ВСТУП

Ревматоїдний артрит (РА) — аутоімунне полігенне захворювання із прогредієнтним перебігом, яке спричиняє інвалідизацію майже 50% пацієнтів упродовж перших 5 років захворювання [7]. Поширеність РА у світі становить біля 1% населення, в Україні — 0,4%. У 58,7–72% хворих на РА виявляють коморбідні стани, які можуть суттєво модифікувати перебіг захворювання, погіршувати ефективність лікування та зменшувати тривалість життя пацієнтів [10, 13, 27]. Недостатня ефективність лікування може бути також пов’язана з нез’ясованістю окремих ланок патогенезу РА.

За сучасними уявленнями в основі патогенезу РА лежить синовіт, асоційований з ангіогенезом, формуванням панусу та подальшою деструкцією хряща і субхондральної кістки [70]. Провідну роль в ангіо­генезі (в тому числі при РА) відіграє активація судинно-­ендотеліального фактора росту (VEGF) та інших проангіогенних стимуляторів, дія яких реалізується через ендотеліальну NO-синтазу (NOS3) [70]. Значення NOS3 в патогенезі РА залишається не визначеним, а роль NO переважно розглядається з точки зору прозапального медіатора [20, 56], хоча накопичилося достатньо даних щодо зв’язку поліморфізму гена NOS3 з різними захворюваннями кістково-м’язової системи, в тому числі й з РА.

МЕТА РОБОТИ

Мета роботи — на основі аналізу літератури узагальнити сучасну інформацію про клініко-патогенетичне значення ендотеліальної NO-синтази та поліморфізму гена NOS3 у розвитку РА.

Однією із важливих складових патогенезу РА є ангіогенез — активація проліферації ендотеліальних клітин та утворення нових кровоносних судин під впливом ангіогенних медіаторів [52, 70] з формуванням панусу — основного фактора деструкції хряща та субхондральної кістки. Ключовим проангіогенним медіатором є VEGF, продукція якого активується у відповідь на чинники, наявні в ревматоїдній синовії: прозапальні цитокіни (фактор некрозу пухлини (ФНП)-α, інтерлейкін (ІЛ)-1β, ІЛ-17, ІЛ-6), медіатори запалення (простагландини), фактори, що індукуються гіпоксією (HIF), фактори клітинної проліферації, інгібітори апоптозу, галектин-3 та інші [32, 40, 50, 62]. Останнім часом з’являються нові дані щодо здатності VEGF підвищувати проникність судинної стінки, активувати проліферацію та міграцію ендотеліальних клітин, посилювати синовіальну васкуляризацію, що призводить до збільшення лімфоцитарної інфільтрації, гіперплазії синовії та прогресування суглобової деструкції [31, 41]. Багато інших факторів росту, що продукуються самим панусом (тромбоцитарний фактор росту, фактор росту фібробластів, інсуліноподібний фактор росту), також залучені в ремоделювання судин та неоангіогенез в суглобових тканинах [25, 65]. У свою чергу, формування нових кровоносних судин збільшує надходження кисню та поживних речовин до запальної клітинної маси, що сприяє підтриманню синовіту — формується хибне коло [74]. Посилення ангіогенезу при РА підтверджується результатами мікроскопії синовіальних біоптатів та при артроскопії синовії, при цьому ступінь синовіальної васкуляризації та вміст у синовіальній рідині VEGF тісно корелюють з активністю РА та рентгенологічною стадією захворювання [9, 16, 28, 39].

Більшість біологічних ефектів VEGF опосередковується через стимуляцію судинної експресії NOS3 і продукцію вазодилататора оксиду азоту (NO) [17, 57]. Система NOS3/NO відіграє провідну роль у регуляції судинного тонусу, агрегації тромбоцитів, ангіогенезі, запаленні та ремоделюванні кістки [5, 24, 46, 61]. Тому розлади ангіо­генезу та запальний процес все частіше розглядають як дотичні механізми суглобової деструкції та кардіоваскулярної патології при РА [70]. Не виключено, що NOS3 може бути безпосередньо залучена до механізмів розвитку РА, але така інформація поки є дуже обмеженою. Зауважимо, що РА асоціюється з високою частотою артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, цукрового діабету [13], а в патогенез саме цієї низки патологічних станів тісно інтегрована дисфункція системи NOS3/NO [2, 4].

