHYSICOCHEMICAL METAMORPHOSIS OF CHOLESTEROL IN THE INDUCTION GRANULOMATOSIS AROUND ENDOGENOUS FOREIGN BODIES IN THE ARTERIAL INTIMA

V.K. Kazymyrko

Summary. The role of lipoprotein discolloidosis and physicochemical metamorphosis of cholesterol occurring in the arterial intimal connective tissue in the induction of local manifestation of atherosclerosis — granulomatosis around endogenous foreign bodies is shown.

Key words: atherosclerosis, lipoprotein discolloidosis, physical and chemical metamorphosis of cholesterol, granulomatosis induced by endogenous foreign bodies.

Адрес для переписки:
Казимирко Виталий Казимирович
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская
академия последипломного образования
им. П.Л. Шупика

Комментариев нет » Добавить свой
Оставить комментарий

ERROR: si-captcha.php plugin says GD image support not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why GD image support is not enabled for PHP.

ERROR: si-captcha.php plugin says imagepng function not detected in PHP!

Contact your web host and ask them why imagepng function is not enabled for PHP.