БІОЛОГІЧНА ТА КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА РОЛЬ NOS3

NOS3 (еNOS; КФ 1.14.13.39) є конститутивним ензимом, який експресується в ендотеліоцитах і забезпечує синтез NO з амінокислоти L-аргініну (L-аргінін → L-цитрулін + NO) [51]. В організмі NO синтезується ще двома ізоформами — нейрональною (nNOS, NOS1) та макрофагальною, або індуцибельною (іNOS, NOS2). Роль iNOS в патогенезі суглобових захворювань відома і реалізується через гіперпродукцію NO і нітрозативний стрес, активацію катаболічних процесів, запалення та апоптоз за участю макрофагальних та лімфоцитарних клітин, синовіоцитів, фібробластів, остеобластів, хондроцитів [26, 77].

N. Ishiuchi та співавтори (1999) при дослідженні біоптатів синовіальної оболонки у хворих на РА виявили експресію NOS3 не лише в ендотеліоцитах, а й у синовіоцитах та інтерстиціальних клітинах, що не спостерігалось у хворих на ОА [38]. При цьому експресія NOS3 в ревматоїдній синовії виявлялась одночасно з підвищенням експресії індуцибельної iNOS [38], що може свідчити про участь обох ензимів у запальному процесі.

Слід зазначити, що власне ендотеліальний NO зменшує тонус гладеньких міоцитів, забезпечує вазорелаксацію, виступає інгібітором агрегації тромбоцитів. За фізіологічних умов NOS3 забезпечує ендотеліопротекторну, антиагрегантну, протиішемічну та кардіопротекторну дію, в той час як дисбаланс у системі NOS3/L-аргінін/NO асоціюється з розвитком ендотеліальної дисфункції, атеросклерозу [73], артеріальної гіпертензії, патології коронарних артерій, мікро- та макроангіопатій різної локалізації [29, 45, 71, 76, 80]. У кістковій тканині NOS3 вважають превалюючим ізоензимом, який експресується в остеоцитах і регулює остеогенез [22, 24]. Утворений у кістковій тканині NO через систему нуклеарного фактора NF-κB та остеопротегерину пригнічує остеокластогенез та знижує резорбцію кістки [24]. Нокаут гена NOS3 викликає значні порушення ендохондральної осифікації, проліферації та диференціації остеобластів, мінералізації кісткової тканини [14], пригнічення проліферації хондроцитів та інгібування ендохондрального росту кістки [81]. Зниження активності NOS3 розглядають як можливий чинник ідіопатичного аваскулярного некрозу голівки стегнової кістки [33, 85].

NOS3 бере участь у регуляції запального процесу і залежно від умов виявляє як проти-, так і прозапальні властивості. Так, у мишей, нокаутових за геном NOS3, введення карагеніну викликало значно меншу гострофазову відповідь (лейкоцитарну інфільтрацію, активацію нейтрофілів та макрофагів, інтерстиційний набряк), ніж у мишей дикого типу [30]. З іншого боку, дисфункція NOS3 та зниження синтезу ендотеліального NO супроводжується підвищенням експресії прозапальних медіаторів — NF-κB, циклооксигенази-2 [18, 36].

Дисфункція NOS3 інтегрована в патогенез різних захворювань, які асоціюються із запаленням та ангіогенезом. Участь NOS3 в ангіогенному каскаді розглядають як тригерний механізм гіпертрофії лівого шлуночка та органних уражень при артеріальній гіпертензії [43], пухлинній прогресії [83], діабетичній нефропатії [57]. Експресію NOS3 у тканинах стимулюють фізико-хімічні чинники (збільшення напруження зсуву, гіпоксія), естрогени, фактори росту [44, 49, 69]. Натомість глюкокортикоїди, прозапальні цитокіни (ФНП-α), NF-κB, бактеріальні ліпополісахариди інгібують експресію NOS3 [45, 48, 69, 71]. Цілком очевидно, що при РА існують усі передумови порушення експресії гена NOS3 та дисрегуляції її активності.

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА РОЛЬ ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНА NOS3

Експресію ендотеліальної NO-синтази конт­ролює ген NOS3, який локалізований на довгому плечі 7-ї хромосоми в позиції 35–36 (7q35–7q36) і складається з 26 екзонів [51]. Промотор гена NOS3 містить декілька доменів, які можуть взаємодіяти з факторами транскрипції та стероїдними гормонами [42, 51, 84]. Сьогодні відомо близько 11 варіантів поліморфізму гена NOS3, серед яких у популяції найбільш поширеними є поліморфізм 4a/b інтрону 4 (rs61722009), G-894T екзону 7 (Glu298Asp, rs1799983) та промотора гена T-786C (rs2070744) [4, 23, 65, 82].

Поліморфізм G-894T екзону 7 (Glu298Asp, rs1799983) викликає заміну глутаміну на аспарагін у положенні 298 в ділянці NOS3, яка функціонально не пов’язана з активним центром та сайтом димеризації ензиму. Зазначений поліморфізм не відображається на каталітичній активності NOS3, що підтверджено у ряді досліджень in vitro [34, 75]. Поліморфізм 4a/b інтрону 4 (rs61722009) також не відіграє значної ролі у зниженні активності шляху NOS3/NO, але не виключається можливість його впливу на регуляторні ділянки гена NOS3 [23, 65]. За результатами метааналізів в європейській популяції дані поліморфізми виявилися менш значущими чинниками розвитку кардіоваскулярних захворювань та інших патологічних станів [23, 47, 59].

Поліморфізм промотора гена T-786C (rs2070744) детермінує зниження експресії NOS3 та порушення шляху L-аргінін/NO. У дослідах іn vitro доведено, що заміна тиміну на цитозин у положенні 786 викликає зниження активності промотора гена NOS3 більше ніж на 50% [58]. За наявності 786С-алеля порушується взаємодія промотора з факторами реплікації, що може спричиняти порушення експресії гена NOS3 [55]. У гомозигот -786СС реєструється зниження вмісту мРНК NOS3 та рівня нітритів/нітратів у сироватці крові [55], відзначаються нижчі показники ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії у відповідь на ацетилхолін [66].

Досить тривалий час цей поліморфізм досліджували лише при кардіоваскулярній патології. Так, у проспективних дослідженнях останніх років засвідчено зв’язок поліморфізму T-786C з ішемічною хворобою серця [6, 14, 68], хронічною серцевою недостатністю [3], стенокардією Принцметала [33], артеріальною гіпертензією (особливо у курців) [37, 72]. Встановлена асоціація поліморфізму T-786C з інсулінорезистентністю у пацієнтів з ішемічною та неішемічною кардіоміопатією [78].

Слід відзначити суттєві етнічні та расові відмінності щодо поширеності та патогенетичного значення цього поліморфізму. Так, саме серед європеоїдної раси поліморфізм промотора гена NOS3 (генотип -786СС) асоціюється із кардіоваскулярною патологією та потенціює судинні ефекти різних метаболічних чинників [23, 47, 59, 65], на противагу етнічним групам Близького Сходу, де більше патогенетичне значення у розвитку цих захворювань відіграють поліморфізми Glu298Asp та 4b/a [34].

В окремих дослідженнях виявлено зв’язок поліморфізму гена NOS3 T-786C із запальним синдромом, пухлинним ростом та захворюваннями кістково-м’язової системи. Зокрема, генотип -786СС асоціювався з нижчим рівнем ІЛ-6 у осіб із гострим коронарним синдромом [64], зниженням експресії NOS3 при запаленні слизової оболонки кишечнику та виразковому коліті [60], високим ризиком ракових захворювань [79]. Показана асоціація генотипу -786СС з розладами репаративного остеогенезу у хворих з незрощеними переломами довгих кісток [1]. Виявлено зв’язок поліморфізму гена NOS3 у промоторі (T-786C), інтроні 4a/b, екзоні 7 (G894T) з ідіопатичним та вторинним остеонекрозом голівки стегнової кістки [33, 30, 85]. Знайдено асоціації генотипу ТC786 з більшою фізичною витривалістю та вищими адаптивними можливостями кардіореспіраторної системи [8]. Також відзначений вплив поліморфізму промотора гена NOS3 Т-786С на ефективність фармакотерапевтичного лікування, зокрема у носіїв генотипу -786СС засвідчена нижча ефективність тромболізису [11] і статинів [12].

Попри виявлений зв’язок поліморфізму гена NOS3 із патологією кістково-м’язової системи та запаленням, його роль при РА залишається дискутабельною. Вища частота генотипу -786СС відзначена в німецькій популяції хворих на РА (таблиця) [53, 54]. У Північному Китаї частота С-алеля та генотипу -786СС NOS3 також була вірогідно вищою у хворих на РА, ніж у когорті практично здорових осіб, в той час як суттєвих відмінностей за частотою 894Т-алеля (Asp298) не виявлено [15]. За даними C.V. Brenol та співавторів (2009) у хворих на РА встановлена тісна асоціація позасуглобових маніфестацій із носійством мінорного С-алеля (відносний ризик (OR)=4,9; 95 довірчий інтервал (СІ) % 1,3–18,9) [19].

У Північній Іспанії групи хворих на РА з кардіоваскулярною патологією та без неї практично не відрізнялися між собою за поширеністю поліморфізму NOS3 T-786C та Glu298Asp, не підтверджений зв’язок цих поліморфізмів із розвитком кардіоваскулярних ускладнень і при 5-річному спостереженні когорти хворих на РА [35]. Однак при поєднанні генотипу -786СС з носійством HLA-DRB1*0404 алеля ризик серцево-судинних ускладнень у хворих на РА зростав десятикратно (OR=9,06; 95% CI 1,29–63,3; p=0,03) [35]. Зазначимо, що у більшості наведених досліджень переважали особи чоловічої статі, хоча поширеність РА традиційно вища серед жінок.

Нещодавно отримано нові дані, які підтверджують відмінності щодо ролі поліморфізмів гена NOS3 у осіб з РА в різних етнічних групах. V. Bunjevacki та співавтори (2016) показали, що в сербській популяції поліморфізми T-786C, G894T та VNTR (4a/b) не підвищують схильність до РА, але достовірно асоціюються з активністю захворювання, і мінорні алелі є індикаторами кращого клінічного перебігу РА [21]. Водночас S. Pehlivan та співавтори (2017) зазначили, що в турецькій популяції поліморфізм G894T (генотип ТТ) у 8,3 раза підвищує ризик РА та впливає на ефективність анти-ФНП-α-терапії [63].

Аналіз вітчизняної літератури засвідчив, що в Україні поширеність поліморфізму гена NOS3 T-786C є досить високою (таблиця). За даними В.Є. Досенко (2005), частота генотипу -786СС серед здорових осіб становила 6,0%, а серед пацієнтів із гострим коронарним синдромом — 16% [4]. Подібна частота генотипу -786СС у хворих із серцево-­судинною патологією засвідчена в роботах [2, 3, 11]. За іншими даними, у здорових осіб частота генотипу -786СС становила 10,9%, а у спортсменів — 9,7% [6].

ВИСНОВКИ

Інформація щодо поширеності та клінічної значимості поліморфізму гена NOS3 у хворих на РА в українській популяції поки відсутня. Гіпотетично поліморфізм гена NOS3 може відображатися на перебігу РА та коморбідних станів, впливати на ефективність і безпеку фармакотерапії. Вважаємо, що вивчення клініко-патогенетичної ролі NOS3 та поліморфізму промотора гена NOS3 T-786C є перспективним у плані розкриття нових ланок патогенезу РА та створення наукового підґрунтя для прогнозування перебігу захворювання у перс­пективі.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Безсмертний Ю.О. (2013) Мутація промотора гена синтази оксиду азоту eNOS Т786С у хворих з хибними суглобами довгих кісток: зв’язок з рівнем ліпідів та ендотеліальною функцією судин. Мед. перспективи, 18(2): 73–78.
• 2. Воронков Л.Г., Горовенко Н.Г., Мазур І.Д. та ін. (2012) Поліморфні варіанти Т(-786)С і G894T гена ендотеліальної NO синтази та стан вазодилатаційної функції ендотелію у хворих із хронічною серцевою недостатністю. Серце і судини, 4: 43–51.
• 3. Воронков Л.Г., Мазур І.Д., Горовенко Н.Г., Шкурат І.А. (2013) Клініко-гемодинамічні показники та довготерміновий клінічний прогноз у пацієнтів із хронічною систолічною серцевою недостатністю залежно від поліморфізму Т(–786)С промотора гена ендотеліальної NO-синтази. Укр. кардіол. журн., 1: 50–57.
• 4. Досенко В.Е., Лутай Я.М., Загорий В.Ю. и др. (2005) Частота аллельного полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с острым коронарным синдромом в украинской популяции. Цитология и генетика, 39(2): 49–54.
• 5. Досенко В.Є., Загорій В.Ю., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. (2002) Патофізіологічні аспекти генетичного поліморфізму ендотеліальної NO-синтази. Фізіол. журн., 48(6): 86–102.
• 6. Дроздовська С.Б. (2012) Т-786С поліморфізм промотора гена eNOS (ендотеліальної NO-синтази) у українських спортсменів.Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології, 6: 46–53.
• 7. Коваленко В.Н., Головач И.Ю., Борткевич О.П. (2011) Индивидуализация лечения ревматоидного артрита: курс на достижение оптимальных результатов. Укр. ревматол. журн., 3(45): 5–15.
• 8. Кузьміна Л. (2009) Алельний поліморфізм гена ендотеліальної NO-синтази (eNOS) у спортcменів, які займаються підводним плаванням у ластах. Молода спортивна наука України, 3: 93–98.
• 9. Мангилёва Т.А. (2012) Система сосудистого эндотелиального фактора роста и артериальная гипертензия. Серце і судини. 4: 107–115.
• 10. Панафидина Т.А., Кондратьева Л.В., Герасимова Е.В. и др. (2014) Коморбидность при ревматоидном артрите. Науч.-практ. ревматол., 52(3): 283–289.
• 11. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., Лутай Я.М. и др. (2008) Полиморфизм T-786C промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Укр. мед. часопис, 4(66): 20–23.
• 12. Яковлева Л.М., Целуйко В.Й. (2013) Вплив поліморфізму T-786C гена ендотеліальної NO-синтази на прогноз та ефективність статинів у хворих з ішемічною хворобою серця при тривалому спостереженні. Кардіоендокринологія, 9–10: 175–176.
• 13. Яременко О.Б., Микитенко А.М. (2015) Влияние коморбидности и системных проявлений ревматоидного артрита на эффективность и переносимость лечения синтетическими базисными препаратами. Укр. ревматол. журн., 1(59): 28–35.
• 14. Aguirre J., Buttery L., O’Shaughnessy M. et al. (2001) Endothelial nitric oxide synthase gene-deficient mice demonstrate marked retardation in postnatal bone formation, reduced bone volume, and defects in osteoblast maturation and activity. Am. J. Pathol. 158(1): 247–257.
• 15. An J.D., Li X.Y., Yu J.B. et al. (2012) Association between the eNOS gene polymorphisms and rheumatoid arthritis risk in a northern Chinese population. Chin. Med. J. (Engl.), 125(8): 1496–1499.
• 16. Ballara S., Taylor P.C., Reusch P. et al. (2001) Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and soluble VEGF receptor in inflammatoryarthritis. Arthritis Rheum., 44: 2055–2064.
• 17. Bir S.C., Xiong Y., Kevil C.G., Luo L. (2012) Emerging role of PKA/eNOS pathway in therapeutic angiogenesis for ischaemic tissue diseases. Cardiovasc. Res., 95(1): 7–18.
• 18. Blais V., Rivest S. (2001) Inhibitory action of nitric oxide on circulating tumor necrosis factor-induced NF-kappaB activity and COX-2 transcription in the endothelium of the brain capillaries. J. Neuropathol Exp. Neurol., 60(9): 893–905.
• 19. Brenol C.V., Chies J.A., Brenol J.C. et al. (2009) Endothelial nitric oxide synthase T-786C polymorphism in rheumatoid arthritis: association with extraarticular manifestations. Clin. Rheumatol., 28(2): 201–205.
• 20. Bucci M., Roviezzo F., Posadas I. et al. (2005) Endothelial nitric oxide synthase activation is critical for vascular leakage during acute inflammation in vivo. PNAS, 102(3): 904–908.
• 21. Bunjevacki V., Maksimovic N., Jekic B. et al. (2016) Polymorphisms of the eNOS gene are associated with disease activity in rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int., 36(4): 597–602.
• 22. Caballero-Alías A.M., Loveridge N., Pitsillides A. et al. (2005) Osteocytic expression of constitutive NO synthase isoforms in the femoral neck cortex: a case-control study of intracapsular hip fracture. Bone Miner. Res., 20(2): 268–273.
• 23. Casas J.P, Cavalleri G.L., Bautista L.E. et al. (2006) Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review. Am. J. Epidemiol., 164(10): 921–935.
• 24. Cho K., Demissie S., Dupuis J. et al. (2008) Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene and bone density/ultrasound and geometry in humans. Bone, 42(1): 53–60.
• 25. Costa C., Incio J., Soares R. (2007) Angiogenesis and chronic inflammation: cause or consequence? Angiogenesis, 10: 149–166.
• 26. Dey P., Panga V., Raghunathan S. (2016) A Cytokine Signalling Network for the Regulation of Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Rheumatoid Arthritis. PLoS One, 14, 11(9): doi10.1371/journal.pone.0161306.
• 27. Dougados M., Soubrier M., Antunez A. et al. (2014) Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA) Ann. Rheum. Dis., 73(1): 62–68.
• 28. Elshabrawy H.A., Chen Z., Volin M.V. et al. (2015) The pathogenic role of angiogenesis in rheumatoid arthritis. Angiogenesis, 18(4): 433–448.
• 29. Förstermann U., Li H. (2011) Therapeutic effect of enhancing endothelial nitric oxide synthase (eNOS) expression and preventing eNOS uncoupling. Br. J. Pharmacol., 164(2): 213–223.
• 30. Gagala J., Buraczynska M., Mazurkiewicz T., Ksiazek A. (2013) Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 polymorphism in non-traumatic osteonecrosis of the femoral head. Int. Orthop., 37(7): 1381–1385.
• 31. Gao T., Lin Z., Jin X. (2009) Hydrocortisone suppression of the expression of VEGF may relate to toll-like receptor (TLR) 2 and 4. Curr. Eye Res., 34(9): 777–784.
• 32. Giatromanolaki A., Sivridis E., Maltezos E. et al. (2003) Upregulated hypoxia inducible factor-1alpha and -2alpha pathway in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis Res. Ther., 5: 193–201.
• 33. Glueck C.J., Freiberg R.A., Oghene J. et al. (2007) Association between the T-786C eNOS polymorphism and idiopathic osteonecrosis of the head of the femur. Bone J. Surg. Am., 89: 2460–2468.
• 34. Golser R., Gorren A.C., Mayer B., Schmidt K. (2003) Functional characterization of Glu298Asp mutant human endothelial nitric oxide synthase purified from a yeast expression system. Nitric. Oxide, 8: 7–14.
• 35. Gonzalez-Gay M.A., Llorca J., Palomino-Morales R. et al.(2009) Influence of nitric oxide synthase gene polymorphisms on the risk of cardiovascular events in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 27(1): 116–119.
• 36. Grumbach I.M., Chen W., Mertens S.A., Harrison D.G. (2005) A negative feedback mechanism involving nitric oxide and nuclear factor kappa-B modulates endothelial nitric oxide synthase transcription. J. Mol. Cell Cardiol., 39(4): 595–603.
• 37. Hyndman M.E., Parsons H.G., Verma S. et al. (2002) The T-786/C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension. Hypertension, 39: 919–922.
• 38. Ishiuchi N., Yoshino S., Yokoyama M., Asano G. (1999) Expression of endothelial nitric oxide synthase and inducible nitric oxide synthase in synovium of rheumatoid arthritis. Ryumachi, 39(5): 749–756.
• 39. Jiang S., Li Y., Lin T. et al. (2016) IL-35 Inhibits Angiogenesis through VEGF/Ang2/Tie2 Pathway in Rheumatoid Arthritis. Cell. Physiol. Biochem., 40(5): 1105–1116.
• 40. Jung Y.J., Isaacs J.S., Lee S. et al. (2003) IL-1beta-mediated upregulation of HIF-1alpha via an NFkappaB/COX-2 pathway identifies HIF-1 as a critical link between inflammation and oncogenesis. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 17(14): 2115–2117.
• 41. Jung Y.J., Lee A.S., Nguyen-Thanh T. et al. (2015) Hyaluronan-induced VEGF-C promotes fibrosis-induced lymphangiogenesis via Toll-like receptor 4-dependent signal pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun., 466(3): 339–345.
• 42. Karantzoulis-Fegaras F., Antoniou H., Lai S.L. et al. (1999) Characterization of the human endothelial nitric-oxide synthase promoter. J. Biol. Chem., 274(5): 3076–3093.
• 43. Kiefer F.N., Neysari S., Humar R. et al. (2003) Hypertension and angiogenesis. J. Curr. Pharm. Des., 9(21): 1733–1744.
• 44. Kypreos K.E., Zafirovic S., Petropoulou P.I. et al. (2014) Regulation of endothelial nitric oxide synthase and high-density lipoprotein quality by estradiol in cardiovascular pathology. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 19(3): 256–268.
• 45. Lee K.S., Kim J., Kwak S.N. et al. (2014) Functional role of NF-κB in expression of human endothelial nitric oxide synthase. Biochem. Biophys. Res. Commun., 448(1): 101–107.
• 46. Li H., Forstermann U. (2014) Pharmacological prevention of eNOS uncoupling. Curr. Pharm Des., 20(22): 3595–3606.
• 47. Liu D.X., Zhang Y.Q., Hu B. et al. (2015) Association of AT1R polymorphism with hypertension risk: An update meta-analysis based on 28,952 subjects. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 16(4): 898–909.
• 48. Liu Y., Mladinov D., Pietrusz J.L. et al. (2009) Glucocorticoid response elements and 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in the regulation of endothelial nitric oxide synthase expression. Cardiovasc. Res., 81(1): 140–147.
• 49. Luo Y., Zhao Y., Li X. et al. (2014) ZNF580 mediates eNOS expression and endothelial cell migration/proliferation via the TGF-β1/ALK5/Smad2 pathway Mol. Cell. Biochem., 393(1–2): 199–207.
• 50. Markowska A.I., Liu Fu-Tong, Panjwani N. (2010) Galectin-3 is an important mediator of VEGF- and bFGF-mediated angiogenic response. J. Exp. Med., 207(9): 1981–1993.
• 51. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W. et al. (1993) Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J. Biol. Chem., 268(23): 17478–17488.
• 52. Maruotti N., Cantatore F.P., Crivellato E. et al. (2006) Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Histol. Histopathol., 21: 557–566.
• 53. Melchers I., Blaschke S., Hecker M., Cattaruzza M. (2006) The -786C/T single-nucleotide polymorphism in the promoter of the gene for endothelial nitric oxide synthase: insensitivity to physiologic stimuli as a risk factor for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 54(10): 44–3151.
• 54. Melchers I., Cattaruzza M.A. (2007) Gene defect in the promoter of the endothelial NO synthase as a risk factor for rheumatoid arthritis. Rheumatol., 66(4): 326–327.
• 55. Miyamoto Y., Saito Y., Nakayama M. et al. (2000) Replication protein A1 reduces transcription of the endothelial nitric oxide synthase gene containing a -786T/C mutation associated with coronary spastic angina. Hum. Mol. Genet., 9: 2629–2637.
• 56. Nagy J.A., Sung-Hee C., Shou-Ching S. et al. (2010) Heterogeneity of the Tumor Vasculature. Semin Thromb. Hemost., 3(3): 321–333.
• 57. Nakagawa T., Sato W., Kosugi T., Johnson R.J. (2013) Uncoupling of VEGF with Endothelial NO as a Potential Mechanism for Abnormal Angiogenesis in the Diabetic Nephropathy. Journal of Diabetes Research. Published online: http://dx.doi.org/10.1155/2013/184539.
• 58. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. (1999) T-786>C mutation in the 5’-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation., 99(2): 2864–2870.
• 59. Niu W., Qi Y. (2011) An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension. PLoS One, 6, 9. Published online: doi: 10.1371/journal.pone.0024266.
• 60. Okaniwa N., Sasaki M., Mizushima T. et al. (2015) eNOS plays an important role in the regulation of colonic inflammation: a novel therapeutic target and a predictive marker for the prognosis of ulcerative colitis. Free Radic. Res., 49(1): 35–44.
• 61. Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. (2007) Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol. Rev., 87(1): 315–424.
• 62. Paleolog E.M. (2009) The vasculature in rheumatoid arthritis: cause or consequence? Int. J. Exp. Pathol., 90: 249–261.
• 63. Pehlivan S., Aydeniz A., Sever T. et al. (2017) The functional variants of endothelial nitric oxide synthase gene associated with rheumatoid arthritis in Turkish adults. Clin. Rheumatol., 36(3): 537–540.
• 64. Piccoli J.C., Manfredini V., Faoro D. et al. (2014) Association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (-786T>C) and interleukin-6 in acute coronary syndrome. Hum. Exp. Toxicol., 33(4): 396–402.
• 65. Rai H., Parveen F., Kumar S. et al. (2014) Association of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms with Coronary Artery Disease: An Updated Meta-Analysis and Systematic Review. PLoS One. 9, 11. Published online: doi: 10.1371/journal.pone.0113363.
• 66. Rossi G.P., Taddei S., Virdis A. et al. (2003) The T-786C and Glu298Asp polymorphisms of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm blood flow responses of Caucasian hypertensive patients. J. Am. Coll. Cardiol., 41: 938–945.
• 67. Roy H., Bhardwaj S., Yla-Herttuala S. (2006) Biology of vascular endothelial growth factors. FEBS Lett., 580: 2879–2887.
• 68. Salimi S., Naghavi A., Firoozrai M. et al. (2012) Association of plasma nitric oxide concentration and endothelial nitric oxide synthase T-786C gene polymorphism in coronary artery disease. Pathophysiology, 19(3): 157–162.
• 69. Searles C.D. (2006) Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 291: 803–816.
• 70. Semerano L., Clavel G., Assierb E. et al. (2011) Blood vessels, a potential therapeutic target in rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine, 78: 118–123.
• 71. Sen A., Most P., Peppel K. (2014) Induction of microRNA-138 by pro-inflammatory cytokines causes endothelial cell dysfunction. FEBS Lett., 588(6): 906–914.
• 72. Shankarishan P., Borah P.K., Ahmed G., Mahanta J. (2014) Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and the risk of hypertension in an Indian population. Biomed. Res. Int. Published online: dx.doi.org/10.1155/2014/793040.
• 73. Steyers C.M., Miller F.J. (2014) Endothelial dysfunction in chronic inflammatory diseases. Jr. Int. J. Mol. Sci., 15: 11324–11349.
• 74. Taylor P.C. (2002) VEGF and imaging of vessels in rheumatoid arthritis. Arthritis Res., 4(3): 99–107.
• 75. Tesauro M., Thompson W.C., Rogliani P. et al. (2000) Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(6): 2832–2835.
• 76. Toblli J.E., Gennaro F.D., Giani J.F., Dominici F.P. (2012) Nebivolol: impact on cardiac and endothelial function and clinical utility. Vasc. Health Risk Manag., 8: 151–160.
• 77. Tozzato P.Z.G., Taipeiro E.F., Spadella M.A. et al. (2016) Collagen-induced arthritis increases inducible nitric oxide synthase not only in aorta but also in the cardiac and renal microcirculation of mice. Clin. Exp. Immunol., 183(3): 341–349.
• 78. Vecoli C., Andreassi M.G., Liga R. et al. (2012) T(-786)C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with insulin resistance in patients with ischemic or non ischemic cardiomyopathy. BMC Med. Genet., 13: 92. Published online: doi: 10.1186/1471–2350-13-92.
• 79. Wu X., Wang Z.F., Xu Y. et al. (2014) Association between three eNOS polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis. Asian Pac. J. Cancer. Prev., 15: 5317–5324.
• 80. Xu H., Shi Y., Wang J. et al. (2007) A heat shock protein 90 binding domain in endothelial nitric-oxide synthase influences enzyme function. J. Biol. Chem., 282(52): 37567–37574.
• 81. Yan Q., Feng Q., Beier F. (2010) Endothelial nitric oxide synthase deficiency in mice results in reduced chondrocyte proliferation and endochondral bone growth Arthritis Rheum., 62(7): 2013–2022.
• 82. Yang B., Xu J.R., Liu X.M. et al. (2013) Polymorphisms of rs1799983 (G>T) and rs1800780 (A>G) of the eNOS gene associated with susceptibility to essential hypertension in the Chinese Hui ethnic population. Genet. Mol. Res., 12(3): 3821–3829.
• 83. Ying L., Hofseth L. (2007) An Emerging Role for Endothelial Nitric Oxide Synthase in Chronic Inflammation and Cancer J. Cancer Res., 67(4): 1407–1410.
• 84. Zhang R., Min W., Sessa W.C. (1995) Functional analysis of the human endothelial nitric oxide synthase promoter. Sp1 and GATA factors are necessary for basal transcription in endothelial cells J. Biol. Chem., 270(25): 15320–15326.
• 85. Zheng L., Wang W., Ni J. et al. (2014) The association of eNOS gene polymorphism with avascular necrosis of femoral head. PLoS One. 9, 2. Published online: doi: 10.1371/journal.pone.0087583.

Адреса для листування:
Станіславчук Микола Адамович
21018, Вінниця, вул. Пирогова, 46
Вінницький національний медичний
університет ім. М.І. Пирогова,
кафедра внутрішньої медицини № 1
E-mail: mstanislav53@yahoo.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *